Pathogenèse de la néphrite interstitielle

La diversité des facteurs étiologiques rend la pathogénèse de la néphrite tubulo-interstitielle ambiguë.

Le développement d'une néphrite tubulo-interstitielle post-infectieuse est associé à l'effet des toxines microbiennes et de leurs antigènes sur l'endothélium des capillaires interstitiels et la membrane basale des tubules. Cela entraîne des lésions cellulaires directes, une augmentation de la perméabilité capillaire et l'inclusion de facteurs inflammatoires non spécifiques. Outre les effets toxiques directs, des lésions de l'endothélium et des tubules à médiation immunologique se développent.

Les produits chimiques, les sels de métaux lourds et les médicaments, une fois éliminés par les reins, peuvent également avoir un effet néfaste direct sur l'épithélium tubulaire. Cependant, le développement de réactions immunitaires, dans lesquelles les médicaments agissent comme allergènes ou haptènes, jouera un rôle primordial dans le développement et le maintien de l'inflammation, notamment dans la néphrite tubulo-interstitielle d'origine médicamenteuse.

Dans les néphropathies dysmétaboliques primaires et secondaires, principalement en cas de troubles du métabolisme des purines et de l'acide oxalique, des cristaux s'accumulent dans les cellules des tubules et de l'interstitium et sont endommagés par l'action mécanique directe des sels, l'activation de la phagocytose et la libération de médiateurs inflammatoires par les macrophages et les neutrophiles. Par la suite, une sensibilisation cellulaire aux antigènes de la bordure en brosse de l'épithélium tubulaire et de l'interstitium, ainsi qu'aux antigènes de la membrane basale glomérulaire, se développe.

Le développement de la néphrite tubulo-interstitielle dans la dysembryogenèse du tissu rénal est associé à l'immaturité et à la perturbation de la structure des tubules, à des troubles hémodynamiques, à une éventuelle perturbation de la spécificité des protéines structurelles des cellules tubulaires et de leur membrane basale, d'une part, et à des troubles immunitaires partiels, d'autre part.

Des troubles graves de la circulation sanguine et lymphatique, se développant à la fois de manière aiguë (choc, collapsus, syndrome DIC, etc.) et chronique (avec diverses anomalies du développement), des troubles de l'urodynamique contribueront au développement d'une dystrophie hypoxique et d'une atrophie des cellules tubulaires et de l'endothélium vasculaire, à l'activation des macrophages et des fibroblastes, ce qui conduit au développement de processus auto-immuns.

Ainsi, malgré la diversité des causes sous-jacentes à la néphrite tubulo-interstitielle, sa pathogénèse implique sans aucun doute des mécanismes immunitaires, des troubles circulatoires et des processus membranopathologiques.

Dans le développement des réactions immunitaires dans la néphrite tubulo-interstitielle, quatre mécanismes peuvent être distingués:

1. Mécanisme cytotoxique. Une lésion de la membrane basale tubulaire due à divers facteurs (agents infectieux, toxines, composés chimiques, etc.) entraîne la libération d'autoantigènes, leur passage dans le sang et la production ultérieure d'autoanticorps (mécanisme auto-immun). De plus, divers médicaments, toxines et autres composés chimiques peuvent agir comme des haptènes et, en se fixant sur la membrane basale tubulaire, lui conférer de nouvelles propriétés antigéniques, provoquant la production et le dépôt d'anticorps (cytotoxicité à médiation immunologique). De plus, la formation d'anticorps dirigés contre des antigènes croisés entre les micro-organismes et la membrane basale tubulaire est possible. Les anticorps formés (IgG) se déposent linéairement le long de la membrane basale tubulaire et dans l'interstitium, provoquant l'activation du système du complément et des lésions cellulaires, avec développement d'une infiltration cellulaire et d'un œdème interstitiel.
2. Mécanisme des complexes immuns. Les complexes immuns peuvent se former dans le lit circulatoire et in situ. Dans ce cas, les complexes immuns circulants contiennent souvent des antigènes extrarénaux (par exemple, microbiens), et les complexes immuns in situ se forment souvent avec la participation d'antigènes tubulaires. Par conséquent, les complexes immuns peuvent se déposer non seulement le long de la membrane basale tubulaire, mais aussi périvasculairement et dans l'interstitium. Le dépôt de complexes immuns entraîne l'activation du système du complément, la destruction cellulaire des tubules et de l'endothélium vasculaire, l'infiltration lymphohistiocytaire, des modifications de la membrane basale tubulaire et le développement d'une fibrose.
3. Mécanisme réaginique. Le développement de l'inflammation avec ce mécanisme est dû à une production accrue d'IgE due à l'atopie. Dans ce cas, le rein agit comme un « organe de choc ». En règle générale, ce mécanisme entraîne d'autres manifestations de l'atopie (éruption cutanée, éosinophilie). L'infiltration interstitielle se développe principalement grâce aux éosinophiles.
4. Mécanisme cellulaire. Ce mécanisme repose sur l'accumulation d'un pool de lymphocytes T tueurs sensibilisés aux antigènes dans les tubules, leur infiltration dans l'interstitium et le développement d'une réaction d'hypersensibilité retardée. Une violation du rapport lymphocytes T auxiliaires/lymphocytes T suppresseurs est souvent détectée.

Substances provoquant le développement d'une néphrite tubulo-interstitielle allergique (à médiation IgE)

Pénicillines semi-synthétiques Sulfamides Rifampicine Diurétiques (en particulier thiazidiques, furosémide) Allopurinol

Azathioprine Antipyrine Anticonvulsivants (en particulier la phénytoïne) Or Phénylbutazone

L'inflammation immunitaire entraîne une augmentation de la perméabilité vasculaire, une stase sanguine et le développement d'un œdème interstitiel, ce qui entraîne une compression des tubules et des vaisseaux rénaux. Par conséquent, la pression intratubulaire augmente et les troubles hémodynamiques s'aggravent. En cas de troubles hémodynamiques sévères, le débit de filtration glomérulaire diminue et les taux de créatinine et d'urée sanguines augmentent. La compression des tubules et les troubles hémodynamiques entraînent une dystrophie épithéliale et un dysfonctionnement des tubules, principalement une diminution de la résorption d'eau avec développement d'une polyurie et d'une hyposthénurie, puis des troubles électrolytiques, une acidose tubulaire, etc. En cas d'ischémie sévère, une nécrose papillaire accompagnée d'une hématurie massive peut se développer.

Morphologiquement, la néphrite tubulo-interstitielle aiguë se caractérise par les signes les plus prononcés d'inflammation exsudative: œdème interstitiel, infiltration lymphohistiocytaire, plasmocytaire ou éosinophile focale ou diffuse. L'infiltrat cellulaire, initialement périvasculaire, pénètre dans les espaces intertubulaires et détruit les néphrocytes. Outre la nécrose, des signes de dystrophie tubulaire sont observés: aplatissement de l'épithélium pouvant aller jusqu'à une atrophie complète, épaississement, parfois double contour de la membrane basale, ruptures de la membrane basale. Les glomérules dans la néphrite tubulo-interstitielle aiguë sont généralement intacts.

Dans la néphrite tubulo-interstitielle chronique, le tableau morphologique est dominé par des signes de prolifération du tissu conjonctif sur fond d'atrophie tubulaire avec développement d'une fibrose péritubulaire et épaississement des membranes basales des tubules, sclérose périvasculaire, sclérose des papilles rénales et hyalinisation des glomérules. L'infiltrat cellulaire est principalement constitué de lymphocytes et de macrophages activés.

Dynamique des changements morphologiques dans la néphrite interstitielle

Jours de maladie	Changements morphologiques
Jour 1	Œdème interstitiel, infiltrats cellulaires avec plasmocytes et éosinophiles qui phagocytent les complexes immuns contenant des IgE
Jour 2	Des infiltrats contenant de grandes cellules mononucléaires et des éosinophiles se trouvent autour des tubules de la zone corticale. Les cellules épithéliales des tubules contiennent de nombreuses vacuoles.
Jour 5	Augmentation de l'œdème et propagation des infiltrats dans l'interstitium. Modifications dystrophiques importantes des tubules, en particulier dans leur partie distale.
Jour 10	Les modifications morphologiques maximales sont détectées dès le 10e jour. Les infiltrats cellulaires sont abondants non seulement dans l'interstitium, mais aussi dans le cortex. On trouve des leucocytes dans les glomérules. Les tubules sont dilatés, avec des inclusions protéiques et des cristaux d'oxalate. La membrane basale présente des contours flous et est endommagée.
Jours 11-120	Inversion des changements morphologiques

L'examen par immunofluorescence révèle des dépôts linéaires (anticorps) ou granulaires (immunocomplexes) d'immunoglobulines (IgG, IgE, dans la néphrite tubulo-interstitielle aiguë - IgM) et du composant C3 du complément sur la membrane basale des tubules.

Les phénomènes d'instabilité des membranes cellulaires et d'activation des processus de peroxydation lipidique des cytomembranes s'expriment à des degrés divers dans la néphrite tubulo-interstitielle, quelle que soit son origine. Cependant, ils acquièrent une importance majeure dans la néphrite tubulo-interstitielle résultant de troubles métaboliques. Dans la plupart des cas, c'est l'instabilité primaire des membranes de l'épithélium tubulaire qui est l'une des causes de cristallurie. En raison d'une prédisposition génétique ou d'effets toxiques et hypoxiques, les processus de peroxydation lipidique sont perturbés avec formation de radicaux libres, formes toxiques de l'oxygène, ce qui entraîne l'accumulation de produits toxiques secondaires de la peroxydation lipidique, notamment le dialdéhyde malonique. Parallèlement à l'activation des processus de peroxydation lipidique dans la néphrite tubulo-interstitielle, on observe une diminution de l'activité des enzymes du système de défense antioxydant, notamment la superoxyde dismutase, dont l'activité peut être divisée par quatre. L'évolution active des réactions radicalaires sur les membranes cellulaires dans des conditions de protection antioxydante réduite conduit à une membranopathie tubulaire, à une destruction cellulaire et à une cristallurie secondaire.

L'implication du tissu tubulo-interstitiel dans le processus pathologique d'autres néphropathies nécessite une attention particulière, notamment la composante tubulo-interstitielle (TIC) de la glomérulonéphrite. Les recherches de nombreux auteurs montrent que le pronostic de la glomérulonéphrite (troubles fonctionnels rénaux, résistance au traitement pathogénique) dépend davantage de la fibrose interstitielle que de la gravité des modifications morphologiques des glomérules.

Les mécanismes d'implication de l'appareil tubulo-interstitiel dans le processus pathologique de la glomérulonéphrite primitive comprennent: une altération de l'apport sanguin aux tubules et au stroma; la migration de cellules inflammatoires et l'entrée de médiateurs inflammatoires. Les lésions de l'épithélium tubulaire peuvent être d'origine immunologique. La composante tubulo-interstitielle est possible dans tous les types morphologiques de glomérulonéphrite. Selon la localisation et la prévalence, on distingue trois types de modifications: les modifications de l'épithélium tubulaire (dystrophie tubulaire), qui surviennent chez tous les patients; les modifications de l'épithélium tubulaire associées à des modifications focales de l'interstitium; les modifications de l'épithélium tubulaire associées à des modifications diffuses du stroma. Les modifications de l'interstitium ne se produisent pas sans modifications de l'appareil tubulaire. Ces modifications sont de deux types:

1. infiltration cellulaire avec œdème stromal;
2. infiltration cellulaire avec sclérose.

Le plus souvent, l'infiltration inflammatoire et la sclérose sont associées. Ainsi, les modifications tubulo-interstitielles dans le développement de diverses formes morphologiques de glomérulonéphrite sont représentées par une dystrophie tubulaire; des modifications focales et diffuses du tubulo-interstitium.

Aux premiers stades de la néphrite tubulo-interstitielle, dans divers types de glomérulonéphrite, ces modifications ne sont pas particulièrement décelables. Cependant, à mesure que la glomérulopathie s'aggrave, les lésions tubulo-interstitielles s'aggravent. La néphrite tubulo-interstitielle, sous forme de modifications diffuses, est plus prononcée chez les patients atteints de glomérulonéphrite membraneuse, de glomérulonéphrite mésangioproliférative (GNMP), de glomérulonéphrite mésangiocapillaire (GNMC), de glomérulosclérose segmentaire focale (GSSF) et de la variante fibroplasique de la glomérulonéphrite.

Dans la glomérulonéphrite avec néphrite tubulo-interstitielle, on observe des troubles sélectifs des fonctions tubulaires ou une diminution combinée des fonctions tubulaires et de la filtration glomérulaire. À mesure que la néphrite tubulo-interstitielle s'étend, la concentration osmotique diminue, l'enzymurie et la sécrétion de fibronectine urinaire augmentent.

La sclérose du tissu rénal est déterminée par l'accumulation de fibronectine et de collagène de types 1 et 3 dans l'interstitium rénal. L'implication de la fibronectine plasmatique dans la sclérose du tissu rénal, tout comme celle de la fibronectine tissulaire, n'est pas exclue. De plus, les cellules mésangiales des glomérules produisent du collagène interstitiel de type 3 dans les formes progressives de glomérulonéphrite. Dans un rein sain, les collagènes de types 1 et 3 sont présents uniquement dans l'interstitium, tandis que chez certains patients atteints de MsPGN et de MCHN avec TIC, on en trouve également dans le mésangium. Le dépôt diffus de collagène interstitiel de types 1 et 3 dans l'interstitium autour du glomérule, de la capsule glomérulaire et du mésangium entraîne la progression de la sclérose.

Chez la grande majorité des patients, le nombre de lymphocytes suppresseurs-cytotoxiques (CD8+) est supérieur à celui des lymphocytes auxiliaires-inducteurs (CD4+). Le développement de TIC dans la GN est principalement déterminé par les réactions immunitaires cellulaires, confirmées par la présence de lymphocytes T dans l'interstitium rénal.

Ainsi, des TIC de gravité variable accompagnent tous les types morphologiques de glomérulonéphrite et affectent significativement le pronostic de la glomérulonéphrite.

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