Neutropénie (agranulocytose, granulocytopénie)

La neutropénie (agranulocytose, granulocytopénie) est une diminution du nombre de neutrophiles (granulocytes) dans le sang. En cas de neutropénie sévère, le risque et la gravité des infections bactériennes et fongiques sont accrus. Les symptômes d'infection peuvent être discrets, mais la fièvre est présente dans la plupart des infections graves. Le diagnostic repose sur la numération des globules blancs, mais la cause de la neutropénie doit également être déterminée. La présence de fièvre suggère une infection et la nécessité d'un traitement antibiotique empirique à large spectre. Le traitement par facteur de stimulation des colonies de granulocytes et de macrophages ou par facteur de stimulation des colonies de granulocytes est efficace dans la plupart des cas.

Les neutrophiles constituent la principale défense de l'organisme contre les infections bactériennes et fongiques. En cas de neutropénie, la réponse inflammatoire de l'organisme à ce type d'infection est inefficace. La limite inférieure du taux normal de neutrophiles (nombre total de neutrophiles segmentés et en bandes) chez les personnes blanches est de 1 500/μl, légèrement inférieure chez les personnes noires (environ 1 200/μl).

La gravité de la neutropénie est associée au risque relatif d'infection et est classée comme légère (1 000-1 500/μl), modérée (500-1 000/μl) et sévère (< 500/μl). Lorsque le nombre de neutrophiles descend en dessous de 500/μl, la flore microbienne endogène (par exemple, buccale ou gastro-intestinale) peut provoquer une infection. Lorsque le nombre de neutrophiles descend en dessous de 200/μl, la réponse inflammatoire peut être absente. La neutropénie aiguë sévère, notamment en présence de facteurs concomitants (par exemple, un cancer), a également un effet négatif sur le système immunitaire et prédispose au développement d'une infection rapidement mortelle. L'intégrité de la peau et des muqueuses, la vascularisation tissulaire et l'état énergétique du patient influent sur le risque de complications infectieuses. Les complications infectieuses les plus fréquentes chez les patients atteints de neutropénie profonde sont l'inflammation des tissus sous-cutanés, l'abcès hépatique, la furonculose et la septicémie. La présence de cathéters dans les vaisseaux et les sites de ponction constitue un facteur de risque supplémentaire de développement d'infections, dont les agents pathogènes les plus fréquents sont les staphylocoques à coagulase négative et le Staphylococcus aureus. Stomatite, gingivite, paraproctite, colite, sinusite, paronychie et otite moyenne sont fréquentes. Les patients présentant une neutropénie prolongée après une greffe de moelle osseuse ou une chimiothérapie, ainsi que ceux recevant de fortes doses de glucocorticoïdes, sont prédisposés au développement d'infections fongiques.

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Causes de la neutropénie

La neutropénie aiguë (se développant en quelques heures ou quelques jours) peut résulter d'une consommation, d'une destruction ou d'une production insuffisante de neutrophiles. La neutropénie chronique (qui dure des mois, voire des années) est généralement due à une diminution de la production cellulaire ou à une séquestration excessive dans la rate. La neutropénie peut être primaire, due à un déficit intrinsèque en cellules myéloïdes dans la moelle osseuse, ou secondaire, due à des facteurs externes affectant les cellules myéloïdes de la moelle osseuse.

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Neutropénie due à un défaut intrinsèque de maturation des cellules myéloïdes ou de leurs précurseurs dans la moelle osseuse

Ce type de neutropénie est rare. La neutropénie cyclique est une maladie granulocytopoïétique congénitale rare, transmise selon le mode autosomique dominant. Elle se caractérise par des fluctuations régulières et périodiques du nombre de neutrophiles périphériques. La période moyenne de ces fluctuations est de 21+3 jours.

La neutropénie congénitale sévère (syndrome de Kostmann) est une maladie rare qui survient de façon sporadique et se caractérise par une perturbation de la maturation myéloïde dans la moelle osseuse au stade promyélocyte, entraînant un nombre absolu de neutrophiles inférieur à 200/μl.

La neutropénie idiopathique chronique est un groupe de maladies rares et mal comprises impliquant des cellules souches de la lignée myéloïde; les lignées érythrocytaires et plaquettaires sont épargnées. La rate n'est pas hypertrophiée. La neutropénie bénigne chronique est un sous-type de neutropénie idiopathique chronique dans lequel les autres fonctions immunitaires demeurent intactes, même avec un taux de neutrophiles inférieur à 200/μL; les infections graves sont généralement rares, probablement parce qu'un nombre suffisant de neutrophiles est parfois produit en réponse à une infection.

La neutropénie peut également résulter d'une insuffisance médullaire dans des syndromes rares (par exemple, dyskératose congénitale, glycogénose de type IB, syndrome de Shwachman-Diamond, syndrome de Chediak-Higashi). La neutropénie est une manifestation caractéristique de la myélodysplasie (où elle peut s'accompagner de modifications mégaloblastoïdes de la moelle osseuse), de l'anémie aplasique, et peut survenir en cas de dysgammaglobulinémie et d'hémoglobinurie paroxystique nocturne.

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Symptômes de l'agranulocytose

La neutropénie ne se manifeste qu'en cas d'infection. La fièvre est souvent le seul signe d'infection. Des symptômes locaux peuvent apparaître, mais sont souvent discrets. Les patients atteints de neutropénie d'origine médicamenteuse due à une hypersensibilité peuvent présenter de la fièvre, une éruption cutanée et une adénopathie.

Certains patients atteints de neutropénie chronique bénigne et dont le taux de neutrophiles est inférieur à 200/μL peuvent ne pas présenter d'infections graves. Les patients atteints de neutropénie cyclique ou de neutropénie congénitale sévère présentent souvent des ulcères buccaux, une stomatite, une pharyngite et des adénopathies pendant la période de neutropénie chronique sévère. La pneumonie et la septicémie sont fréquentes.

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Classification de la neutropénie

Catégorie de classification	Étiologie
Neutropénie due à un déficit intrinsèque de maturation des cellules myéloïdes ou de leurs précurseurs dans la moelle osseuse	Anémie aplastique. Neutropénie idiopathique chronique, y compris la neutropénie bénigne. Neutropénie cyclique. Myélodysplasie. Neutropénie associée à une dysgammaglobulinémie. Hémoglobinurie paroxystique nocturne. Neutropénie congénitale sévère (syndrome de Kostmann). Neutropénie associée au syndrome (par exemple, dyskératose congénitale, glycogénose de type 1B, syndrome de Shwachman-Diamond)
Neutropénie secondaire	Alcoolisme. Neutropénie auto-immune, y compris la neutropénie secondaire chronique dans le SIDA. Remplacement de moelle osseuse dans le cancer, la myélofibrose (par exemple, due à un granulome), la maladie de Gaucher. Chimiothérapie ou radiothérapie cytotoxique. Neutropénie d'origine médicamenteuse. Carence en vitamine B12 ou en folate. Hypersplénisme. Infections. Syndrome lymphoprolifératif T

Neutropénie secondaire

La neutropénie secondaire peut résulter de l’utilisation de certains médicaments, d’une infiltration ou d’un remplacement de la moelle osseuse, d’infections ou de réactions immunitaires.

La neutropénie d'origine médicamenteuse est la cause la plus fréquente de neutropénie. Elle peut impliquer une diminution de la production de neutrophiles due à une toxicité, une idiosyncrasie, une hypersensibilité ou une destruction accrue des neutrophiles dans le sang périphérique par des mécanismes immunitaires. Dans la neutropénie toxique, l'effet dose-dépendant de la réponse médicamenteuse (p. ex., phénothiazines) est observé. Les réactions idiosyncrasiques surviennent de manière imprévisible et peuvent survenir avec un large éventail de médicaments, notamment les médecines alternatives, les extraits et les toxines. Les réactions d'hypersensibilité sont rares et surviennent parfois avec les anticonvulsivants (p. ex., phénytoïne, phénobarbital). Ces réactions peuvent durer des jours, des mois, voire des années. L'hépatite, la néphrite, la pneumonie ou l'anémie aplasique s'accompagnent souvent d'une neutropénie induite par une réaction d'hypersensibilité. La neutropénie d'origine immunologique survient avec des médicaments aux propriétés hapténiques qui stimulent la formation d'anticorps et dure généralement environ une semaine après l'arrêt du traitement. La neutropénie immunitaire est provoquée par des médicaments tels que l'aminopyrine, le propylthiouracile, les pénicillines ou d'autres antibiotiques. Une neutropénie sévère, dose-dépendante, survient généralement après l'utilisation d'antinéoplasiques cytotoxiques ou d'une radiothérapie qui inhibent l'hématopoïèse médullaire. Une neutropénie due à une hématopoïèse inefficace peut survenir en cas d'anémie mégaloblastique due à une carence en vitamine B12 et en folates _. Une anémie macrocytaire et parfois une thrombopénie se développent généralement simultanément.

L'infiltration médullaire due à une leucémie, un myélome multiple, un lymphome ou des métastases de tumeurs solides (par exemple, cancer du sein, cancer de la prostate) peut altérer la production de neutrophiles. La myélofibrose d'origine tumorale peut aggraver la neutropénie. Une myélofibrose peut également survenir en cas d'infections granulomateuses, de maladie de Gaucher et de radiothérapie. L'hypersplénisme, quelle qu'en soit la cause, peut entraîner une neutropénie légère, une thrombopénie et une anémie.

Les infections peuvent provoquer une neutropénie en altérant la production de neutrophiles, en induisant une destruction immunitaire ou une consommation rapide de neutrophiles. Le sepsis est la cause la plus grave de neutropénie. La neutropénie qui survient lors d'infections virales infantiles typiques se développe dans les 1 à 2 premiers jours et peut durer de 3 à 8 jours. Une neutropénie transitoire peut résulter d'une redistribution des neutrophiles de la circulation sanguine vers un pool local, induite par un virus ou une endotoxine. L'alcool peut contribuer à la neutropénie en inhibant la réponse des neutrophiles de la moelle osseuse lors d'infections (p. ex., pneumonie à pneumocoque).

Une neutropénie secondaire chronique accompagne souvent le VIH, car les anticorps perturbent la production et augmentent la destruction des neutrophiles. La neutropénie auto-immune peut être aiguë, chronique ou épisodique. Les anticorps peuvent être dirigés contre les neutrophiles eux-mêmes ou contre leurs précurseurs médullaires. La plupart des patients atteints de neutropénie auto-immune souffrent de maladies auto-immunes ou lymphoprolifératives (par exemple, LED, syndrome de Felty).

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Diagnostic de la neutropénie

Une neutropénie est suspectée chez les patients présentant des infections fréquentes, sévères ou inhabituelles, ou chez les patients présentant des facteurs de risque de neutropénie (par exemple, sous traitement cytotoxique ou radiothérapie). Le diagnostic est confirmé par une numération formule sanguine.

La priorité est de confirmer la présence d'une infection. L'infection pouvant présenter des signes discrets, un examen systématique des zones les plus fréquemment touchées est nécessaire: muqueuses du tube digestif (cavité buccale, pharynx, anus), poumons, abdomen, voies urinaires, peau et ongles, sites de ponction veineuse et de cathétérisme vasculaire.

En cas de neutropénie aiguë, une évaluation biologique rapide est nécessaire. Chez les patients fiévreux, des hémocultures bactériennes et fongiques doivent être réalisées au moins deux fois; en présence d'un cathéter veineux, le sang pour culture est prélevé sur le cathéter et séparément dans une veine périphérique. En cas de drainage permanent ou chronique, un prélèvement de matériel pour culture microbiologique de mycobactéries et de champignons atypiques est également nécessaire. Des prélèvements cytologiques et microbiologiques sont effectués sur les lésions cutanées. Une analyse d'urine, une culture urinaire et une radiographie pulmonaire sont réalisées chez tous les patients. En cas de diarrhée, un examen des selles à la recherche d'entérobactéries pathogènes et de toxines de Clostridium difficile est nécessaire.

Si vous présentez des symptômes ou des signes de sinusite (par exemple, maux de tête positionnels, douleur dans la mâchoire supérieure ou les dents supérieures, gonflement de la région du visage, écoulement nasal), une radiographie ou une tomodensitométrie peut être utile.

L'étape suivante consiste à déterminer la cause de la neutropénie. L'anamnèse est étudiée: quels médicaments ou autres substances, et éventuellement quels poisons, ont été pris par le patient. Le patient est examiné à la recherche d'une splénomégalie ou de signes d'autres maladies (par exemple, arthrite, adénopathie).

La détection d'anticorps antineutrophiles suggère la présence d'une neutropénie immunitaire. Chez les patients présentant un risque de carence en vitamine B12 et en folates, _leurs taux sanguins sont dosés. L'examen de la moelle osseuse est particulièrement important: il permet de déterminer si la neutropénie est due à une diminution de la production de neutrophiles ou si elle est secondaire à une destruction ou une consommation accrue de cellules (production normale ou augmentée de neutrophiles). L'examen de la moelle osseuse peut également indiquer une cause spécifique de neutropénie (p. ex.: anémie aplasique, myélofibrose, leucémie). Des examens complémentaires de la moelle osseuse sont réalisés (p. ex.: analyse cytogénétique, colorations spéciales et cytométrie de flux pour le diagnostic de leucémie, d'autres cancers et d'infections). Chez les patients présentant une neutropénie chronique depuis l'enfance, une fièvre récurrente et des antécédents de gingivite chronique, une numération leucocytaire avec formule différentielle doit être effectuée 3 fois par semaine pendant 6 semaines afin de déterminer la présence d'une neutropénie cyclique. Une numération plaquettaire et réticulocytaire doit être effectuée simultanément. Les taux d'éosinophiles, de réticulocytes et de plaquettes suivent souvent un cycle synchrone avec celui des neutrophiles, tandis que les monocytes et les lymphocytes peuvent suivre un cycle différent. D'autres tests permettant de déterminer la cause de la neutropénie dépendent du diagnostic suspecté. Il peut être difficile de distinguer une neutropénie causée par certains antibiotiques d'une infection. La numération leucocytaire avant le début de l'antibiothérapie reflète généralement les modifications sanguines causées par l'infection. Si une neutropénie se développe pendant un traitement par un médicament connu pour induire une neutropénie (par exemple, le chloramphénicol), le passage à un autre antibiotique est souvent utile.

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Traitement de l'agranulocytose

Traitement de la neutropénie aiguë

En cas de suspicion d'infection, le traitement doit être instauré rapidement. En cas de fièvre ou d'hypotension, une infection grave est suspectée et des antibiotiques à large spectre à forte dose sont administrés de manière empirique. Le choix des antibiotiques repose sur la présence des germes infectieux les plus probables, la sensibilité aux antimicrobiens et le potentiel de toxicité du traitement. En raison du risque de résistance, la vancomycine n'est utilisée que lorsque des germes à Gram positif sont suspectés d'être résistants à d'autres médicaments. Si un cathéter veineux à demeure est présent, il est généralement laissé en place même en cas de suspicion ou de preuve de bactériémie. Son retrait doit toutefois être envisagé en cas de présence de germes tels que S. aureus, Bacillus, Corynebacterium, Candida sp. ou si les hémocultures restent positives malgré une antibiothérapie adéquate. Les infections dues à des staphylocoques à coagulase négative répondent généralement bien à l'antibiothérapie.

En cas de culture bactérienne positive, l'antibiothérapie est ajustée en fonction des résultats de l'antibiogramme. Si le patient présente une dynamique positive dans les 72 heures, l'antibiothérapie est poursuivie pendant au moins 7 jours, jusqu'à disparition des symptômes infectieux. En cas de neutropénie transitoire (par exemple, après un traitement myélosuppresseur), l'antibiothérapie est généralement poursuivie jusqu'à ce que le nombre de neutrophiles dépasse 500 μL; cependant, l'arrêt de l'antibiothérapie peut être envisagé chez certains patients présentant une neutropénie persistante, notamment lorsque les symptômes et signes d'inflammation disparaissent et que les cultures bactériennes sont négatives.

Si la fièvre persiste plus de 72 heures malgré une antibiothérapie, une cause non bactérienne, une infection par une espèce résistante, une surinfection par deux espèces bactériennes, un taux d'antibiotiques sériques ou tissulaires insuffisant, ou une infection localisée telle qu'un abcès sont à envisager. Les patients neutropéniques présentant une fièvre persistante doivent être évalués tous les 2 à 4 jours: examen physique, culture bactérienne et radiographie pulmonaire. Si l'état du patient s'améliore, à l'exception de la fièvre, le traitement antibiotique initial peut être poursuivi. En cas d'aggravation, un autre traitement antibiotique est envisagé.

Une infection fongique est la cause la plus probable d'une fièvre persistante et d'une aggravation de l'état du patient. Un traitement antifongique (par exemple, itraconazole, voriconazole, amphotéricine, fluconazole) est ajouté empiriquement si la fièvre persiste sans explication après 4 jours d'antibiothérapie à large spectre. Si la fièvre persiste après 3 semaines de traitement empirique (dont 2 semaines d'antifongique) et que la neutropénie disparaît, l'arrêt de tous les agents antibactériens et une réévaluation de la cause de la fièvre sont envisagés.

L'administration d'antibiotiques prophylactiques chez les patients apyrétiques atteints de neutropénie reste controversée. Le triméthoprime-sulfaméthoxazole (TMP-SMX) assure une prophylaxie contre la pneumonie à Pneumcystis jiroveci (anciennement P. carinii) chez les patients neutropéniques et présentant une altération de l'immunité cellulaire. De plus, le TMP-SMX prévient les infections bactériennes chez les patients susceptibles de présenter une neutropénie profonde pendant plus d'une semaine. Les inconvénients du TMP-SMX incluent des effets indésirables, des effets myélosuppresseurs potentiels, le développement de bactéries résistantes et une candidose buccale. Une prophylaxie antifongique systématique n'est pas recommandée chez les patients neutropéniques, mais peut être utile chez les patients à haut risque d'infections fongiques (par exemple, après une greffe de moelle osseuse et après une corticothérapie à forte dose).

Les facteurs de croissance myéloïdes [facteur de stimulation des colonies de granulocytes et de macrophages (GM-CSF) et facteur de stimulation des colonies de granulocytes (G-CSF)] sont désormais largement utilisés pour augmenter le nombre de neutrophiles et prévenir les infections chez les patients atteints de neutropénie sévère (par exemple, après une greffe de moelle osseuse et une chimiothérapie intensive). Ils sont coûteux. Cependant, si le risque de développer une neutropénie fébrile est > 30 %, les facteurs de croissance sont indiqués (évalués par un nombre de neutrophiles < 500/μL, la présence d'infections lors de cycles de chimiothérapie antérieurs, la présence de comorbidités ou un âge > 75 ans). En général, le bénéfice clinique le plus important est obtenu lorsque les facteurs de croissance sont administrés dans les 24 heures suivant la fin de la chimiothérapie. Les facteurs de croissance myéloïdes sont indiqués chez les patients présentant une neutropénie due à une réaction médicamenteuse idiosyncrasique, en particulier si un retard de récupération est attendu. La dose de G-CSF est de 5 µg/kg par voie sous-cutanée une fois par jour; pour GM-CSF 250 mcg/m2 ^{par voie sous-cutanée} une fois par jour.

Les glucocorticoïdes, les stéroïdes anabolisants et les vitamines ne stimulent pas la production de neutrophiles, mais peuvent affecter leur distribution et leur destruction. En cas de suspicion de neutropénie aiguë en réponse à un médicament ou à une toxine, tous les allergènes potentiels sont arrêtés.

Un rinçage au sérum physiologique ou au peroxyde d'hydrogène toutes les quelques heures, des comprimés analgésiques (benzocaïne 15 mg toutes les 3 ou 4 heures) ou un rinçage à la chlorhexidine (solution à 1 %) 3 ou 4 fois par jour peuvent soulager l'inconfort causé par la stomatite ou les ulcères buccaux et pharyngés. La candidose buccale ou œsophagienne est traitée par la nystatine (400 000 à 600 000 UI par irrigation buccale ou par déglutition en cas d'œsophagite) ou par des antifongiques systémiques (par exemple, le fluconazole). En cas de stomatite ou d'œsophagite, une alimentation liquide et molle est nécessaire pour minimiser l'inconfort.

Traitement de la neutropénie chronique

La production de neutrophiles dans la neutropénie congénitale cyclique ou idiopathique peut être augmentée par le G-CSF à une dose de 1 à 10 µg/kg par voie sous-cutanée quotidienne. L'effet peut être maintenu par une administration quotidienne ou biquotidienne de G-CSF pendant des mois, voire des années. Les patients présentant une inflammation de la bouche et du pharynx (même légère), de la fièvre ou d'autres infections bactériennes nécessitent une antibiothérapie adaptée. L'administration prolongée de G-CSF peut être utilisée chez d'autres patients atteints de neutropénie chronique, notamment ceux atteints de myélodysplasie, du VIH et de maladies auto-immunes. En général, les taux de neutrophiles sont augmentés, bien que le bénéfice clinique soit incertain, en particulier chez les patients sans neutropénie sévère. La ciclosporine pourrait être efficace chez les patients atteints de neutropénie auto-immune ou après une transplantation d'organe.

Chez certains patients présentant une destruction accrue des neutrophiles due à des maladies auto-immunes, les glucocorticoïdes (généralement de la prednisolone à raison de 0,5 à 1,0 mg/kg par voie orale une fois par jour) augmentent les taux sanguins de neutrophiles. Cette augmentation peut souvent être maintenue par l'administration de G-CSF un jour sur deux.

La splénectomie augmente le taux de neutrophiles chez certains patients présentant une splénomégalie et une séquestration des neutrophiles dans la rate (par exemple, syndrome de Felty, leucémie à tricholeucocytes). Cependant, elle n'est pas recommandée chez les patients présentant une neutropénie sévère (< 500/μL) et des processus inflammatoires sévères, car cette intervention entraîne le développement de complications infectieuses liées à des micro-organismes encapsulés.