Neutropénie (agranulocytose, granulocytopénie)

La neutropénie (agranulocytose, granulocytopénie) est une diminution du nombre de neutrophiles sanguins (granulocytes). Dans les neutropénies sévères, le risque et la gravité des infections bactériennes et fongiques augmentent. Les symptômes de l'infection peuvent être implicites, mais la fièvre se manifeste dans les infections les plus graves. Le diagnostic est déterminé en comptant le nombre de leucocytes, mais il est également nécessaire de déterminer la cause de la neutropénie. La présence de fièvre suggère la présence d'une infection et la nécessité d'une administration empirique d'antibiotiques à large spectre. Le traitement avec un facteur stimulant les colonies de granulocytes-macrophages ou un facteur stimulant les colonies de granulocytes est efficace dans la plupart des cas.

Les neutrophiles sont le principal facteur de protection du corps contre les infections bactériennes et fongiques. Dans la neutropénie, la réponse inflammatoire de l’organisme à ce type d’infection est inefficace. La limite inférieure du niveau normal de neutrophiles (le nombre total de neutrophiles segmentés et en bâtonnets) chez les personnes de la race blanche est de 1500 / ul, légèrement inférieure chez les personnes de la race noire (environ 1200 / ul).

La sévérité de la neutropénie est associée au risque relatif de développer une infection et se répartit comme suit: légère (1000-1500 / µl), modérée (500-1000 / µl) et grave (<500 / µl). En réduisant le nombre de neutrophiles inférieur à 500 / μl, la flore microbienne endogène (par exemple, la cavité buccale ou le tractus gastro-intestinal) peut provoquer le développement d'une infection. Si les néitrophiles diminuent à moins de 200 / µl, il peut ne pas y avoir de réponse inflammatoire. La neutropénie aiguë sévère, en particulier en présence de facteurs concomitants (par exemple, le cancer), a également des effets néfastes sur le système immunitaire et prédispose au développement d'une infection mortelle transitoire. L'intégrité de la peau et des muqueuses, l'irrigation sanguine des tissus et le statut énergétique du patient ont une incidence sur le risque de survenue de complications infectieuses. Les complications infectieuses les plus courantes chez les patients présentant une neutropénie profonde sont une inflammation du tissu sous-cutané, un abcès du foie, un furonculose et une septicémie. La présence de cathéters dans les vaisseaux et les sites de ponction sont un facteur de risque supplémentaire pour le développement d'infections, parmi lesquelles les agents pathogènes les plus fréquents sont les staphylocoques à coagulase négative et Staphylococcus aureus. Il y a souvent des stomatites, gingivites, paraproctites, colites, sinusites, paronychies, otites moyennes. Les patients présentant une neutropénie prolongée après une greffe de moelle osseuse ou une chimiothérapie, ainsi que recevant de fortes doses de glucocorticoïdes, sont prédisposés au développement d'infections fongiques.

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Causes de la neutropénie

Une neutropénie aiguë (formée sur plusieurs heures ou jours) peut survenir à la suite d'une consommation rapide, d'une destruction ou d'une altération de la production de nitrophiles. La neutropénie chronique (durant des mois et des années) est généralement due à une diminution de la production cellulaire ou à une séquestration excessive de la rate. La neutropénie peut être classée comme primaire en présence d'un déficit interne de cellules myéloïdes dans la moelle osseuse ou secondaire (en raison de l'influence de facteurs externes sur les cellules myéloïdes de la moelle osseuse).

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Neutropénie due à un défaut interne de maturation de la moelle osseuse de cellules myéloïdes ou de leurs précurseurs

Ce type de neutropénie est peu fréquent. La neutropénie cyclique est une maladie granulocytopoïétique congénitale rare transmise de manière autosomique dominante. Elle se caractérise par des fluctuations périodiques et périodiques du nombre de nitrophiles périphériques. En moyenne, la période d'oscillation est de 21 + 3 jours.

La neutropénie congénitale sévère (syndrome de Kostmann) est une maladie rare, manifestée sporadiquement et caractérisée par une altération de la maturation myéloïde de la moelle osseuse au stade promyélocyte, ce qui entraîne une diminution du nombre absolu de nitrophiles inférieur à 200 / μl.

La neutropénie idiopathique chronique est un groupe de maladies rares et actuellement incompréhensibles impliquant des cellules souches, engagées dans la direction du développement myéloïde; les érythrocytes et les germes de plaquettes ne sont pas affectés. La rate n'est pas élargie. La neutropénie bénigne chronique est l’un des sous-types de la neutropénie idiopathique chronique, dans laquelle les fonctions restantes du système immunitaire ne sont pas perturbées, même si le nombre de nitrophiles est inférieur à 200 / µl. En règle générale, les infections graves ne surviennent pas, probablement parce qu’un nombre suffisant de nitrophiles est parfois produit en réponse à l’infection.

La neutropénie peut également être le résultat d'une insuffisance médullaire dans les syndromes rares (par exemple, dyskératose congénitale, glycogénose de type I, syndrome de Shwachman-Diamond, syndrome de Chediak-Higashi). La neutropénie est un trait caractéristique de la myélodysplasie (dans laquelle elle peut s'accompagner de modifications mégaloblastoïdiennes dans la moelle osseuse), d'une anémie aplasique et peut survenir avec une dysgammaglobulinémie et une hémoglobinurie paroxystique nocturne.

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Symptômes de l'agranulocytose

La neutropénie n'apparaît pas tant que l'infection ne s'est pas jointe. La fièvre est souvent le seul signe d'infection. Des symptômes locaux peuvent apparaître mais sont souvent subtils. Chez les patients présentant une neutropénie d'origine médicamenteuse, provoquée par une hypersensibilité, une fièvre, une éruption cutanée, une adénopathie, peuvent être détectés.

Certains patients atteints de neutropénie bénigne chronique et dont le nombre de neutrophiles est inférieur à 200 / µL peuvent ne pas avoir d’infections graves. Les patients atteints de neutropénie cyclique ou de neutropénie congénitale sévère présentent souvent des ulcérations buccales, une stomatite, une pharyngite et une hypertrophie des ganglions lymphatiques pendant une période de neutropénie chronique sévère. Il y a souvent une pneumonie et une septicémie.

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Classification de neutropénie

Catégorie de classification	Étiologie
Neutropénie due à une déficience interne de la maturation de la moelle osseuse de cellules myéloïdes ou de leurs précurseurs	Anémie aplastique. Neuropropénie idiopathique chronique, y compris la neutropénie bénigne. Neutropénie cyclique. Myélodysplasie. Neutropénie associée à une dysgammaglobulinémie. Hémoglobinurie nocturne paroxystique. Néitropénie congénitale sévère (syndrome de Kostmann). Neutropénie associée au syndrome. (par exemple, dyskératose congénitale, glycogénose de type 1B, syndrome de Schwachman-Diamond)
Neutropénie secondaire	Alcoolisme Neutropénie auto-immune, y compris neutropénie secondaire chronique du SIDA. Remplacement de la moelle osseuse dans le cancer, la myélofibrose (due à un granulome, par exemple), la maladie de Gaucher. Chimiothérapie cytotoxique ou radiothérapie. Neutropénie d'origine médicamenteuse. Carence en vitamine B 12 ou en acide folique. L'hypersplénisme. Les infections. Maladie T-lymphoproliférative

Neutropénie secondaire

La neuropénie secondaire peut résulter de l'utilisation de certains médicaments, d'infiltration ou de remplacement de la moelle osseuse, d'infections ou de réponses immunitaires.

La neutropénie d'origine médicamenteuse est la cause la plus courante de neutropénie, dans laquelle la production de neutrophiles peut diminuer en raison de la toxicité, de l'idiosyncrasie, de l'hypersensibilité ou de la destruction accrue des neutrophiles dans le sang périphérique par le biais des mécanismes immunitaires. Avec le mécanisme toxique de la neutropénie, il existe un effet dose-dépendant en réponse à la prise de médicaments (par exemple, lors de l’utilisation de phénothiazines). La réaction de l'idiosyncrasie se produit de manière imprévisible et est possible avec l'utilisation d'un large éventail de médicaments, y compris des médicaments alternatifs, ainsi que des extraits et des toxines. Une réaction d'hypersensibilité est un événement rare et survient parfois lors de l'utilisation d'anticonvulsivants (par exemple, la phénytoïne, le phénobarbital). Ces réactions peuvent durer plusieurs jours, mois ou années. L'hépatite, la néphrite, la pneumonie ou l'anémie aplasique s'accompagnent souvent d'une neutropénie induite par une réaction d'hypersensibilité. La neurotropie induite par un médicament immunitaire survient lorsque des médicaments possédant des propriétés haptènes et stimulant la formation d’anticorps sont utilisés, et dure habituellement environ une semaine après la fin du traitement. Des médicaments tels que l'aminopyrine, le propylthiouracile, les pénicillines ou d'autres antibiotiques provoquent une neutropénie immunitaire. Une néitropie dose-dépendante sévère se manifeste de manière prévisible après l’utilisation de médicaments anticancéreux cytotoxiques ou de la radiothérapie, qui inhibent l’hématopoïèse de la moelle osseuse. Une neutropénie due à une hématopoïèse inefficace peut survenir avec une anémie mégaloblastique causée par une carence en vitamine B ₁₂ et en acide folique. L'anémie macrocytaire et parfois la thrombocytopénie se développent généralement simultanément.

L'infiltration de la moelle osseuse dans la leucémie, le myélome multiple, le lymphome ou les métastases de tumeurs solides (par exemple, cancer du sein, cancer de la prostate) peut interférer avec la production de neutrophiles. La myélofibrose induite par la tumeur peut accroître encore la neutropénie. La myélofibrose peut également survenir dans les infections granulomateuses, la maladie de Gaucher et la radiothérapie. Toute cause d'hypersplénisme peut entraîner une neutropénie modérée, une thrombocytopénie et une anémie.

Les infections peuvent provoquer une neutropénie, endommageant la production de neutrophiles ou induisant une destruction immunitaire ou une consommation rapide de neutrophiles. Le sepsis est la cause la plus grave de neutropénie. La neutropénie, qui survient lors d'infections virales typiques chez l'enfant, se développe pendant les 1-2 premiers jours et peut durer de 3 à 8 jours. La neutropénie transitoire peut résulter de la redistribution des neutrophiles induite par les virus ou les endotoxines de la circulation au pool local. L'alcool peut contribuer au développement de la neutropénie en inhibant la réponse neutrophile de la moelle osseuse lors d'infections (par exemple, une pneumonie à pneumocoque).

Une neutropénie secondaire chronique accompagne souvent le VIH, car sa production est endommagée et la destruction des neutrophiles par les anticorps augmente. La neutropénie auto-immune peut être aiguë, chronique ou épisodique. Les anticorps peuvent être dirigés contre les neutrophiles eux-mêmes ou leurs progéniteurs de la moelle osseuse. La plupart des patients atteints de neutropénie auto-immune ont des maladies auto-immunes ou lymphoprolifératives (par exemple, SLE, syndrome de Felty).

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Diagnostic de neutropénie

La neutropénie est suspectée chez les patients présentant des infections fréquentes, graves ou inhabituelles, ou chez les patients présentant des facteurs de risque de neutropénie (par exemple, sous cytotoxicité ou radiothérapie). Le diagnostic est confirmé après une numération globulaire complète.

La priorité est de confirmer la présence de l'infection. L’infection pouvant présenter des signes subtils, un examen systématique des zones les plus fréquemment touchées est nécessaire: membranes muqueuses du tube digestif (bouche, pharynx, anus), poumons, estomac, urètre, peau et ongles, sites de ponction veineuse et cathétérisme vasculaire.

En cas de neutropénie aiguë, une évaluation rapide en laboratoire est nécessaire. Chez les patients présentant une température fébrile, des hémocultures doivent être effectuées au moins 2 fois pour les cultures bactériennes et fongiques; en présence d'un cathéter veineux, le sang destiné à l'ensemencement est prélevé du cathéter et séparément de la veine périphérique. En présence de drainage permanent ou chronique, un matériau est également nécessaire pour la culture microbiologique de mycobactéries et de champignons atypiques. Le matériel nécessaire aux examens cytologiques et microbiologiques provient de lésions cutanées. L'analyse d'urine, la culture d'urine et la radiographie pulmonaire sont effectuées chez tous les patients. En présence de diarrhée, les matières fécales doivent être examinées pour rechercher les entérobactéries pathogènes et les toxines de Clostridium difficile.

S'il y a des symptômes ou des signes de sinusite (par exemple, céphalée de position, douleur à la mâchoire supérieure ou aux dents supérieures, gonflement du visage, écoulement nasal), une radiographie ou une tomodensitométrie peut être utile.

L'étape suivante consiste à déterminer la cause de la neutropénie. L'anamnèse est à l'étude: quels médicaments ou autres médicaments, et éventuellement des poisons, ont été pris par le patient. Un patient est examiné pour une splénomégalie ou des signes d'autres maladies (par exemple, arthrite, lymphadénopathie).

La détection des anticorps antineutrophiles suggère la présence d'une neutropénie immunitaire. Les patients à risque de carence en vitamine B ₁₂ et en acide folique déterminent leur taux sanguin. Le plus important est l'étude de la moelle osseuse, qui détermine si la neutropénie est due à une diminution de la production de neutrophiles ou est de nature secondaire et est causée par une destruction ou une consommation accrue de cellules (établir un niveau normal ou élevé de formation de neutrophiles). Un examen de la moelle osseuse peut également indiquer une cause spécifique de neutropénie (par exemple, anémie aplastique, myélofibrose, leucémie). Des études complémentaires sur la moelle osseuse sont en cours (par exemple, analyse cytogénétique, coloration spéciale et cytométrie en flux pour le diagnostic de la leucémie, d'autres maladies oncologiques et infections). En présence de neutropénie chronique depuis l'enfance, d'épisodes récurrents de fièvre et de gingivite chronique, il est nécessaire de compter les leucocytes avec une formule leucocytaire 3 fois par semaine pendant 6 semaines pour déterminer la présence possible d'une neutropénie cyclique. Dans le même temps, le nombre de plaquettes et de réticulocytes est déterminé. Les taux d'éosinophiles, de réticulocytes et de plaquettes changent souvent de manière synchrone avec le taux de neutrophiles, alors que les monocytes et les lymphocytes peuvent avoir un cycle différent. La réalisation d'autres études pour déterminer la cause de la neutropénie dépend du diagnostic attendu. Le diagnostic différentiel entre la neutropénie causée par l'utilisation de certains antibiotiques et l'infection peut être assez difficile. Le taux de globules blancs avant le début du traitement antibiotique reflète généralement les modifications du sang causées par une infection. Si une neutropénie se développe pendant le traitement avec un médicament capable d'induire une neutropénie (par exemple, le chloramphénicol), il est souvent utile de passer à un autre antibiotique.

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Traitement de l'agranulocytose

Traitement de la neutropénie aiguë

Si une infection est suspectée, le traitement doit commencer immédiatement. En cas de détection de fièvre ou d'hypotension, suggérer la présence d'une infection grave et prescrire de fortes doses d'antibiotiques à large spectre selon le schéma empirique. Le choix des antibiotiques est basé sur la présence des microorganismes infectieux les plus probables, sur la sensibilité aux antimicrobiens et sur la toxicité potentielle du schéma thérapeutique. En raison du risque de développer une résistance, la vancomycine n’est utilisée qu’avec la supposée résistance de microorganismes gram positifs à d’autres médicaments. En présence d'un cathéter veineux permanent, il n'est généralement pas retiré, même en cas de suspicion ou de bactériémie avérée, mais son extraction devrait être envisagée en présence de pathogènes tels que S. aureus, Bacillus, Corynebacterium, Candida sp ou dans des cultures de sang constamment positives, malgré antibiothérapie adéquate. Les infections à staphylocoques à coagulase négative sont généralement bien traitées par un traitement antimicrobien.

Si la culture bactérienne est positive, l'antibiothérapie est choisie conformément aux tests de sensibilité des micro-organismes. Si un patient présente une tendance positive dans les 72 heures, l’antibiothérapie est poursuivie pendant au moins 7 jours, jusqu’à disparition des plaintes et des symptômes de l’infection. En cas de neutropénie transitoire (par exemple, après un traitement myélosuppresseur), le traitement antibiotique est généralement poursuivi jusqu'à ce que le nombre de neutrophiles dépasse 500 μl; Cependant, l'arrêt du traitement antimicrobien peut être discuté chez des patients présentant une neutropénie persistante, en particulier lors de la résolution des symptômes et des signes d'inflammation et avec des résultats négatifs de la culture bactérienne.

Si la fièvre persiste plus de 72 heures, malgré une antibiothérapie, une fièvre non bactérienne, une infection par un type de micro-organisme résistant, une surinfection par deux types de bactérie, une insuffisance d'antibiotiques dans le sérum ou les tissus, ou une infection localisée, telle qu'un abcès, sont suggérées. Les patients atteints de neutropénie et de fièvre persistante doivent être examinés tous les 2 à 4 jours au moyen d’un examen externe, d’une culture bactérienne et d’une radiographie pulmonaire. Avec l'amélioration de l'état du patient, à l'exception de la fièvre, le mode initial des antibiotiques peut être poursuivi. Lorsque l'état du patient se détériore, un autre schéma antibactérien est envisagé.

La présence d'une infection fongique est la cause la plus probable de la préservation de la fièvre et de la détérioration du patient. Un traitement antifongique (par exemple, l'itraconazole, le voriconazole, l'amphotéricine, le fluconazole) est ajouté de manière empirique, avec une persistance inexplicable de la fièvre après 4 jours d'antibiothérapie à large spectre. Lorsque la fièvre persiste après 3 semaines de traitement empirique (y compris 2 semaines de traitement antifongique) et que la neutropénie est résolue, la question de l’arrêt de tous les médicaments antibactériens et de la révision de la cause de la fièvre est prise en compte.

L'administration prophylactique d'antibiotiques chez les patients atteints de neurotropie et sans fièvre reste controversée. Le triméthoprime-sulfaméthoxazole (TMP-SMX) assure la prophylaxie de la pneumonie causée par Pneumcystis jiroveci (anciennement P. Carinii) chez les patients présentant une nitropénie et une immunité cellulaire altérée. De plus, TMP-SMX prévient le développement d'infections bactériennes chez les patients susceptibles de développer une neutropénie profonde pendant plus d'une semaine. L'inconvénient de TMP-SMX est le développement d'effets secondaires, potentiellement d'action myélosuppressive, le développement de bactéries résistantes, la candidose orale. La prophylaxie antifongique de routine n’est pas recommandée chez les patients en phase de neutropénie, mais elle peut être utile chez les patients présentant un risque élevé de contracter une infection fongique (par exemple, après une greffe de moelle osseuse et après avoir pris de fortes doses de glucocorticoïdes).

Les facteurs de croissance myéloïdes [facteur stimulant les colonies de granulocytes et de macrophages (GM-CSF) et le facteur stimulant les colonies de granulocytes (G-CSF)] sont maintenant largement utilisés pour augmenter le niveau de neutrophiles et prévenir les infections chez les patients atteints de neutropénie sévère (par exemple, après une greffe de moelle osseuse et chimiothérapie intensive). Ce sont des médicaments coûteux. Toutefois, si le risque de développer une neutropénie fébrile est supérieur à 30%, la prescription de facteurs de croissance est indiquée (estimation lorsque le nombre de neutrophiles est <500 / μl, la présence d’infections au cours de traitements de chimiothérapie antérieurs, la présence de maladies concomitantes ou l’âge> 75 ans). En général, l'effet clinique le plus important est obtenu lorsque les facteurs de croissance sont prescrits dans les 24 heures suivant la fin de la chimiothérapie. Les facteurs de croissance myéloïdes sont présentés aux patients atteints de neurophénie, provoquée par le développement d'idiosyncrasie sur des médicaments, en particulier si un délai de récupération est attendu. La dose de G-CSF est de 5 µg / kg par voie sous-cutanée 1 fois par jour; pour le GM-CSF 250 µg / m ^{2 par} voie sous-cutanée 1 fois par jour.

Les glucocorticoïdes, les stéroïdes anabolisants et les vitamines ne stimulent pas la production de neutrophiles, mais peuvent en affecter la distribution et la destruction. Si vous soupçonnez le développement d'une neutropénie aiguë en réponse à un médicament ou à une toxine, tous les allergènes potentiels sont supprimés.

Un rinçage avec du sérum physiologique ou du peroxyde d'hydrogène toutes les quelques heures, des antalgiques (15 mg de benzocaïne après 3 ou 4 heures) ou un rinçage à la chlorhexidine (solution à 1%) 3 ou 4 fois par jour atténue les désagréments provoqués par une stomatite ou une ulcération de la bouche et de la gorge. La candidose de la cavité buccale ou de l'œsophage est traitée par la nystatine (irrigation buccale ou ingestion avec de l'œsophagite entre 400 000 et 600 000 UI) ou l'utilisation systémique d'antifongiques (par exemple, le fluconazole). Au cours de la stomatite ou de l’œsophagite, une alimentation liquide et douce est nécessaire pour minimiser l’inconfort.

Traitement de la neutropénie chronique

La production de neutrophiles présentant une neutropénie congénitale cyclique ou idiopathique peut être augmentée en prescrivant du G-CSF à une dose de 1 à 10 µg / kg sc par jour. L'effet peut être corroboré en prescrivant quotidiennement ou tous les deux jours le G-CSF pendant plusieurs mois ou années. Les patients présentant une inflammation de la bouche et du pharynx (même à un faible degré), de la fièvre, d'autres infections bactériennes doivent recevoir des antibiotiques appropriés. L'administration à long terme de G-CSF peut être utilisée chez d'autres patients atteints de neutropénie chronique, notamment la myélodysplasie, le VIH et les maladies auto-immunes. En général, les taux de neutrophiles augmentent, bien que l'efficacité clinique ne soit pas suffisamment claire, en particulier chez les patients ne présentant pas de neutropénie sévère. Chez les patients atteints de neutropénie auto-immune ou après une greffe d'organe, l'administration de cyclosporine peut être efficace.

Chez certains patients présentant une destruction accrue des neutrophiles causée par des maladies auto-immunes, les glucocorticoïdes (généralement la prednisolone à une dose de 0,5 à 1,0 mg / kg par voie orale une fois par jour) augmentent le taux de neutrophiles dans le sang. Cette augmentation peut souvent être soutenue par la nomination de G-CSF tous les deux jours.

La splénectomie augmente le niveau de neutrophiles chez certains patients atteints de splénomégalie et de séquestration de neutrophiles dans la rate (par exemple, syndrome de Felty, leucémie à tricholeucocytes). Cependant, la splénectomie n'est pas recommandée chez les patients présentant une neutropénie sévère (<500 / µl) et des processus inflammatoires graves, car cette procédure entraîne le développement de complications infectieuses avec des microorganismes encapsulés.