Myopathies inflammatoires - Traitement

Traitement des myopathies inflammatoires

L'utilisation de médicaments dans les myopathies inflammatoires est empirique. Leur efficacité n'a pas été confirmée par des essais contrôlés contre placebo en double aveugle à grande échelle. De plus, de nombreux essais cliniques n'ont pas identifié de sous-groupes de patients atteints de dermatomyosite et de polymyosite. Par conséquent, l'évolution et l'efficacité réelle de certains traitements pour chacune de ces maladies restent incertaines. Ainsi, les schémas thérapeutiques actuels reposent souvent sur des cas isolés. Malgré le manque d'informations exhaustives, la plupart des experts s'accordent à dire que les traitements immunosuppresseurs sont efficaces chez de nombreux patients atteints de myopathies inflammatoires. Cela créera des difficultés éthiques pour la conduite d'essais contrôlés à grande échelle sur ces médicaments à l'avenir. Cependant, de telles études sont essentielles pour évaluer l'efficacité de nouvelles approches thérapeutiques plus spécifiques des myopathies inflammatoires, ciblant des « cibles » immunologiques actuellement non étudiées (par exemple, l'attaque humorale médiée par le complément sur les vaisseaux périmysiaux dans la dermatomyosite ou l'attaque des fibres musculaires par les lymphocytes T cytotoxiques oligoclonaux dans la polymyosite).

Le traitement de la dermatomyosite et de la polymyosite débute généralement par des corticoïdes. Les doses initiales de prednisolone orale varient de 30 à 100 mg/jour, mais une approche plus agressive est préférable, car plus la dose totale est élevée, plus le bénéfice clinique est important au cours des premiers mois de traitement. De plus, plus le traitement est commencé tôt, meilleurs sont les résultats. Une initiation tardive réduit son efficacité. La prednisolone est généralement administrée une fois par jour le matin (80 à 100 mg, soit 1 mg/kg) pendant 4 à 6 semaines jusqu'à l'amélioration de la force musculaire et/ou la baisse des taux de CPK. Bien qu'une baisse des taux de CPK ait généralement été rapportée comme précédant une augmentation de la force musculaire, nous avons observé chez plusieurs patients une baisse de l'activité des CPK survenue quelque temps après l'amélioration de la faiblesse musculaire. Ainsi, pour déterminer la dose de corticoïde, on peut se fier aux deux indicateurs, mais la réponse clinique est considérée comme plus fiable qu'une variation de l'un ou l'autre des paramètres biologiques.

Si la réponse est favorable et qu'aucun effet secondaire indésirable n'est observé, la dose de prednisolone peut être progressivement réduite de 20 mg toutes les 3 à 4 semaines jusqu'à atteindre une dose d'entretien de 15 à 20 mg par jour ou 30 mg tous les deux jours (généralement après 4 à 6 mois). Les réductions de dose ultérieures sont très progressives: de 2,5 mg (pour une utilisation quotidienne) ou 5 mg (pour une utilisation tous les deux jours) toutes les 4 à 6 semaines, à condition que l'effet thérapeutique soit maintenu ou renforcé. Le maintien de l'effet nécessite souvent la prise d'une dose d'entretien de prednisolone (< 10 à 20 mg tous les deux jours) pendant plusieurs mois, même chez les patients ayant bien répondu aux corticoïdes. Une analyse rétrospective de l'efficacité des corticostéroïdes et d'autres immunosuppresseurs oraux chez 113 patients atteints de myopathies inflammatoires a montré que la dermatomyosite répondait mieux au traitement par prednisolone: 30 % des patients présentaient une régression complète des symptômes, 60 % un effet partiel et seulement 10 % étaient résistants au traitement. Parmi les patients atteints de polymyosite, une régression complète des symptômes a été notée chez 10 % des patients, une amélioration partielle chez 73 % et aucun effet chez 17 %. Dans les myosites avec inclusions, ces chiffres étaient respectivement de 0, 58 et 42 %.

Dans les cas graves, on utilise souvent de la méthylprednisolone intraveineuse à forte dose (1 g/jour). Bien qu'aucune étude contrôlée comparant l'efficacité des voies d'administration orale et intraveineuse n'ait été menée, la grande efficacité des corticoïdes intraveineux à forte dose dans les maladies inflammatoires vraisemblablement liées à des mécanismes immunologiques (par exemple, vascularites et connectivites) justifie l'utilisation de cette méthode dans le traitement de la dermatomyosite et de la polymyosite. L'expérience montre qu'une administration quotidienne de méthylprednisolone (1 g par voie intraveineuse le matin pendant 2 heures) pendant 3 à 5 jours permet un soulagement actif et précoce du processus inflammatoire. Ce traitement peut être réalisé en hôpital de jour, à condition de surveiller attentivement les électrolytes, la glycémie, les fonctions vitales et les réactions émotionnelles indésirables. Dans certains cas, les corticoïdes à forte dose doivent être interrompus en raison de l'apparition d'une hyperactivité sévère ou, au contraire, d'une dépression sévère. Une fois l'administration intraveineuse terminée, les patients sont transférés vers la prednisolone par voie orale. Au début, une dose relativement élevée est prescrite – 80 mg/jour, que les patients prennent pendant deux semaines. Ensuite, la dose est progressivement réduite, d'abord à 60 mg/jour (pendant 3 à 4 semaines), puis à 50 mg/jour (3 à 4 semaines) et enfin à 40 mg/jour (3 à 4 semaines). Une alternative à ce schéma thérapeutique consiste à administrer une dose unique (de rappel) de méthylprednisolone par voie intraveineuse toutes les 3 à 4 semaines, mais cette approche est plus coûteuse et moins pratique en pratique.

En l'absence de signes objectifs d'amélioration (augmentation de la force musculaire) 3 mois après le début de la corticothérapie orale ou intraveineuse, une résistance aux corticostéroïdes peut être diagnostiquée - dans ce cas, le sevrage du médicament doit être accéléré.

Lors de la prescription de corticoïdes, le patient doit être examiné attentivement afin d'exclure toute maladie concomitante augmentant le risque d'effets secondaires. Les corticoïdes sont contre-indiqués en cas de diabète sucré, de gastrite, d'ulcère gastrique, d'hypertension artérielle, d'ostéoporose ou d'infection en raison du risque de complications. Cependant, même en l'absence de ces affections, des effets secondaires tels que prise de poids, intolérance au glucose, syndrome cushingoïde, hypertension artérielle, gastrite et ulcère gastrique, ostéoporose, nécrose avasculaire de la hanche, cataracte, glaucome, irritabilité et retard de croissance chez l'enfant peuvent survenir pendant le traitement par corticoïdes. L'administration du médicament tous les deux jours réduit le risque de ces effets secondaires. Bien qu'aucune étude ne prouve une efficacité moindre d'un traitement administré tous les deux jours par rapport à une administration quotidienne, la plupart des cliniciens préfèrent prescrire un corticoïde quotidiennement pendant plusieurs mois jusqu'à l'apparition d'un effet thérapeutique, puis passer à un traitement tous les deux jours. Pour prévenir les effets secondaires, des antiacides et des antagonistes des récepteurs H2 sont prescrits, ainsi qu'un régime hypocalorique et une consommation limitée de sel. Les bouffées vasomotrices et l'irritabilité générale sont fréquentes, mais de nombreux patients acceptent volontiers ces effets secondaires lorsqu'ils apprennent qu'ils disparaîtront avec la réduction de la dose de corticoïdes. L'insomnie peut être réduite en prescrivant de la prednisolone tôt le matin. En cas d'effets secondaires intolérables, la dose de prednisolone doit être réduite ou le traitement interrompu.

La myopathie cortisonique est l'un des effets secondaires les plus graves et difficile à corriger. L'utilisation prolongée de fortes doses de prednisolone peut entraîner une atrophie sélective des fibres musculaires de type 2, entraînant une faiblesse musculaire croissante. Cette faiblesse est particulièrement fréquente au niveau des muscles proximaux des membres inférieurs, comme les fléchisseurs de la hanche. Ces mêmes muscles sont souvent touchés lors des exacerbations de dermatomyosite ou de polymyosite. Il peut donc être difficile de distinguer la myopathie cortisonique de la progression de la myopathie inflammatoire elle-même. La persistance de fibrillations et d'ondes aiguës positives (déterminées par EMG) indique une myopathie inflammatoire. D'un point de vue pratique, l'aggravation de la faiblesse musculaire est plus souvent due à la progression de la maladie et nécessite donc une augmentation de la dose de prednisolone. Cependant, dans chaque cas, l'état du patient doit être soigneusement évalué: présence de signes de maladie systémique ou d'infection susceptibles de provoquer une exacerbation, aggravation ou non par une augmentation de la dose de prednisolone? Quels groupes musculaires sont concernés par la faiblesse? Par exemple, si l'affaiblissement des muscles proximaux des membres inférieurs s'accompagne d'une aggravation de la faiblesse des muscles fléchisseurs du cou et d'une aggravation de la dysphagie, la myopathie corticostéroïdienne est moins probable. En revanche, une association de myopathie corticostéroïdienne et d'une exacerbation de myopathie inflammatoire est possible. Dans ce cas, il est nécessaire de réduire la dose de corticoïdes et de compenser par la prescription d'un autre immunosuppresseur (« stéroïdien »).

L'azathioprine est souvent utilisée en association avec les corticoïdes. Chez les patients atteints de dermatomyosite et de polymyosite, elle est prescrite pour réduire la dose de prednisolone en cas d'effets secondaires ou comme traitement principal en cas de résistance aux corticoïdes. La prescription d'azathioprine avant l'utilisation de corticoïdes n'est pas justifiée. La dose d'azathioprine est de 2 mg/kg/jour, mais certains cliniciens utilisent des doses plus élevées, jusqu'à 3 mg/kg/jour. Les principaux effets secondaires de l'azathioprine sont généralement dose-dépendants et peuvent donc être éliminés par une réduction de la dose. La prise d'azathioprine peut entraîner une aplasie médullaire avec apparition d'une leucopénie, d'une thrombocytopénie et d'une anémie, ainsi que des lésions hépatiques toxiques. Un inconvénient majeur de l'azathioprine est que son effet se manifeste en 3 à 6 mois, ce qui rend son utilisation inappropriée lorsqu'un effet rapide est nécessaire. Il est donc judicieux d’ajouter l’azathioprine au schéma thérapeutique uniquement si les corticostéroïdes ne sont pas suffisamment efficaces.

Le méthotrexate s'est avéré efficace chez les patients atteints de myopathies inflammatoires résistantes aux corticostéroïdes. Il agit plus rapidement que l'azathioprine, bien que son absorption par voie orale soit variable. Le méthotrexate peut avoir un effet hépatotoxique, provoquer une stomatite, une aplasie médullaire et une pneumopathie. Par voie orale, le méthotrexate est prescrit à une dose de 5 à 10 mg par semaine pendant les 3 premières semaines (2,5 mg pris à 12 heures d'intervalle), puis la dose est augmentée progressivement de 2,5 mg par semaine jusqu'à 20-25 mg par semaine. Le médicament peut également être prescrit par voie intraveineuse à une dose de 0,4 à 0,8 mg/kg par semaine. En général, les neurologues traitent plus souvent les myopathies inflammatoires par d'autres immunosuppresseurs et ont rarement recours au méthotrexate.

L'immunoglobuline intraveineuse est le plus souvent utilisée dans les myopathies inflammatoires lorsque la corticothérapie est inefficace. Chez les enfants et les personnes âgées, ainsi que chez d'autres catégories de patients présentant un risque élevé de complications lors d'une corticothérapie, l'immunoglobuline intraveineuse est souvent considérée comme le médicament de premier choix. Dans des études d'association, l'immunoglobuline intraveineuse a entraîné une amélioration cliniquement significative chez 20 patients sur 23 atteints de dermatomyosite et 11 patients sur 14 atteints de polymyosite. Chez les patients atteints de dermatomyosite, l'immunoglobuline intraveineuse a réduit la gravité de la faiblesse musculaire, les modifications cutanées et les anomalies immunologiques, et a également augmenté la densité capillaire, diminué la détection du complexe d'attaque membranaire dans les vaisseaux et le degré d'expression du CMH-1 sur les fibres musculaires. Aucune étude contrôlée comparant différents schémas thérapeutiques n'a été rapportée, mais l'immunoglobuline est le plus souvent administrée de manière empirique à une dose totale de 2 g/kg sur 2 à 5 jours. L'effet de l'immunoglobuline intraveineuse ne dure généralement pas plus de 4 à 8 semaines. Par conséquent, pour maintenir l'effet pendant plusieurs mois, le médicament est administré une fois par mois (« boost »). En l'absence d'effet au bout de 3 à 4 mois, une administration mensuelle supplémentaire est déconseillée. Les corticoïdes oraux à faible dose et les immunoglobulines intraveineuses peuvent agir en synergie, mais des études contrôlées sont nécessaires pour confirmer cet effet.

Les principaux inconvénients des immunoglobulines IV sont leur coût élevé et leur courte durée d'action, nécessitant une administration d'entretien mensuelle. Les effets secondaires des immunoglobulines IV sont généralement minimes si le débit de perfusion ne dépasse pas 200 ml/h et la dose est de 0,08 ml/kg. Les effets indésirables incluent céphalées, frissons, malaises, myalgies, gêne thoracique et hypertension artérielle, souvent corrigée par une diminution du débit de perfusion. Les réactions anaphylactiques sont rares, mais peuvent survenir si le patient présente un faible taux d'IgA (possiblement dû à la présence d'anticorps) et si la préparation d'immunoglobulines contient au moins une faible quantité d'IgA. Une toxicité rénale est également possible, en particulier chez les personnes présentant une insuffisance rénale. Des cas de méningite aseptique ont été décrits, plus fréquemment chez des patients migraineux. Le risque de complications thromboemboliques est également accru, car les immunoglobulines IV augmentent la viscosité sérique.

Le mécanisme d'action des immunoglobulines IV reste flou. Des données expérimentales indiquent que de fortes doses d'immunoglobulines IV peuvent atténuer les lésions immunitaires dépendantes du complément, ce qui pourrait expliquer son effet thérapeutique. De plus, les immunoglobulines IV pourraient inhiber le dépôt du complément, neutraliser les cytokines, interférer avec la phagocytose médiée par le récepteur Fc, réduire la production d'autoanticorps (par rétroaction négative) ou exercer d'autres effets modulateurs associés à la présence d'anticorps anti-idiotypiques. Le mécanisme d'action des immunoglobulines IV dans les myopathies inflammatoires humaines reste à élucider.

Le cyclophosphamide et la ciclosporine ont également été utilisés dans la dermatomyosite et la polymyosite, mais leurs effets secondaires, la possibilité de complications persistantes avec une efficacité modérée, limitent leur utilisation à certains cas d'évolution agressive, de résistance aux corticostéroïdes et d'aggravation des manifestations systémiques. L'absence d'essais contrôlés sur ces composés (seuls ou en association avec d'autres médicaments) limite également leur utilisation. Le cyclophosphamide est prescrit par voie orale à une dose de 1 à 2,5 mg/kg/jour; le nombre de leucocytes pendant le traitement ne doit pas descendre en dessous de 2 500/µl. En raison d'effets secondaires graves – cystite hémorragique, alopécie, infertilité, aplasie médullaire, ainsi que d'un risque accru de développer des tumeurs malignes –, ce médicament n'est utilisé qu'en dernier recours. Dans cette situation, il peut être utilisé selon le schéma utilisé dans le traitement de la vascularite nécrotique - 3 g par voie intraveineuse pendant 5 à 6 jours sous le contrôle du nombre de leucocytes et de granulocytes, par la suite un traitement d'entretien est nécessaire sous forme d'administrations mensuelles à une dose de 750-1000 mg/ ^m2.

La ciclosporine, qui inhibe l'activation des lymphocytes T par l'interleukine-2 ou d'autres réactions d'activation des lymphocytes T, agit en se liant à une immunophiline spécifique et peut provoquer une néphrotoxicité, une hépatotoxicité et une hypertension. Plusieurs études menées auprès de petits groupes de patients atteints de dermatomyosite et de polymyosite ont démontré un effet bénéfique de la ciclosporine, mais son coût élevé et ses effets secondaires potentiels limitent son utilisation. Le traitement est instauré à la dose de 6 mg/kg/jour, puis diminué progressivement à 4 mg/kg/jour afin de réduire le risque de néphrotoxicité. La surveillance des concentrations sériques du médicament peut rendre son utilisation plus sûre. La concentration sérique recommandée est de 100 à 150 μg/mL.

Théoriquement, la plasmaphérèse pourrait avoir un effet bénéfique dans les myopathies inflammatoires, notamment la dermatomyosite, car elle peut réduire le taux de complexes immuns et d'immunoglobulines circulants. Cependant, une étude en double aveugle contrôlée par placebo menée auprès de 39 patients atteints de polymyosite et de dermatomyosite résistante aux corticostéroïdes n'a pas démontré l'efficacité de la plasmaphérèse.

La principale caractéristique qui distingue la myosite à inclusions de la dermatomyosite et de la polymyosite est la faible réponse au traitement immunosuppresseur. En cas de polymyosite résistante aux corticostéroïdes, une nouvelle biopsie révèle souvent des caractéristiques morphologiques de la myosite à inclusions. Cependant, un faible pourcentage de patients atteints de myosite à inclusions répondent positivement aux corticostéroïdes. Par conséquent, un essai de trois mois de prednisolone orale est recommandé dans tous les cas. En l'absence d'effet, une administration d'immunoglobulines intraveineuses est indiquée. Dans une étude en double aveugle contrôlée par placebo portant sur 19 patients atteints de myosite à inclusions, une amélioration fonctionnelle significative a été observée dans 6 cas (28 %). Cependant, l'effet était au mieux modéré; néanmoins, une étude portant sur un petit nombre de patients pourrait ne pas avoir révélé un effet suffisamment positif des immunoglobulines intraveineuses dans la myosite à inclusions. Des études complémentaires sur la pathogénèse de cette maladie et la recherche d'un traitement efficace sont nécessaires.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]