Myopathies inflammatoires : traitement

Traitement des myopathies inflammatoires

L'utilisation de médicaments dans les myopathies inflammatoires a un caractère empirique. Leur efficacité n'a pas été confirmée dans des essais à grande échelle, en double aveugle, contrôlés contre placebo. De plus, dans de nombreuses études cliniques, des sous-groupes de patients atteints de dermatomyosite et de polymyosite n'ont pas été isolés. À cet égard, le cours et la véritable efficacité de divers traitements pour chacune de ces différentes maladies restent floues. Ainsi, les schémas thérapeutiques modernes sont souvent basés uniquement sur des observations casuistiques individuelles. Malgré le manque d'informations complètes, la plupart des spécialistes conviennent que la thérapie immunosuppressive est efficace chez de nombreux patients atteints de myopathies inflammatoires. Cela créera des difficultés éthiques dans la conduite d'essais contrôlés à grande échelle de ces fonds à l'avenir. Cependant, ces études sont essentielles pour évaluer l'efficacité des approches nouvelles et plus spécifiques au traitement de la myopathie inflammatoire, contre les « cibles » immunologiques, qui ne sont pas affectés à l'heure actuelle (par exemple, « attaque » humorale à médiation complémentaire sur les récipients à périmysium Dermatomyosite ou attaque des lymphocytes T cytotoxiques oligoclonaux sur les fibres musculaires dans la polymyosite).

Le traitement et la dermatomyosite et la polymyosite commencent habituellement par des corticostéroïdes. La dose initiale varie prednisolone nommé à l'intérieur de 30 à 100 mg / jour, mais l'approche privilégiée est considérée comme plus agressive parce que plus la dose totale, plus importante est l'effet clinique au cours des premiers mois de traitement. En outre, le traitement initial est initié, le mieux possible. Avec un traitement tardif, son efficacité est réduite. La dose quotidienne de prednisolone (80-100 mg ou 1 mg / kg) est habituellement pris une fois par jour le matin pendant 4-6 semaines, jusqu'à ce qu'il devienne pour augmenter la force musculaire et / ou commence à diminuer les niveaux de CPK. Bien qu'il ait été rapporté que la baisse des taux de CK précède habituellement l'augmentation de la force musculaire, nous avons vu un certain nombre de patients ayant une activité a diminué CPK a eu lieu peu de temps après la réduction de la faiblesse musculaire. Ainsi, lors de la détermination de la dose d'un corticostéroïde, vous pouvez vous concentrer sur les deux indicateurs, mais la réponse clinique est plus fiable que la variation d'un indicateur de laboratoire.

Dans une réaction favorable, et l'absence de dose d'effets secondaires prednisolone indésirables peut être réduite progressivement à 20 mg toutes les 3-4 semaines jusqu'à ce qu'il soit atteint (généralement au bout de 4-6 mois), la dose d'entretien de 15 à 20 mg par jour ou 30 mg tous les deux jours. La réduction subséquente de la dose a produit très lentement - 2,5 mg (avec une dose journalière) ou 5 mg (lors de la réception d'un jour) toutes les 4-6 semaines, tout en maintenant ou en améliorant l'effet thérapeutique. Pour enregistrer l'effet nécessite souvent recevoir une dose d'entretien de prednisolone <10-20 mg tous les deux jours) pendant plusieurs mois, même chez les patients qui ont répondu bien aux stéroïdes. Une analyse rétrospective de l'efficacité des corticostéroïdes et d'autres ingérée thérapie immunosuppressive chez 113 patients atteints de myopathies inflammatoires ont montré que la dermatomyosite répond mieux au traitement par la prednisolone: 30% des patients, les symptômes ont régressé complètement dans 60% des patients ont présenté une réponse partielle, et seulement 10% des patients étaient résistants au traitement . Chez les patients ayant une régression complète de la polymyosite des symptômes a été observée chez 10% des patients, une amélioration partielle - 73%, sans effet - 17%. Dans la myosite avec inclusions, ces indices étaient respectivement de 0, 58 et 42%.

Dans les cas graves, souvent utilisé dans / dans l'introduction d'une forte dose de méthylprednisolone (1 g / jour). Bien que des études contrôlées qui ont comparé l'efficacité de la voie orale et par voie intraveineuse d'administration, ne sont pas effectuées, une grande efficacité sur / dans les fortes doses de stéroïdes dans les maladies inflammatoires probablement associés à des mécanismes immunologiques (par exemple, la vascularite et les maladies du tissu conjonctif), justifie l'utilisation de méthode pour le traitement de la dermatomyosite et de la polymyosite. L'expérience a montré que l'administration quotidienne de méthylprednisolone (1 g / le matin pendant 2 heures) pendant 3-5 jours, il permet de résoudre le problème du processus inflammatoire actif au début de soulagement. Cette méthode de traitement peut être effectué dans un « hôpital de jour » avec une surveillance attentive du niveau d'électrolytes, le glucose, les signes vitaux, les réactions émotionnelles indésirables. Dans certains cas, l'administration de fortes doses de corticostéroïdes doit être annulée en raison de l'apparition d'une hyperactivité sévère ou, inversement, d'une dépression sévère. Après l'achèvement de l'administration IV, les patients sont transférés à la prise de prednisolone. Initialement, une dose relativement élevée est prescrite - 80 mg / jour, que les patients prennent 2 semaines. Ensuite, la dose est réduite par étapes, d'abord à environ 60 mg / jour (3-4 semaines), suivie de 50 mg / jour (3-4 semaines) et 40 mg / jour (semaines 3-4). Une alternative à ce schéma peut être répété une fois ( « booster ») dans / avec l'introduction de méthylprednisolone toutes les 3-4 semaines, cependant, cette approche est plus coûteuse et moins pratique dans la pratique.

En l'absence de preuves objectives d'amélioration (augmentation de la force musculaire) à 3 mois après le début des corticostéroïdes par voie orale ou intraveineuse peut résistance aux corticostéroïdes énoncer - dans ce cas, le retrait du médicament doit être accéléré.

Lors de la prescription de corticostéroïdes, le patient doit être soigneusement examiné afin d'exclure les maladies concomitantes qui augmentent le risque d'effets secondaires. En présence du diabète, la gastrite, l'ulcère gastrique, l'hypertension, l'ostéoporose ou les infections en raison du risque de complications corticostéroïdes sont contre-indiqués. Mais même en l'absence de ces conditions pendant le traitement avec des corticostéroïdes peuvent développer des effets secondaires tels que le gain de poids, la tolérance au glucose, caractéristiques cushingoïdes, augmentation de la pression artérielle, la gastrite et l'ulcère gastrique, l'ostéoporose, la nécrose avasculaire de la hanche, la cataracte, le glaucome, l'irritabilité, chez les enfants, retard de croissance. L'introduction du médicament tous les deux jours réduit la probabilité de ces effets secondaires. Bien qu'il n'y ait pas d'études qui prouvent l'efficacité du traitement en prenant une journée inférieure à la dose journalière du médicament, la plupart des médecins préfèrent pendant plusieurs mois pour désigner un corticostéroïde par jour jusqu'à ce que l'effet thérapeutique est manifeste, puis transférer le patient vers le circuit de réception par jour. Pour prévenir les effets secondaires, des antiacides et des antagonistes des récepteurs H2 sont prescrits, un régime hypocalorique et un apport limité en sel sont recommandés. Souvent, il y a une rougeur du visage, et l'irritabilité générale, mais de nombreux patients sont prêts à mettre en place avec ces effets secondaires, dès apprendre que ces effets diminueront dès que la dose de corticostéroïdes à réduire. L'insomnie peut être affaiblie en prescrivant la prednisone tôt le matin. Si des effets secondaires intolérables se produisent, vous devez réduire la dose de prednisolone ou annuler le médicament.

La myopathie stéroïdienne est l'un des effets secondaires les plus graves, difficile à corriger. Avec l'utilisation prolongée de fortes doses de prednisolone, une atrophie sélective des fibres musculaires de type 2 peut se développer, ce qui conduit à une augmentation de la faiblesse musculaire. La faiblesse est particulièrement souvent amplifiée dans les muscles proximaux des membres inférieurs, par exemple, les fléchisseurs de la hanche. Les mêmes muscles sont souvent affectés et avec une exacerbation de dermatomyosite ou de polymyosite. Ainsi, la myopathie stéroïdienne peut être difficile à distinguer de la progression de la myopathie la plus inflammatoire. La préservation de la fibrillation et des ondes aiguës positives (selon les données EMG) témoigne d'une myopathie inflammatoire. D'un point de vue pratique, l'augmentation de la faiblesse musculaire est plus souvent provoquée par la progression de la maladie et, par conséquent, nécessite une augmentation de la dose de prednisolone. Cependant, dans chaque cas, l'état du patient doit être soigneusement évalué - s'il avait des signes de maladie systémique ou une infection qui pourrait provoquer une aggravation, non précédée d'une détérioration du fait que l'augmentation de la dose de prednisolone, dans laquelle la faiblesse narosla groupes musculaires. Par exemple, si l'augmentation de la faiblesse des muscles proximaux des membres inférieurs s'accompagne d'une augmentation de la faiblesse des fléchisseurs du cou et d'une augmentation de la dysphagie, la myopathie stéroïdienne est moins probable. D'autre part, une combinaison de myopathie stéroïdienne avec exacerbation de la myopathie inflammatoire est possible. Dans ce cas, il est nécessaire de réduire la dose de corticostéroïdes, en la compensant par la nomination d'un autre immunosuppresseur ("substitut stéroïdien").

L'azathioprine est souvent utilisée en association avec des corticostéroïdes. Les patients atteints de dermatomyosite et polymyosite sont désignés pour réduire la dose de prednisolone avec le développement d'effets secondaires ou comme agent principal dans la résistance aux corticostéroïdes. La nomination d'azathioprine avant l'utilisation de corticostéroïdes n'est pas justifiée. La dose d'azathioprine est de 2 mg / kg / jour, mais certains cliniciens utilisent des doses plus élevées - jusqu'à 3 mg / kg / jour. Les principaux effets secondaires de l'azathioprine sont généralement liés à la dose et, par conséquent, peuvent être éliminés en abaissant la dose du médicament. Lors de la prise d'azathioprine, une dépression de la moelle osseuse peut survenir avec le développement d'une leucopénie, d'une thrombocytopénie et d'une anémie, ainsi que d'une atteinte hépatique toxique. Un désavantage significatif de l'azathioprine est que son effet se manifeste dans les 3 à 6 mois, ce qui rend son rendez-vous peu pratique dans les cas où un effet rapide est nécessaire. Par conséquent, l'azathioprine ne vaut la peine d'être ajoutée au traitement qu'avec une efficacité insuffisante des corticostéroïdes.

Selon certains rapports, le méthotrexate peut être efficace chez les patients atteints de myopathies inflammatoires, résistantes aux corticostéroïdes. Le méthotrexate agit plus rapidement que l'azathioprine, bien que son absorption par administration orale soit variable. Le méthotrexate peut avoir un effet hépatotoxique, provoquer une stomatite, une dépression de la moelle osseuse, une pneumonie. Si administré par voie orale pendant les 3 premières semaines, le méthotrexate est administré à une dose de 5-10 mg par semaine (2,5 mg pris à un intervalle de 12 heures), puis graduellement la dose est augmentée de 2,5 mg par semaine jusqu'à 20-25 mg par semaine. Le médicament peut être prescrit et par voie intraveineuse - dans une dose de 0.4-0.8 mg / kg par semaine. En général, les neurologues traitent souvent les myopathies inflammatoires avec d'autres immunosuppresseurs et ont rarement recours au méthotrexate.

L'immunoglobuline intraveineuse dans les myopathies inflammatoires est le plus souvent utilisée lorsque la corticothérapie est inefficace. Chez les enfants et les personnes âgées, ainsi que dans d'autres catégories de patients à haut risque de développer des complications à la corticothérapie / IVIG est souvent considéré comme le médicament de premier choix. Dans les études combinées, l'immunoglobuline intraveineuse a entraîné une amélioration cliniquement significative dans 20 des 23 patients atteints de dermatomyosite, et 11 des 14 patients atteints de polymyosite. Chez les patients atteints de dermatomyosite immunoglobuline intraveineuse réduit la sévérité de la faiblesse musculaire, des changements de la peau, les indicateurs d'anomalies immunologiques, et l'augmentation de la densité capillaire, réduit la détectabilité du complexe d'attaque membranaire dans les vaisseaux sanguins et le degré d'expression de CMH-1 sur les fibres musculaires. Sur les résultats des études cliniques contrôlées comparant différents schémas de traitement n'ont pas été signalés, mais le plus souvent de façon empirique immunoglobuline est administrée à une dose totale de 2 g / kg, qui est administré pendant 2-5 jours. L'effet de l'immunoglobuline IV ne dure généralement pas plus de 4 à 8 semaines. Par conséquent, pour maintenir l'effet pendant plusieurs mois, le médicament continue d'être administré une fois par mois ("boosters"). S'il n'y a pas d'effet pendant 3-4 mois, une autre administration mensuelle du médicament est inappropriée. Réception de petites doses de corticoïdes et l'introduction dans la I / immunoglobuline peuvent agir en synergie, mais pour confirmer cet effet, des essais contrôlés sont nécessaires.

Les principaux inconvénients de l'immunoglobuline IV sont le coût élevé et la courte durée de l'effet, ce qui le rend nécessaire pour son introduction de maintenance mensuelle. Les effets secondaires de l'immunoglobuline IV sont généralement minimes si le débit d'injection ne dépasse pas 200 ml / h, et la dose est de 0,08 ml / kg. Les réactions défavorables incluent le mal de tête, les frissons, le malaise, la myalgie, l'inconfort de coffre, et une augmentation de la tension artérielle, qui est souvent corrigée par une diminution du taux de perfusion. Les réactions anaphylactiques sont rares, mais sont possibles lorsque le patient a une faible IgA (peut-être en raison de la présence d'anticorps) et que la préparation d'immunoglobuline contient au moins une petite quantité d'IgA. Il est également possible d'avoir un effet toxique sur les reins, en particulier chez les personnes atteintes de dysfonction rénale. Des cas de méningite aseptique sont décrits, plus souvent chez des patients migraineux. Il existe également un risque accru de complications thromboemboliques, car l'immunoglobuline IV augmente la viscosité du sérum.

Le mécanisme d'action de l'immunoglobuline intraveineuse reste peu clair. Les données expérimentales montrent que des doses élevées d'immunoglobuline peuvent affaiblir les dommages immunitaires dépendants du complément, ce qui peut expliquer son effet thérapeutique. En outre, sur / dans l'immunoglobuline peut inhiber le dépôt de complément, les cytokines se neutralisent, empêcher récepteur Fc - phagocytose à médiation, de réduire la production d'auto-anticorps (en raison de la rétroaction négative), ou d'effectuer toute autre action modulatrice associée à la présence d'anticorps anti-idiotypiques. Le mécanisme de l'action de l'immunoglobuline intraveineuse dans les myopathies inflammatoires chez l'homme reste à voir.

Cyclophosphamide et de ciclosporine sont également utilisés dans la dermatomyosite et polymyosite, mais leurs effets secondaires, la possibilité de complications pendant une efficacité modérée persistante limite leur utilisation à seulement certains cas avec plus agressifs, résistants aux corticoïdes et l' augmentation des manifestations systémiques. L'absence d'essais contrôlés de ces composés (seuls ou en association avec d'autres médicaments) limite également leur utilisation. Cyclophosphamide administré par voie orale à une dose de 1-2,5 mg / kg / jour, le nombre de leucocytes au cours du traitement ne doit pas être inférieure à 2500 / L. En raison des effets secondaires graves - cystite hémorragique, alopécie, infertilité, suppression de la moelle osseuse et un risque accru de tumeurs malignes - le médicament est utilisé seulement comme la dernière ressource. Dans cette situation, il peut être appliqué selon le schéma utilisé dans le traitement de la vascularite nécrosante - 3 g / pendant 5-6 jours sous le contrôle du nombre de leucocytes et granulocytes, est nécessaire dans le traitement d'entretien sous forme d' injections mensuelles à une dose de 750-1000 mg / m ².

La cyclosporine, l'inhibition de l'activation des cellules T par l'interleukine-2 ou d'autres réactions qui activent les lymphocytes T, agit en se liant à une immunophiline spécifique et peut provoquer une néphrotoxicité et une hépatotoxicité et l'hypertension. Dans plusieurs études menées sur de petits groupes de patients atteints de dermatomyosite et polymyosite, effet positif marqué de la ciclosporine, mais le coût élevé du médicament et ses effets secondaires potentiels limitent son utilisation. Le traitement est commencé à une dose de 6 mg / kg / jour, puis il est réduit à 4 mg / kg / jour pour réduire le risque d'action néphrotoxique. Le contrôle de la concentration du médicament dans le sérum peut rendre son utilisation plus sûre. Le niveau recommandé du médicament dans le sérum est de 100 à 150 μg / ml.

Théoriquement, la plasmaphérèse peut avoir un effet positif sur les myopathies inflammatoires, en particulier sur les dermatomyosites, car elle peut réduire le taux de complexes immuns circulants et d'immunoglobulines. Cependant, dans une étude à double insu, contrôlée contre placebo, 39 patients atteints de polymyosite et de dermatomyosite, résistants aux corticostéroïdes, n'ont pas réussi à démontrer l'efficacité de la plasmaphérèse.

La caractéristique la plus importante qui distingue la myosite des inclusions de la dermatomyosite et de la polymyosite est la faible efficacité du traitement immunosuppresseur. En cas de polymyosite résistante aux corticoïdes, la biopsie répétée révèle souvent des signes morphologiques de myosite avec inclusions. Néanmoins, un faible pourcentage de patients atteints de myosite avec inclusions réagissent positivement aux corticostéroïdes. Par conséquent, dans tous les cas, un traitement d'essai de 3 mois avec prednisolone est recommandé. En l'absence d'effet, la nomination d'une immunoglobuline IV est indiquée. Dans une étude en double aveugle contre placebo chez 19 patients atteints de myosite avec inclusions, «une amélioration significative sur le plan fonctionnel a été notée dans 6 cas (28%). Cependant, au mieux, l'effet était léger, cependant, une étude menée chez un petit nombre de patients n'a pas pu détecter de façon adéquate l'effet bénéfique de l'immunoglobuline IV dans la myosite avec inclusions. D'autres études sont nécessaires sur la pathogenèse de cette maladie et la recherche de son traitement efficace.

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