Méthotrexate: instructions et utilisation

Methotrexate, un antimétabolite, et un groupe d'entrée, dont la structure ressemble à l'acide folique (pteroilglyutaminovuyu) constitué par les groupes ptéridine associés à l'acide para-aminobenzoïque, est relié avec les restes d'acide glutamique.

Methotrexate diffère de l'acide folique en remplaçant le groupe amino sur le groupe carboxyle dans la quatrième molécule de ptéridine de position et l'addition du groupe méthyle en position 10 de l'acide 4-aminobenzoïque.

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Quand le méthotrexate est-il montré?

Sur la base des résultats de l'analyse des essais contrôlés et de leur méta-analyse, ainsi que des matériaux d'un essai long, ouvert et contrôlé, les conclusions suivantes ont été tirées.

1. Le méthotrexate est le médicament de choix (le «gold standard») pour la polyarthrite rhumatoïde active séropositive.
2. Comparé aux autres, le BPRI a le meilleur rapport efficacité / toxicité.
3. L'interruption du traitement est le plus souvent associée à la toxicité du médicament, et non à l'absence de son effet.
4. Dans les premiers stades (moins de 3 ans) de la polyarthrite rhumatoïde sévère, la monothérapie n'est pas inférieure à l'efficacité de la monothérapie avec des inhibiteurs du TNF-a.
5. Le méthotrexate est le principal médicament utilisé en association avec le VPPB.
6. Le méthotrexate, en comparaison avec d'autres approches standard, est associé à une réduction du risque de mortalité chez les patients.

Il existe également des données confirmant l'efficacité du méthotrexate dans d'autres maladies rhumatologiques inflammatoires.

Caractéristiques générales

Lorsqu'il est pris par voie orale, le méthotrexate est absorbé dans le tractus gastro-intestinal en raison du transport actif, puis pénètre dans le foie par la veine porte. Le médicament dans la dose de 10-25 mg est absorbé par 25-100%, en moyenne - de 60-70%, et sa biodisponibilité varie de 28 à 94%. De telles fluctuations de la biodisponibilité du méthotrexate pour l'administration orale chez différents patients sont l'une des raisons limitant l'utilisation du médicament.

La concentration maximale du médicament dans le sang est notée après 2-4 heures. Si le méthotrexate est pris avec de la nourriture, il ralentit la concentration maximale d'environ 30 minutes, mais le niveau d'absorption et la biodisponibilité ne changent pas, de sorte que les patients peuvent prendre du méthotrexate en mangeant. Le médicament se lie à l'albumine (50%) et entre en compétition avec d'autres médicaments pour les sites de liaison avec cette molécule.

Le méthotrexate est excrété du corps principalement par les reins (80%) par filtration glomérulaire et sécrétion tubulaire et dans une moindre mesure par le système biliaire (10-30%). T1 / 2 du médicament dans le plasma sanguin est de 2-6 heures. Le développement de l'insuffisance rénale entraîne un ralentissement de l'excrétion du médicament et augmente sa toxicité; Lorsque la clairance de la créatinine est inférieure à 50 ml / min, la dose de méthotrexate doit être réduite d'au moins 50%.

Malgré une élimination assez rapide du sang, les métabolites du méthotrexate sont détectés par voie intracellulaire pendant 7 jours ou plus après l'administration d'une dose unique du médicament. Chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, le méthotrexate est accumulé de manière intense dans le tissu synovial des articulations. Dans ce cas, le méthotrexate n'a pas d'effet toxique significatif sur les chondrocytes in vitro et in vivo.

Comment fonctionne le méthotrexate?

L'efficacité thérapeutique et les réactions toxiques qui se produisent pendant le traitement sont en grande partie dues aux propriétés antifolates du médicament. Chez l'homme, l'acide folique est clivé par l'enzyme dihydrofolate-réductase pour former un produit métaboliquement actif de l'acide dihydrofolique et tétrahydrofolique impliquée dans la conversion de l'homocystéine en méthionine, les purines et la formation de thymidylate nécessaires à la synthèse de l'ADN. L'un des principaux effets pharmacologiques du méthotrexate est l'inactivation de la réductase dihydrofolique. De plus, dans la cellule, le méthotrexate subit une polyglutamylation avec formation de métabolites. Affectant fortement l'activité biologique du médicament. Ces métabolites, contrairement méthotrexate natif, et exercent une action inhibitrice non seulement sur la dihydrofolate réductase, mais aussi sur d'autres enzymes folatzavisimye, y compris thymidylate synthase, 5-aminoimidazole-4-karboksamidoribonukleotid, transamilazu et al.

On croit que digidrofodatreduktazy complète d'inhibition, conduisant à une diminution de la synthèse de l'ADN, se produit principalement dans la nomination des doses ultravide de méthotrexate (100-1000 mg / m2) et est la base de l'action du médicament anti-prolifération, qui est d'une grande importance dans le traitement des patients atteints de cancer. Lorsque le méthotrexate est utilisé à des doses faibles, les effets pharmacologiques du médicament sont associés à l'action de ses métabolites glyutaminirovannyh qui inhibent l'activité de 5-aminoimidazole-4-karboksamidoribonukleotida qui conduit à une accumulation excessive de l'adénosine. La nucléoside purine adénosine, formée après le clivage intracellulaire de l'adénosine triphosphate, a la capacité de supprimer l'agrégation plaquettaire et de moduler les réponses immunitaires et inflammatoires.

Certains effets pharmacologiques du méthotrexate peuvent être liés à son effet sur la synthèse des polyamines nécessaires à la prolifération cellulaire à long terme et à la synthèse des protéines et sont impliqués dans les réponses immunitaires à médiation cellulaire.

Le méthotrexate a un effet anti-inflammatoire et immunomodulateur, ces effets sont basés sur les mécanismes suivants:

• induction de l'apoptose de cellules à prolifération rapide, et en particulier de lymphocytes T activés, de fibroblastes et de synoviocytes;
• inhibition de la synthèse des cytokines pro-inflammatoires IL-1 et TNF-a:
• augmentation de la synthèse des cytokines anti-inflammatoires IL-4 et IL-10;
• inhibition de l'activité de la métalloprotéinase matricielle.

Méthotrexate: Qu'est-ce que le patient a besoin de savoir?

• les convaincre de ne pas boire d'alcool (boissons fortes, vin et bière): le risque de lésion hépatique augmente; l'apport excessif de caféine: l'efficacité du traitement, la prise non contrôlée des AINS diminue;
• informer les hommes et les femmes en âge de procréer sur la nécessité de la contraception;
• discuter des interactions médicamenteuses potentielles, en particulier l'utilisation de salicylates et d'AINS en vente libre.
• persuader immédiatement d'arrêter de prendre du méthotrexate s'il y a des signes d'infection, de toux, d'essoufflement, de saignement;
• prêter une attention particulière au fait que le méthotrexate est pris une fois par semaine, et que l'absorption quotidienne du médicament peut entraîner des complications fatales;
• prêter attention à la nécessité d'une observation dynamique attentive;
• Parlez des effets secondaires les plus fréquents du traitement et donnez des recommandations pour en réduire le risque et la gravité.

Dosage

Le méthotrexate est prescrit une fois par semaine (par voie orale ou parentérale), un apport plus fréquent du médicament est associé au développement de réactions toxiques aiguës et chroniques.

Le médicament est pris fractionné, avec un intervalle de 12 heures, le matin et le soir. La dose initiale est de 7,5 mg / semaine, et pour les personnes âgées et avec un dysfonctionnement rénal, 5 mg / semaine. L'efficacité et la toxicité sont évaluées après environ 4 semaines; avec une tolérabilité normale, la dose de méthotrexate est augmentée de 2,5 à 5 mg par semaine.

L'efficacité clinique du méthotrexate dépend de la dose comprise entre 7,5 et 25 mg / semaine. Prendre le médicament à une dose de plus de 25 -30 mg / semaine n'est pas approprié (l'augmentation de l'effet n'est pas prouvée).

S'il n'y a aucun effet avec l'administration orale ou avec le développement de réactions toxiques du tube digestif, vous devriez passer à l'administration parentérale (par voie intramusculaire ou sous-cutanée). L'absence d'effet du méthotrexate par voie orale peut être associée à une faible absorption dans le tractus gastro-intestinal.

Selon les normes actuelles, le méthotrexate dans la polyarthrite rhumatoïde doit nécessairement être combinée avec l'acide folique réduit le risque d'effets secondaires de l'oesophage, le tube digestif et le foie (5 à 10 mg / semaine après le méthotrexate.); niveaux de cytopénie et d'homocystéine.

En cas de surdosage de méthotrexate ou d'effets secondaires hématologiques aigus, il est recommandé de prendre deux à huit doses d'acide folique (15 mg toutes les 6 heures) en fonction de la dose de méthotrexate.

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Quand le méthotrexate est-il contre-indiqué?

Contre-indications absolues:

• maladie du foie;
• infections graves;
• grossesse
• lésions pulmonaires graves;
• insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <50 mL / min);
• pancytopénie;
• néoplasmes malins;
• consommation excessive d'alcool;
• La radiothérapie.

Contre-indications relatives:

• l'obésité;
• diabète sucré;
• insuffisance rénale modérée;
• la cytopénie;
• néoplasmes malins;
• ulcère de l'estomac et ulcère duodénal;
• thérapie anticoagulante;
• infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH);
• consommation modérée d'alcool;
• utilisation d'autres médicaments hépatotoxiques.

Avant que le méthotrexate soit prescrit et au cours du traitement, un examen clinique régulier du patient est nécessaire pour surveiller son état.

Les données sur le risque de complications postopératoires chez les patients prenant du méthotrexate sont contradictoires. Pour certains, le méthotrexate n'augmente pas le risque de développer des infections postopératoires précoces ou d'autres complications au cours de l'année d'observation. Chez les patients recevant du méthotrexate, une diminution de la fréquence d'exacerbation de la polyarthrite rhumatoïde dans la période postopératoire est notée.

Indications d'annulation du méthotrexate avant les interventions chirurgicales: vieillesse, insuffisance rénale, diabète sucré incontrôlé, lésions hépatiques et pulmonaires sévères, prise de glucocorticostéroïdes> 10 mg / jour.

Effets secondaires

Le méthotrexate peut provoquer le développement de divers effets secondaires. Ils sont classiquement divisés en trois catégories principales:

1. Effets associés à une carence en folate (stomatite, suppression hématopoïétique), pouvant être corrigés lors de la nomination d'acide folique ou d'acide folinique.
2. "Idiosyncratique" ou des réactions allergiques (pneumonite), parfois amarré à l'interruption du traitement.
3. Réactions associées à l'accumulation de métabolites de polyglutaminate (dommages au foie).

Il convient de souligner que de nombreux effets secondaires peuvent être causés par une consommation inadéquate du médicament en raison d'erreurs de patients, de pharmaciens ou de médecins.

Les facteurs de risque pour le développement des réactions défavorables incluent:

• hyperglycémie;
• une augmentation de l'indice de masse corporelle;
• absence d'acide folique en thérapie (entraîne une augmentation du taux de transaminases hépatiques);
• diminution du taux d'albumine (conduit à une thrombocytopénie);
• la consommation d'alcool;
• dose cumulative élevée et utilisation à long terme du méthotrexate (entraînant des lésions hépatiques);
• altération de la fonction rénale;
• la présence de symptômes extra-articulaires (troubles hématologiques).

Pour réduire la gravité des effets secondaires du méthotrexate, il est recommandé:

• utiliser en association avec elle, AINS de courte durée;
• éviter la nomination de l'acide acétylsalicylique (et, si possible, du diclofénac);
• le jour de la prise de méthotrexate, remplacer les AINS par des glucocorticostéroïdes à faibles doses;
• prendre le méthotrexate le soir;
• réduire la dose d'AINS avant et / ou après la prise de méthotrexate;
• passer à un autre AINS;
• passer à l'administration parenterale de méthotrexate;
• prescrire des médicaments antiémétiques;
• Exclure l'utilisation d'alcool (augmente la toxicité du méthotrexate) et de substances ou d'aliments contenant de la caféine (réduit l'efficacité du méthotrexate).

Le méthotrexate ne doit pas être administré aux patients atteints d'insuffisance rénale, ni aux patients chez lesquels on soupçonne une atteinte pulmonaire grave.

Recommandations aux médecins sur la formation des patients prenant du méthotrexate.