Méthotrexate: instructions et utilisation

Le méthotrexate, un membre du groupe des antimétabolites, est structurellement similaire à l'acide folique (ptéroylglutamique), constitué de groupes ptéridine liés à l'acide para-aminobenzoïque, qui est lié aux résidus d'acide glutamique.

Le méthotrexate diffère de l'acide folique par le remplacement du groupe amino par un groupe carboxyle en position 4 de la molécule de ptéridine et l'ajout d'un groupe méthyle en position 10 de l'acide 4-aminobenzoïque.

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Quand le méthotrexate est-il indiqué?

Sur la base des résultats de l’analyse des études contrôlées et de leur méta-analyse, ainsi que des matériaux des essais contrôlés ouverts à long terme du médicament, les conclusions suivantes ont été tirées.

1. Le méthotrexate est le médicament de choix (« gold standard ») pour la polyarthrite rhumatoïde active séropositive.
2. Comparé aux autres DMARD, il présente le meilleur rapport efficacité/toxicité.
3. L’arrêt du traitement est le plus souvent dû à une toxicité médicamenteuse plutôt qu’à un manque d’effet.
4. Aux premiers stades (moins de 3 ans) de la polyarthrite rhumatoïde sévère, la monothérapie n’est pas moins efficace que la monothérapie par inhibiteurs du TNF-α.
5. Le méthotrexate est le principal médicament utilisé en association avec les DMARD.
6. Le méthotrexate est associé à un risque réduit de mortalité chez les patients par rapport à d’autres approches standard.

Il existe également des preuves à l’appui de l’efficacité du méthotrexate dans d’autres maladies rhumatologiques inflammatoires.

Caractéristiques générales

Lorsqu'il est pris par voie orale, le méthotrexate est absorbé dans le tube digestif par transport actif, puis pénètre dans le foie par la veine porte. À une dose de 10 à 25 mg, l'absorption est de 25 à 100 %, en moyenne de 60 à 70 %, et sa biodisponibilité varie de 28 à 94 %. Ces variations de biodisponibilité du méthotrexate administré par voie orale selon les patients sont l'une des raisons qui limitent son utilisation.

La concentration maximale du médicament dans le sang est observée après 2 à 4 heures. Si le méthotrexate est pris avec de la nourriture, l'atteinte du pic de concentration est retardée d'environ 30 minutes, mais son absorption et sa biodisponibilité restent inchangées; les patients peuvent donc prendre du méthotrexate pendant les repas. Le médicament se lie à l'albumine (50 %) et entre en compétition avec d'autres médicaments pour les sites de liaison avec cette molécule.

Le méthotrexate est excrété principalement par les reins (80 %) par filtration glomérulaire et sécrétion tubulaire, et dans une moindre mesure par les voies biliaires (10 à 30 %). La demi-vie plasmatique du médicament est de 2 à 6 heures. L'apparition d'une insuffisance rénale ralentit l'excrétion du médicament et augmente sa toxicité; si la clairance de la créatinine est inférieure à 50 ml/min, la dose de méthotrexate doit être réduite d'au moins 50 %.

Malgré son élimination sanguine relativement rapide, les métabolites du méthotrexate sont retrouvés intracellulairement pendant 7 jours ou plus après une dose unique. Chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, le méthotrexate s'accumule fortement dans le tissu synovial des articulations. Cependant, le méthotrexate n'a pas d'effet toxique significatif sur les chondrocytes in vitro et in vivo.

Comment fonctionne le méthotrexate?

L'efficacité thérapeutique et les réactions toxiques qui surviennent pendant le traitement sont en grande partie dues aux propriétés antifoliques du médicament. Dans l'organisme humain, l'acide folique est décomposé par l'enzyme dihydrofolate réductase pour former des produits métaboliquement actifs des acides dihydrofolique et tétrahydrofolique, qui participent à la conversion de l'homocystéine en méthionine et à la formation de purines et de thymidylate, nécessaires à la synthèse de l'ADN. L'un des principaux effets pharmacologiques du méthotrexate est l'inactivation de la dihydrofolate réductase. De plus, le méthotrexate subit une polyglutamylation dans la cellule pour former des métabolites qui affectent considérablement l'activité biologique du médicament. Ces métabolites, contrairement au méthotrexate natif, ont un effet inhibiteur non seulement sur la dihydrofolate réductase, mais aussi sur d'autres enzymes folate-dépendantes, notamment la thymidylate synthétase, la 5-aminoimidazole-4-carboxamido ribonucléotide, la transamylase, etc.

On suppose que l'inhibition complète de la dihydrofodate réductase, entraînant une diminution de la synthèse d'ADN, se produit principalement lors de l'administration de doses ultra-élevées de méthotrexate (100-1000 mg/m²) et constitue la base de l'action antiproliférative du médicament, essentielle dans le traitement des patients atteints de cancer. Si le méthotrexate est utilisé à faible dose, ses effets pharmacologiques sont associés à l'action de ses métabolites glutaminés, qui inhibent l'activité du 5-aminoimidazole-4-carboxamido ribonucléotide, ce qui entraîne une accumulation excessive d'adénosine. L'adénosine, un nucléoside purique, formé après clivage intracellulaire de l'adénosine triphosphate, a la capacité de supprimer l'agrégation plaquettaire et de moduler les réactions immunitaires et inflammatoires.

Certains des effets pharmacologiques du méthotrexate peuvent être liés à son effet sur la synthèse des polyamines, qui sont nécessaires à la prolifération cellulaire et à la synthèse des protéines et sont impliquées dans les réponses immunitaires à médiation cellulaire.

Le méthotrexate a des effets anti-inflammatoires et immunomodulateurs, la base de ces effets repose sur les mécanismes suivants:

• induction de l'apoptose des cellules à prolifération rapide, et en particulier des lymphocytes T activés, des fibroblastes et des synoviocytes;
• inhibition de la synthèse des cytokines pro-inflammatoires IL-1 et TNF-a:
• augmentation de la synthèse des cytokines anti-inflammatoires IL-4 et IL-10;
• suppression de l'activité des métalloprotéinases matricielles.

Méthotrexate: que doit savoir un patient?

• les convaincre d'éviter l'alcool (spiritueux, vin et bière): le risque de lésions hépatiques augmente; consommation excessive de caféine: l'efficacité du traitement diminue; utilisation incontrôlée d'AINS;
• informer les hommes et les femmes en âge de procréer de la nécessité de la contraception;
• discuter des interactions médicamenteuses potentielles, en particulier avec les salicylates et les AINS en vente libre.
• convaincre d'arrêter immédiatement la prise de méthotrexate si des signes d'infection, de toux, d'essoufflement, de saignement apparaissent;
• prêtez une attention particulière au fait que le méthotrexate est pris une fois par semaine et que l'utilisation quotidienne du médicament peut entraîner des complications mortelles;
• attirer l’attention sur la nécessité d’une surveillance dynamique attentive;
• décrire les effets secondaires les plus courants du traitement et fournir des recommandations pour réduire leur risque et leur gravité.

Dosage

Le méthotrexate est prescrit une fois par semaine (par voie orale ou parentérale); une utilisation plus fréquente du médicament est associée au développement de réactions toxiques aiguës et chroniques.

Le médicament est pris de manière fractionnée, à 12 heures d'intervalle, le matin et le soir. La dose initiale est de 7,5 mg/semaine, et de 5 mg/semaine pour les personnes âgées et celles présentant une insuffisance rénale. L'efficacité et la toxicité sont évaluées après environ 4 semaines; en cas de tolérance normale, la dose de méthotrexate est augmentée de 2,5 à 5 mg par semaine.

L'efficacité clinique du méthotrexate dépend de la dose, comprise entre 7,5 et 25 mg/semaine. Une dose supérieure à 25-30 mg/semaine est déconseillée (aucune augmentation de l'effet n'a été démontrée).

En l'absence d'effet après administration orale ou en cas de réactions gastro-intestinales toxiques, il convient de recourir à l'administration parentérale (intramusculaire ou sous-cutanée). L'absence d'effet du méthotrexate par voie orale peut être due à une faible absorption gastro-intestinale.

Selon les normes modernes, le méthotrexate pour la polyarthrite rhumatoïde doit être associé à l'acide folique (5 à 10 mg/semaine après la prise de méthotrexate), ce qui réduit le risque de développer des effets secondaires au niveau de l'œsophage, du tractus gastro-intestinal et du foie; cytopénie et taux d'homocystéine.

En cas de surdosage en méthotrexate ou de développement d'effets secondaires hématologiques aigus, il est recommandé de prendre deux à huit doses d'acide folique (15 mg toutes les 6 heures) en fonction de la dose de méthotrexate.

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Quand le méthotrexate est-il contre-indiqué?

Contre-indications absolues:

• maladie du foie;
• infections graves;
• grossesse;
• lésions pulmonaires graves;
• insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 50 ml/min);
• pancytopénie;
• néoplasmes malins;
• consommation excessive d'alcool;
• Radiothérapie.

Contre-indications relatives:

• obésité;
• diabète sucré;
• insuffisance rénale modérée;
• cytopénie;
• néoplasmes malins;
• ulcère gastrique et ulcère duodénal;
• traitement anticoagulant;
• infection par le virus de l’immunodéficience humaine (VIH);
• consommation modérée d'alcool;
• utilisation d'autres médicaments hépatotoxiques.

Avant la prescription du méthotrexate et pendant le traitement, un examen clinique régulier du patient est nécessaire pour surveiller son état.

Les données concernant le risque de complications postopératoires chez les patients sous méthotrexate sont contradictoires. Selon certaines études, le méthotrexate n'augmente pas le risque d'infections postopératoires précoces ni d'autres complications au cours de l'année d'observation. Chez les patients sous méthotrexate, on observe une diminution de la fréquence des exacerbations de la polyarthrite rhumatoïde en postopératoire.

Indications d'arrêt du méthotrexate avant une intervention chirurgicale: âge avancé, insuffisance rénale, diabète sucré non contrôlé, lésions hépatiques et pulmonaires sévères, prise de glucocorticoïdes > 10 mg/jour.

Effets secondaires

Le méthotrexate peut entraîner divers effets secondaires. Ceux-ci sont généralement classés en trois catégories principales:

1. Effets associés à une carence en folates (stomatite, suppression de l'hématopoïèse) qui peuvent être corrigés par la prescription d'acides folique ou folinique.
2. Réactions « idiosyncrasiques » ou allergiques (pneumopathie), parfois soulagées par l’interruption du traitement.
3. Réactions associées à l’accumulation de métabolites polyglutaminés (lésions hépatiques).

Il convient de souligner que de nombreux effets secondaires peuvent être causés par une mauvaise utilisation du médicament en raison d’erreurs commises par les patients, les pharmaciens ou les médecins.

Les facteurs de risque de développement d’effets indésirables comprennent:

• hyperglycémie;
• augmentation de l'indice de masse corporelle;
• manque d'acide folique en thérapie (conduit à une augmentation du taux de transaminases hépatiques);
• diminution des taux d’albumine (conduit à une thrombocytopénie);
• consommation d'alcool;
• dose cumulative élevée et utilisation à long terme de méthotrexate (entraîne des lésions hépatiques);
• dysfonctionnement rénal;
• présence de symptômes extra-articulaires (troubles hématologiques).

Pour réduire la gravité des effets secondaires du méthotrexate, il est recommandé:

• utiliser des AINS à courte durée d’action en association avec celui-ci;
• éviter de prescrire de l’acide acétylsalicylique (et, si possible, du diclofénac);
• le jour de la prise de méthotrexate, remplacer les AINS par des glucocorticoïdes à faible dose;
• prendre du méthotrexate le soir;
• réduire la dose d’AINS avant et/ou après la prise de méthotrexate;
• passer à un autre AINS;
• passer à l’administration parentérale du méthotrexate;
• prescrire des médicaments antiémétiques;
• Évitez de boire de l’alcool (augmente la toxicité du méthotrexate) et des substances ou aliments contenant de la caféine (réduit l’efficacité du méthotrexate).

Le méthotrexate ne doit pas être administré aux patients souffrant d’insuffisance rénale ou aux patients suspectés d’avoir une maladie pulmonaire grave.

Recommandations aux médecins sur l'éducation des patients prenant du méthotrexate.