Méthodes immunologiques de diagnostic des maladies héréditaires

Récemment, le principal complexe d'histocompatibilité, le HLA (antigènes leucocytaires humains), est considéré comme un marqueur immunologique important de la génétique des populations. Les antigènes de ce système sont déterminés immunologiquement dans les leucocytes sanguins. Le complexe génique HLA est localisé de manière compacte sur le bras court du chromosome 6 (6p21.3). La localisation de ce système et l'étendue de ses loci sur le chromosome nous ont permis de calculer que le complexe constitue environ 1/1000 du patrimoine génétique de l'organisme. Les antigènes d'histocompatibilité participent à la régulation de la réponse immunitaire de l'organisme et au maintien de l'homéostasie immunitaire. En raison de leur polymorphisme et de leur localisation compacte, les antigènes HLA ont acquis une importance capitale comme marqueur génétique.

Actuellement, plus de 200 allèles de ce système ont été découverts; il s'agit du système génétique le plus polymorphe et le plus important biologiquement parmi les systèmes génétiques du corps humain. Les troubles de diverses fonctions du complexe majeur d'histocompatibilité contribuent au développement de nombreuses maladies, principalement auto-immunes, oncologiques et infectieuses.

Français Selon la localisation du complexe HLA sur le chromosome 6, on distingue les loci suivants: D/DR, B, C, A. De nouveaux loci G, E, H, F ont été découverts relativement récemment; leur rôle biologique est actuellement activement étudié. Trois classes d'antigènes sont distinguées dans le complexe majeur d'histocompatibilité. Les antigènes de classe I sont codés par les loci A, B, C. De nouveaux loci appartiennent également à cette classe. Les antigènes de classe II sont codés par les loci DR, DP, DQ, DN, DO. Les gènes des classes I et II codent les antigènes de transplantation. Les gènes de classe III codent les composants du complément (C2, C4a, C4b, Bf), ainsi que la synthèse des isoformes d'un certain nombre d'enzymes (phosphoglucomutase, glycoxylase, pepsinogène-5, 21-hydroxylase).

La présence d'Ag associée à une certaine maladie chez une personne nous permet de supposer une prédisposition accrue à cette pathologie, et dans certaines corrélations, au contraire, une résistance à celle-ci.

La détermination des antigènes du système HLA est réalisée sur des lymphocytes isolés du sang périphérique à l'aide de sérums d'histotypage dans une réaction microlymphocytotoxique ou de méthodes de génétique moléculaire.

L’établissement de liens associatifs entre les maladies et l’antigène du complexe majeur d’histocompatibilité permet:

• identifier les groupes présentant un risque accru de développer la maladie;
• déterminer son polymorphisme, c'est-à-dire identifier des groupes de patients présentant des caractéristiques de l'évolution ou de la pathogenèse de la maladie; à cet égard, une analyse de la syntropie des maladies peut être réalisée, identifiant les prérequis génétiques pour la combinaison de diverses formes de pathologie; l'association avec des antigènes qui déterminent la résistance aux maladies permet d'identifier les individus présentant un risque réduit de développer cette pathologie;
• effectuer des diagnostics différentiels de maladies;
• déterminer le pronostic;
• développer des tactiques de traitement optimales.

La plupart des maladies n'ayant pas de lien direct avec les antigènes du complexe majeur d'histocompatibilité, la théorie des « deux gènes » a été proposée pour expliquer l'association entre maladies et antigènes HLA. Selon cette théorie, il existe un ou plusieurs gènes de réponse immunitaire (gène Ir) étroitement associés aux antigènes HLA et aux gènes qui régulent la réponse immunitaire. Les gènes protecteurs déterminent la résistance aux maladies, tandis que les gènes provocateurs déterminent la sensibilité à certaines maladies.

Le risque relatif de la maladie pour les individus ayant le génotype correspondant est calculé à l'aide de la formule: x = [h _p × (1 - h _c )] / [h _c × (1 - h _p )], où h _p est la fréquence du trait chez les patients et h _c est la fréquence chez les individus du groupe témoin.

Le risque relatif indique l'ampleur de l'association de la maladie avec un certain Ag/Ag du système HLA (il donne une idée du facteur de risque de développer la maladie en présence d'Ag par rapport à son absence). Plus cet indicateur est élevé chez un patient, plus le lien associatif avec la maladie est fort.

Association des maladies humaines avec HLA-Ag (fréquence des gènes, %)

Maladies	HLA	Groupe témoin, %	Malade,%	Risque relatif
Rhumatologie
Spondylarthrite ankylosante	B27	5-7	90-93	90-150
Syndrome de Reiter	B27	6-9	69-76	32-49,6
Arthrite causée par des infections:
- Yersinia	B27		58-76	17,59
- Salmonelle	B27		60-69	17.57
Arthrite psoriasique	B13		9-37	4,79
Polyarthrite rhumatoïde	Dw4	12-19	48-72	3,9-12,0
	DR4	20-32	70	4,9-9,33
Syndrome de Behçet	B5	13	48-86	7.4-16.4
SKV	B5		11-34	1,83
	B8		19-48	2.11
	Bw15	6-10	21-40	5.1
	DR2	26,4	57.1	3,80
	DR3	22.2	46,4	2,90
Syndrome de Gougerot-Sjögren	B8		38-58	3.15
	Dw3	26	69-87	19.0
Cardiologie
Cardiopathie ischémique	B7	27,8	45,8	2.19
	B14	7,5	14,8	2.14
	B15	11.1	20.4	2.05
	Cw4	18,7	32,8	2.12
Hypertension	B18	10.4	22,6	2,52
	Aw19	12.6	28.3	2,74
Endocrinologie
Diabète de type 1	B8	32	52-55	2.1-2.5
	B18		5-59	1,65
	B15	12	18-36	1,89-3,9
	Dw3	26	48-50	2,9-3,8
	Dw4	19	42-49	3,5-3,9
	DR3 DR3/DR4	20	60	6.10 33
Hyperthyroïdie	B8	21	35-49	2,34-3,5
	D3	26	61	4.4
	DR3	20	51	4.16
Thyroïdite subaiguë (maladie de De Quervain)	Bw35	13	63-73	16,81
	Dw1		33	2.1
Maladie d'Addison	B8		20-80	3,88-6,4
	Dw3	26	70-76	8,8-10,5
Syndrome d'Itsenko-Cushing	A1		49	2,45
Gastroentérologie
Anémie pernicieuse	B7	19	26-52	1.7-3.1
	DR5	6	25	5.20
Gastrite atrophique	B7		37	2,55
Ulcère peptique du duodénum	A2	48.1	61,3	1.7
	A10	20,6	63,3	6,65
	B14	4.0	10.3	2,76
	B15	6.6	24,4	4.56
	B40	9,72	23.3	2,82
Hépatite auto-immune	B8	16	37-68	2.8-4.1
	DR4	24	71	7,75
porteurs de l'HBsAg	Bw41		12	11.16
	B15		10-19	0,29

Maladies	HLA	Groupe témoin, %	Malade,%	Risque relatif
Dermatologie
Psoriasis	Bw17	6-8	22-36	3,8-6,4
	B13	3-5	15-27	4.2-5.3
	Bw16	5	15	2.9
Dermatite herpétiforme	B8	27-29	62-63	4.00-4.6
	DR3	19	80	16,60
Sclérodermie	B7	24	35	1.7
Pemphigus	A10			3.1
Dermatite atopique	B13	6,86	21.28	3,67
	B27	9,94	25,53	3.11
	A10/B13	0,88	8.51	10.48
Eczéma	A10	19,64	36,67	2.37
	B27	9,94	26,67	3.29
Urticaire et œdème de Quincke	B13	6,86	21,21	3,65
	B5.8	1.42	12,12	9,57
	B5.35	0,71	6.06	9.02
Neurologie
Sclérose en plaques	A3	25	36-37	2,7-2,8
	B7	25-33	36-42	1,4-2,0
	Dw2	16-26	60-70	4.3-12.2
	DR2	35	51,2	1,95
	DR3	20	32,5	1,93
Myasthénie	B8	21-24	52-57	3,4-5,0
	A1	20-25	23-56	3.8
	DR3	26	50	2,5
Pneumologie
Asthme bronchique (chez les patients âgés de 19 à 30 ans)	B21	4.62	12,5	2,95
	B22	9,94	19,64	2.22
	B27	12.31	37,5	4.27
	B35	0,11	5.36	51,4
	B27/35	0,47	7.14	16.2
Autres maladies
Rhinite vasomotrice	A3	26,98	52,38	2,98
	B17	7,57	28,57	4,88
	A3/10	2,72	23,83	11.18
	B7/17	0,47	9,52	22.28

Les données présentées dans le tableau montrent que les liens associatifs les plus forts sont observés pour les maladies à hérédité polygénique ou multifactorielle.

Ainsi, la détermination des antigènes du complexe majeur d'histocompatibilité sur les cellules sanguines (leucocytes) permet d'identifier le degré de prédisposition individuelle à une maladie donnée et, dans certains cas, d'utiliser les résultats de la recherche pour le diagnostic différentiel, l'évaluation pronostique et le choix des stratégies thérapeutiques. Par exemple, la détection des antigènes HLA-B27 est utilisée dans le diagnostic différentiel des maladies auto-immunes. Ils sont détectés chez 90 à 93 % des patients caucasiens atteints de spondylarthrite ankylosante et du syndrome de Reiter. Chez les patients sains de cette même origine, les antigènes HLA-B27 ne sont détectés que dans 5 à 7 % des cas. Les antigènes HLA-B27 sont souvent détectés dans le rhumatisme psoriasique, les maladies inflammatoires chroniques de l'intestin associées à la sacro-iliite et à la spondylarthrite, l'uvéite et l'arthrite réactionnelle.

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