Médicaments et foie

L'interaction entre les médicaments et le foie peut être divisée en trois aspects:

1. l'impact des maladies du foie sur le métabolisme des médicaments,
2. effets toxiques des médicaments sur le foie et
3. Métabolisme des médicaments dans le foie. Le nombre d'interactions possibles est énorme.

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L'impact des maladies du foie sur le métabolisme des médicaments

Les maladies hépatiques peuvent avoir des effets complexes sur l'élimination, la biotransformation et la pharmacocinétique des médicaments. Ces effets impliquent divers facteurs pathogéniques: absorption intestinale, liaison aux protéines plasmatiques, taux d'élimination hépatique, débit sanguin intrahépatique et shunt portosystémique, sécrétion biliaire, circulation hépato-entérique et clairance rénale. L'effet final d'un médicament est imprévisible et ne dépend ni de la nature de l'atteinte hépatique, ni de sa gravité, ni des résultats des analyses hépatiques. Il n'existe donc pas de règle générale régissant les modifications posologiques chez les patients atteints d'une maladie hépatique.

L'effet clinique peut être modifié indépendamment de la biodisponibilité du médicament, notamment en cas d'hépatopathie chronique. Par exemple, la sensibilité cérébrale aux opiacés et aux sédatifs est souvent accrue chez les patients atteints d'hépatopathie chronique. Ainsi, des doses relativement faibles de ces médicaments peuvent accélérer le développement d'une encéphalopathie chez les patients atteints de cirrhose. Le mécanisme de cet effet pourrait être dû à des modifications des récepteurs cérébraux des médicaments.

Lésion hépatique d'origine médicamenteuse

Les mécanismes sous-jacents aux lésions hépatiques d'origine médicamenteuse sont complexes et souvent mal compris. Certains médicaments sont directement toxiques, avec des effets toxiques fréquents, un début d'action quelques heures après l'administration et une toxicité dose-dépendante. D'autres médicaments causent rarement des problèmes et ne surviennent que chez les personnes sensibles; les lésions hépatiques surviennent généralement quelques semaines après l'administration, mais peuvent parfois être retardées de plusieurs mois. Ces lésions sont indépendantes de la dose. Ces réactions sont rarement de nature allergique; on les considère plus précisément comme idiosyncrasiques. La distinction entre toxicité directe et idiosyncrasie n'est pas toujours claire; par exemple, certains médicaments dont les effets toxiques sont initialement attribués à une hypersensibilité peuvent endommager les membranes cellulaires par l'action toxique directe de métabolites intermédiaires.

Bien qu'il n'existe actuellement aucun système de classification des lésions hépatiques d'origine médicamenteuse, on peut distinguer les réactions aiguës (nécrose hépatocellulaire), la cholestase (avec ou sans inflammation) et les réactions mixtes. Certains médicaments peuvent provoquer des lésions chroniques, qui, dans de rares cas, conduisent à la croissance tumorale.

Réactions courantes aux médicaments hépatotoxiques

Préparation	Réaction
Paracétamol	Toxicité hépatocellulaire directe aiguë; toxicité chronique
Allopurinol	Diverses réactions aiguës
Champignon blanc (Amanita)	Toxicité hépatocellulaire directe aiguë
Acide aminosalicylique	Diverses réactions aiguës
Amiodarone	Toxicité chronique
Antibiotiques	Diverses réactions aiguës
Médicaments antitumoraux	Réactions aiguës mixtes
Dérivés de l'arsenic	Toxicité chronique
Aspirine	Diverses réactions aiguës
Stéroïdes alkylés en C-17	Cholestase aiguë de type stéroïdien
Chlorpropamide	Cholestase aiguë de type phénothiazine
Diclofénac	Toxicité hépatocellulaire aiguë idiosyncrasique
Estolate d'érythromycine	Cholestase aiguë de type phénothiazine
Halothane (anesthésique)	Toxicité hépatocellulaire aiguë idiosyncrasique
Agents antitumoraux hépatiques pour administration intra-artérielle	Toxicité chronique
Inhibiteurs de l'HMGCoA réductase	Diverses réactions aiguës
Hydrocarbonates	Toxicité hépatocellulaire directe aiguë
Indométacine	Toxicité hépatocellulaire aiguë idiosyncrasique
Fer	Toxicité hépatocellulaire directe aiguë
Isoniazide	Toxicité hépatocellulaire aiguë idiosyncrasique; toxicité chronique
Méthotrexate	Toxicité chronique
Méthyldopa	Toxicité hépatocellulaire aiguë idiosyncrasique; toxicité chronique
Méthyltestostérone	Cholestase aiguë de type stéroïdien
Inhibiteurs de la monoamine oxydase	Toxicité hépatocellulaire aiguë idiosyncrasique; toxicité chronique
Acide nicotinique	Toxicité chronique
Nitrofurantoïne	Toxicité chronique
Phénothiazines (par exemple, la chlorpromazine)	Cholestase aiguë de type phénothiazine; toxicité chronique
Phénylbutazone	Cholestase aiguë de type phénothiazine
Phénytoïne	Toxicité hépatocellulaire aiguë idiosyncrasique
Phosphore	Toxicité hépatocellulaire directe aiguë
Propylthiouracile	Toxicité hépatocellulaire aiguë idiosyncrasique
Quinidine	Réactions aiguës mixtes
Sulfamides	Réactions aiguës mixtes
Tétracycline, doses élevées IV	Toxicité hépatocellulaire directe aiguë
Antidépresseurs tricycliques	Cholestase aiguë de type phénothiazine
Valproate	Diverses réactions aiguës
Vitamine A	Toxicité chronique
Contraceptifs oraux	Cholestase aiguë de type stéroïdien

Nécrose hépatocellulaire

Selon le mécanisme de développement, la nécrose hépatocellulaire peut être associée à une action toxique directe et à une idiosyncrasie, bien que cette distinction soit quelque peu artificielle. Le principal symptôme est une augmentation du taux d'aminotransférases, souvent à des valeurs extrêmement élevées. Les patients présentant une nécrose hépatocellulaire légère ou modérée peuvent développer des manifestations cliniques d'hépatite (par exemple, ictère, malaise). Une nécrose sévère peut se manifester par une hépatite fulminante (par exemple, insuffisance hépatique, encéphalopathie portosystémique).

Toxicité directe. La plupart des médicaments à action hépatotoxique directe provoquent une nécrose hépatique dose-dépendante; d'autres organes (par exemple, les reins) sont souvent également touchés.

L'hépatotoxicité directe des médicaments prescrits peut être prévenue ou minimisée en respectant scrupuleusement les doses maximales recommandées et en surveillant l'état du patient. Une intoxication par des hépatotoxines directes (par exemple, paracétamol, préparations à base de fer, amanite phalloïde) entraîne souvent une gastro-entérite en quelques heures. Cependant, les lésions hépatiques peuvent n'apparaître qu'un à quatre jours plus tard. La consommation de cocaïne provoque parfois une nécrose hépatocellulaire aiguë, probablement due au développement d'une ischémie hépatocellulaire.

Spécificité. Les médicaments peuvent provoquer une nécrose hépatocellulaire aiguë, difficile à différencier d'une hépatite virale, même histologiquement. Les mécanismes de son développement ne sont pas totalement élucidés et diffèrent probablement selon les médicaments. L'isoniazide et l'halothane ont été les plus étudiés.

Le mécanisme de l'hépatite rare induite par l'halothane est mal connu, mais pourrait impliquer la formation d'intermédiaires réactifs, une hypoxie cellulaire, une peroxydation lipidique et une lésion auto-immune. Les facteurs de risque incluent l'obésité (possiblement due au dépôt de métabolites de l'halothane dans le tissu adipeux) et des anesthésies répétées sur des périodes relativement courtes. L'hépatite se développe généralement plusieurs jours (jusqu'à deux semaines) après l'administration du médicament, s'accompagne de fièvre et est souvent sévère. Une éosinophilie ou une éruption cutanée sont parfois observées. Les taux de mortalité atteignent 20 à 40 % en cas d'ictère sévère, mais les survivants guérissent généralement complètement. Le méthoxyflurane et l'enflurane, des anesthésiques similaires à l'halothane, peuvent provoquer le même syndrome.

Cholestase

De nombreux médicaments provoquent principalement une réaction cholestatique. La pathogénèse n'est pas entièrement élucidée, mais on distingue, cliniquement et histologiquement, deux formes de cholestase: la cholestase phénothiazinique et la cholestase stéroïdienne. L'examen diagnostique comprend généralement un examen instrumental non invasif afin d'exclure une obstruction biliaire. Des examens complémentaires (par exemple, cholangiopancréatographie par résonance magnétique, CPRE, biopsie hépatique) ne sont nécessaires que si la cholestase persiste malgré l'arrêt du médicament.

La cholestase de type phénothiazine est une réaction inflammatoire périportale. Les mécanismes immunologiques sont soutenus par des modifications telles qu'une éosinophilie périodique ou d'autres manifestations d'hypersensibilité, mais des lésions toxiques des canaux hépatiques sont également possibles. Ce type de cholestase survient chez environ 1 % des patients sous chlorpromazine et moins fréquemment avec d'autres phénothiazines. La cholestase est généralement aiguë et s'accompagne de fièvre et de taux élevés d'aminotransférases et de phosphatases alcalines. Le diagnostic différentiel entre cholestase et obstruction extrahépatique peut être difficile, même sur la base d'une biopsie hépatique. L'arrêt du médicament entraîne généralement une résolution complète du processus, bien que, dans de rares cas, une progression vers une cholestase chronique avec fibrose soit possible. Une cholestase présentant des manifestations cliniques similaires est provoquée par les antidépresseurs tricycliques, le chlorpropamide, la phénylbutazone, l'estolate d'érythromycine et bien d'autres. Cependant, la possibilité de lésions hépatiques chroniques n’a pas été entièrement établie.

La cholestase de type stéroïdien résulte d'une augmentation de l'effet physiologique des hormones sexuelles sur la formation de la bile plutôt que d'une sensibilité immunologique ou d'effets cytotoxiques sur les membranes cellulaires. Une lésion des canaux excréteurs, un dysfonctionnement des microfilaments, une altération de la fluidité membranaire et des facteurs génétiques peuvent être impliqués. L'inflammation hépatocellulaire peut être légère, voire absente. L'incidence varie selon les pays, mais se situe en moyenne entre 1 et 2 % chez les femmes prenant des contraceptifs oraux. L'apparition de la cholestase est progressive et asymptomatique. Les taux de phosphatases alcalines sont élevés, tandis que les taux d'aminotransférases sont généralement faibles, et la biopsie hépatique ne révèle qu'une stase biliaire centrale avec une faible atteinte portale ou hépatocellulaire. Dans la plupart des cas, la cholestase disparaît complètement après l'arrêt du médicament, mais une évolution plus prolongée est possible.

La cholestase pendant la grossesse est étroitement liée à la cholestase induite par les stéroïdes. Les femmes atteintes de cholestase pendant la grossesse peuvent développer une cholestase ultérieurement lors de l'utilisation de contraceptifs oraux, et inversement.

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Diverses réactions aiguës

Certains médicaments provoquent des formes mixtes de dysfonctionnement hépatique, des réactions granulomateuses (p. ex., quinidine, allopurinol, sulfamides) ou divers types d'atteintes hépatiques difficiles à classer. Les inhibiteurs de l'HMGCoA réductase (statines) entraînent des élévations subcliniques des aminotransférases chez 1 à 2 % des patients, bien que les atteintes hépatiques cliniquement significatives soient rares. De nombreux agents antinéoplasiques provoquent également des atteintes hépatiques; les mécanismes de ces atteintes sont variés.

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Maladies chroniques du foie

Certains médicaments peuvent provoquer une hépatopathie chronique. L'isoniazide, la méthyldopa et la nitrofurantoïne peuvent provoquer une hépatite chronique. En l'absence de fibrose, une régression se produit généralement. La maladie peut débuter de manière aiguë ou insidieuse. Elle peut évoluer vers une cirrhose. Dans de rares cas, un tableau histologique similaire à celui d'une hépatite chronique avec sclérose a été rapporté chez des patients prenant du paracétamol pendant une longue période à faibles doses, par exemple 3 g par jour, bien que des doses plus élevées soient généralement utilisées. Les alcooliques sont plus sujets à une hépatopathie chronique, dont la possibilité doit être envisagée lorsque des taux anormalement élevés d'aminotransférases, en particulier d'ASAT, sont constatés fortuitement (au-delà de 300 UI en présence d'une hépatite alcoolique seule). L'amiodarone provoque parfois une hépatopathie chronique avec des corps de Mallory et des caractéristiques histologiques évoquant une hépatopathie alcoolique; la pathogénèse repose sur une phospholipidose des membranes cellulaires.

Un syndrome de type cholangite sclérosante peut se développer lors d'une chimiothérapie hépatique intra-artérielle, en particulier par floxuridine. Les patients traités au long cours par méthotrexate (généralement pour le psoriasis ou la polyarthrite rhumatoïde) peuvent développer insidieusement une fibrose hépatique progressive, notamment en cas d'abus d'alcool ou de prise quotidienne de médicaments; les tests de la fonction hépatique sont souvent sans particularité et une biopsie hépatique est nécessaire. Bien que la fibrose induite par le méthotrexate soit rarement cliniquement évidente, la plupart des auteurs recommandent une biopsie hépatique lorsque la dose totale de médicament atteint 1,5 à 2 g et parfois après la fin du traitement de la maladie primaire. Une fibrose hépatique non cirrhotique, susceptible d'entraîner une hypertension portale, peut résulter de l'utilisation de médicaments contenant de l'arsenic, de doses excessives de vitamine A (par exemple, plus de 15 000 UI/jour pendant plusieurs mois) ou de niacine. Dans de nombreux pays tropicaux et subtropicaux, on pense que les maladies hépatiques chroniques et le carcinome hépatocellulaire sont causés par la consommation d'aliments contenant des aflatoxines.

Outre la cholestase, les contraceptifs oraux peuvent également occasionnellement entraîner la formation d'adénomes hépatiques bénins; très rarement, un carcinome hépatocellulaire survient. Les adénomes sont généralement infracliniques, mais peuvent se compliquer d'une rupture intrapéritonéale brutale et d'un saignement, nécessitant une laparotomie en urgence. La plupart des adénomes sont asymptomatiques et sont diagnostiqués fortuitement lors d'un examen instrumental. L'hypercoagulabilité des contraceptifs oraux augmente le risque de thrombose veineuse hépatique (syndrome de Budd-Chiari). L'utilisation de ces médicaments augmente également le risque de calculs biliaires, car la lithogénicité de la bile augmente.

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Diagnostic et traitement des effets des médicaments sur le foie

Une hépatotoxicité médicamenteuse peut être suspectée si le patient présente des signes cliniques inhabituels d'hépatopathie (par exemple, des signes mixtes ou atypiques de cholestase et d'hépatite); si une hépatite ou une cholestase est présente alors que les causes sous-jacentes ont été exclues; si le patient est traité par un médicament connu pour être hépatotoxique, même en l'absence de symptômes ou de signes; ou si la biopsie hépatique révèle des modifications histologiques évoquant une étiologie médicamenteuse. L'apparition d'un ictère hémolytique médicamenteux peut indiquer une hépatotoxicité, mais dans ce cas, on observe une hyperbilirubinémie due à la bilirubine indirecte et les autres tests de la fonction hépatique sont normaux.

Aucun test diagnostique ne permet de confirmer que l'atteinte hépatique est due au médicament. Le diagnostic nécessite l'exclusion d'autres causes possibles (par exemple, un examen instrumental pour exclure une obstruction biliaire en cas de symptômes de cholestase; un diagnostic sérologique en cas d'hépatite) et une relation temporelle entre la prise du médicament et le développement d'une hépatotoxicité. La réapparition des manifestations cliniques d'hépatotoxicité après la reprise du traitement constitue la confirmation la plus importante. Cependant, en raison du risque d'atteinte hépatique grave, le médicament n'est généralement pas réadministré en cas de suspicion d'hépatotoxicité. Une biopsie est parfois nécessaire pour exclure d'autres affections traitables. Si le diagnostic reste incertain après l'examen, le médicament peut être arrêté, ce qui facilitera le diagnostic et assurera un effet thérapeutique.

Pour certains médicaments directement hépatotoxiques (par exemple, le paracétamol), les concentrations sanguines peuvent être mesurées afin d'évaluer la probabilité d'une atteinte hépatique. Cependant, si les analyses ne sont pas effectuées rapidement, les concentrations du médicament peuvent être faibles. De nombreux produits à base de plantes en vente libre ont été associés à une toxicité hépatique; un historique de l'utilisation de ces médicaments doit être obtenu chez les patients présentant une atteinte hépatique inexpliquée.

Le traitement des lésions hépatiques induites par les médicaments consiste principalement en un sevrage médicamenteux et en des mesures de soutien.

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