Médicaments et foie

L'interaction entre les médicaments et le foie peut être divisée en trois aspects:

1. l'effet de la maladie du foie sur le métabolisme des médicaments,
2. effets toxiques des médicaments sur le foie et
3. le métabolisme des médicaments dans le foie. Le nombre d'interactions possibles est énorme.

[1], [2], [3], [4]

L'effet de la maladie du foie sur le métabolisme des médicaments

Les maladies du foie peuvent influencer de manière complexe l'excrétion, la biotransformation et la pharmacocinétique des substances médicamenteuses. Ces effets sont impliqués divers facteurs pathogéniques: l'absorption intestinale, la liaison aux protéines plasmatiques, du foie de coefficient d'élimination et la circulation sanguine intrahépatique portosystémique de shuntage, sécrétion de la bile, la circulation gepatoenteralnaya et la clairance rénale. Le résultat final de l'action du médicament est imprévisible et n'est pas en corrélation avec la nature des lésions du foie et de sa gravité ou les résultats des tests de laboratoire de foie. Ainsi, il n'y a pas de règles générales régissant la modification du dosage des médicaments chez les patients atteints d'une maladie du foie.

L'effet clinique peut changer indépendamment de la biodisponibilité du médicament, en particulier dans les maladies hépatiques chroniques; par exemple, la sensibilité du cerveau aux opiacés et aux sédatifs est souvent augmentée chez les patients atteints d'une maladie hépatique chronique; Ainsi, des doses suffisamment faibles de ces médicaments peuvent accélérer le développement de l'encéphalopathie chez les patients atteints de cirrhose. Le mécanisme de cet effet peut être causé par des changements dans les récepteurs aux médicaments dans le cerveau.

Dommages au foie causés par la drogue

Au cœur des dommages au foie causés par les médicaments, il existe différents mécanismes, complexes et souvent pas assez claires. Certains médicaments ont un effet toxique direct, lorsqu'ils sont appliqués, les effets toxiques se produisent fréquemment, leur effet commence quelques heures après l'ingestion et dépend de la dose. D'autres médicaments conduisent rarement à une déficience, et seulement chez les individus sensibles; En règle générale, les dommages au foie se produisent dans les quelques semaines qui suivent la prise du médicament, mais peuvent parfois être retardés de plusieurs mois. Ces lésions ne dépendent pas de la posologie. De telles réactions sont rarement allergiques; plus précisément, ils correspondent au phénomène de l'idiosyncrasie. La différence entre la toxicité directe et l'idiosyncrasie peut ne pas toujours être claire; par exemple, certains médicaments, dont l'effet toxique est d'abord associé à une sensibilité accrue, peuvent endommager les membranes cellulaires en raison des effets toxiques directs des métabolites intermédiaires.

Bien qu'il n'existe actuellement aucun système de classification des lésions hépatiques causées par les médicaments, des réactions aiguës (nécrose hépatocellulaire), une cholestase (avec ou sans inflammation) et des réactions mixtes peuvent être identifiées. Certains médicaments peuvent causer des dommages chroniques qui, dans de rares cas, entraînent une croissance tumorale.

Réactions fréquentes des médicaments hépatotoxiques

Le médicament	Réaction
Paracétamol	Toxicité aiguë hépatocellulaire aiguë; toxicité chronique
Allopurinol	Une variété de réactions aiguës
Grèbe blanc aux champignons (Amanita)	Toxicité aiguë hépatocellulaire aiguë
Acide aminosalicylique	Une variété de réactions aiguës
Amiodarone	Toxicité chronique
Antibiotiques	Une variété de réactions aiguës
Agents antinéoplasiques	Réactions aiguës mixtes
Dérivés de l'arsenic	Toxicité chronique
Aspirine	Une variété de réactions aiguës
Stéroïdes C-17-alkylés	Cholestase aiguë, type stéroïde
Chlorampropamide	Cholestase aiguë, type phénothiazine
Diclofénac	Toxicité hépatocellulaire idiosyncratique aiguë
Estolate d'érythromycine	Cholestase aiguë, type phénothiazine
Halothane (agent anesthésique)	Toxicité hépatocellulaire idiosyncratique aiguë
Médicaments antitumoraux hépatiques pour administration intra-artérielle	Toxicité chronique
Inhibiteurs de HMGCOoA réductase	Une variété de réactions aiguës
Hydrocarbonates	Toxicité aiguë hépatocellulaire aiguë
Indométacine	Toxicité hépatocellulaire idiosyncratique aiguë
Fer	Toxicité aiguë hépatocellulaire aiguë
Isoniazide	Toxicité hépatocellulaire idiosyncratique aiguë; toxicité chronique
Méthotrexate	Toxicité chronique
Metildopa	Toxicité hépatocellulaire idiosyncratique aiguë; toxicité chronique
Méthylestostérone	Cholestase aiguë, type stéroïde
Inhibiteurs de la monoamine oxydase	Toxicité hépatocellulaire idiosyncratique aiguë; toxicité chronique
Acide nicotinique	Toxicité chronique
Nitrofurantoin	Toxicité chronique
Phénothiazines (par exemple, chlorpromazine)	Cholestase aiguë, type phénothiazine; toxicité chronique
Fenilbutazon	Cholestase aiguë, type phénothiazine
Phénytoïne	Toxicité hépatocellulaire idiosyncratique aiguë
Phosphore	Toxicité aiguë hépatocellulaire aiguë
Propylthiouracil	Toxicité hépatocellulaire idiosyncratique aiguë
Quinidine	Réactions aiguës mixtes
sulfamides	Réactions aiguës mixtes
Tétracycline, fortes doses dans / dans	Toxicité aiguë hépatocellulaire aiguë
Les antidépresseurs tricycliques	Cholestase aiguë, type phénothiazine
Valproat	Une variété de réactions aiguës
Vitamine A	Toxicité chronique
Contraceptifs oraux	Cholestase aiguë, type stéroïde

Nécrose hépatocellulaire

Selon le mécanisme de développement, la nécrose hépatocellulaire peut être associée à une action toxique directe et à une idiosyncrasie, bien que cette différence soit quelque peu artificielle. La caractéristique principale est une augmentation du taux d'aminotransférases, souvent à des valeurs extrêmement élevées. Les patients présentant une nécrose hépatocellulaire légère ou modérée peuvent développer des manifestations cliniques d'hépatite (par exemple, jaunisse, malaise). Une nécrose sévère peut survenir en cas d'hépatite fulminante (par exemple, insuffisance hépatique, encéphalopathie porto-systémique).

Toxicité directe. La plupart des médicaments ayant un effet hépatotoxique direct provoquent une nécrose hépatique dose-dépendante; d'autres organes (par exemple, les reins) sont souvent affectés.

Les dommages hépatotoxiques directs dans l'administration de médicaments prescrits peuvent être évités ou minimisés si les recommandations concernant les doses maximales du médicament sont strictement observées et si l'état du patient est surveillé. L'intoxication par des hépatotoxines directes (p. Ex. Paracétamol, préparations de fer, grebe grêle) entraîne souvent une gastro-entérite pendant plusieurs heures. Cependant, les dommages au foie peuvent survenir seulement après 1-4 jours. L'utilisation de la cocaïne provoque parfois une nécrose hépatocellulaire aiguë - probablement due au développement de l'ischémie hépatocellulaire.

Idiosyncrasie. Les médicaments peuvent provoquer une nécrose hépatocellulaire aiguë, qui est même histologiquement difficile à différencier de l'hépatite virale. Les mécanismes de son développement ne sont pas complètement clairs et diffèrent probablement pour différentes préparations. L'isoniazide et l'halothane les plus explorés.

Le mécanisme de développement de l'hépatite induite par l'halothane rare n'est pas clair, mais peut inclure la formation d'intermédiaires actifs, l'hypoxie cellulaire, la peroxydation lipidique et les lésions auto-immunes. Les facteurs de risque incluent l'obésité (peut-être due au dépôt de métabolites d'halothane dans le tissu adipeux) et l'anesthésie répétée dans des périodes de temps relativement courtes. L'hépatite se développe habituellement dans quelques jours (jusqu'à 2 semaines) après l'application de la drogue, se manifestant par de la fièvre; le cours de l'hépatite est souvent sévère. Parfois, il y a une éosinophilie ou une éruption cutanée. La mortalité atteint 20-40% en cas d'ictère sévère, mais les patients survivants guérissent généralement complètement. Le méthoxyflurane et l'enflurane - semblables aux anesthésiques à l'halothane - peuvent provoquer le même syndrome.

Cholestase

Beaucoup de médicaments provoquent principalement la réaction de cholestase. La pathogenèse n'est pas entièrement comprise, mais au moins cliniquement et histologiquement, on distingue deux formes de cholestase: les phénothiazines et les stéroïdes. L'examen diagnostique, en règle générale, comprend une étude instrumentale non invasive pour exclure l'obstruction biliaire. Des recherches plus poussées (par exemple, cholangiopancréatographie par résonance magnétique, ERCPH, biopsie du foie) ne sont nécessaires qu'avec la préservation de la cholestase, malgré le retrait du médicament.

Le type de cholestase phénothiazine est une réaction inflammatoire périportale. Les mécanismes immunologiques sont confirmés par des modifications telles que l'éosinophilie périodique ou d'autres manifestations d'hypersensibilité, mais aussi d'éventuels dommages toxiques sur les canaux hépatiques. Ce type de cholestase se produit chez environ 1% des patients prenant de la chlorpromazine, et plus rarement avec l'utilisation d'autres phénothiazines. La cholestase, en général, est aiguë et s'accompagne de fièvre et de taux élevés d'aminotransférases et de phosphatases alcalines. Le diagnostic différentiel de la cholestase et de l'obstruction extra-hépatique peut être difficile, même sur la base d'une biopsie hépatique. L'abolition de la drogue conduit généralement à une résolution complète du processus, bien que dans de rares cas, la progression de la cholestase chronique avec fibrose est possible. Des manifestations cliniques similaires de la cholestase sont les antidépresseurs tricycliques, le chlorpropamide, la phénylbutazone, l'érythromycine estolate et bien d'autres; mais la possibilité de lésions hépatiques chroniques n'est pas entièrement établie.

Le type de cholestase stéroïdien résulte plus de l'augmentation de l'effet physiologique des hormones sexuelles sur la formation de la bile que de la sensibilité immunologique ou de l'action cytotoxique sur les membranes cellulaires. Les dommages aux canaux excréteurs, le dysfonctionnement des microfilaments, les changements dans la fluidité de la membrane et les facteurs génétiques peuvent être importants. L'inflammation hépatocellulaire peut être mineure ou inexistante. L'incidence varie d'un pays à l'autre, en moyenne de 1 à 2% chez les femmes prenant des contraceptifs oraux. Début caractéristique asymptomatique caractéristique du développement de la cholestase. Le taux de phosphatase alcaline augmente, mais les taux d'aminotransférases ne sont généralement pas très élevés, et la biopsie du foie montre seulement une stagnation de la bile dans les zones centrales avec une petite lésion portale ou hépatocellulaire. Dans la plupart des cas, après l'arrêt du médicament, le développement inverse complet de la cholestase se produit, mais une durée plus longue peut survenir.

La cholestase pendant la grossesse est étroitement liée à la cholestase causée par les médicaments stéroïdiens. Les femmes atteintes de cholestase de la grossesse peuvent ensuite développer une cholestase lors de l'utilisation de contraceptifs oraux et vice versa.

[5], [6], [7], [8], [9], [10], [11]

Une variété de réactions aiguës

Certains médicaments provoquent des formes mixtes de dysfonctionnement hépatique, des réactions granulomateuses (par exemple, la quinidine, l'allopurinol, des sulfamides) ou diverses lésions hépatiques difficiles à classer. Les inhibiteurs de la HMGCoA réductase (statines) entraînent une augmentation subclinique des taux d'aminotransférases chez 1 à 2% des patients, bien que les lésions hépatiques cliniquement sévères soient rares. De nombreux agents antinéoplasiques provoquent également des dommages au foie; Les mécanismes des dommages au foie sont différents.

[12], [13], [14], [15], [16],

Maladie chronique du foie

Certains médicaments peuvent causer des dommages hépatiques chroniques. L'isoniazide, la méthyldopa et la nitrofurantoïne peuvent provoquer une hépatite chronique. En l'absence de fibrose, le développement inverse se produit habituellement. La maladie peut commencer de façon aiguë ou imperceptible. Il peut y avoir une progression avec le développement de la cirrhose du foie. Dans de rares cas, un schéma histologique similaire à l'hépatite chronique avec sclérose se produit chez des patients prenant du paracétamol à long terme à faible dose, par exemple 3 g par jour, bien que des doses plus élevées soient habituellement utilisées. Les gens qui abusent de l'alcool sont plus sujettes à des lésions hépatiques chroniques, la possibilité dont il faut garder à l'esprit lorsque vous divulguez accidentellement un niveau de transaminases, en particulier ACT anormalement élevé (augmentation dépasse rarement 300 ME avec seulement l'hépatite alcoolique). L'amiodarone provoque parfois des lésions hépatiques chroniques avec les corps de Mallory et des signes histologiques ressemblant à une maladie hépatique alcoolique; la pathogenèse est basée sur la phospholipidose des membranes cellulaires.

Un syndrome semblable à la cholangite sclérosante peut se développer avec la chimiothérapie hépatique intra-artérielle, en particulier avec la floxuridine. Les patients recevant le MTX à long terme (généralement dans le psoriasis ou la polyarthrite rhumatoïde) peuvent se développer imperceptiblement la fibrose hépatique progressive, en particulier l'abus d'alcool ou la consommation quotidienne du médicament; les tests hépatiques fonctionnels sont souvent non informatifs, et une biopsie du foie est nécessaire. Bien que la fibrose induite par le méthotrexate, cliniquement rares, la plupart des autorités recommandent une biopsie du foie si la dose totale atteint 1,5 à 2 g, et parfois après le traitement de la maladie primaire. La fibrose du foie sans cirrhose qui peut conduire à une hypertension portale peut être dû à l'utilisation de préparations contenant de l'arsenic, des doses excessives de vitamine A (par exemple, plus de 15 000 UI / jour pendant plusieurs mois) ou de l'acide nicotinique. Dans de nombreux pays tropicaux et subtropicaux, on pense que les maladies hépatiques chroniques et les carcinomes hépatocellulaires résultent de la consommation d'aliments contenant des aflatoxines.

En plus de l'apparition de la cholestase, les contraceptifs oraux peuvent aussi parfois provoquer la formation d'adénomes bénins du foie; dans de très rares cas, un carcinome hépatocellulaire survient. Les adénomes sont généralement subcliniques, mais peuvent être compliqués par une rupture et un saignement intrapéritonéaux soudains nécessitant une laparotomie d'urgence. La plupart des adénomes sont asymptomatiques et sont diagnostiqués accidentellement lors d'un examen instrumental. Parce que les contraceptifs oraux provoquent une hypercoagulation, ils augmentent le risque de thrombose veineuse hépatique (syndrome de Badd-Chiari). L'utilisation de ces médicaments augmente également le risque de calculs biliaires, car la lithogénicité de la bile augmente.

[17], [18], [19], [20]

Diagnostic et traitement de l'effet des médicaments sur le foie

L'hépatotoxicité causée par les médicaments peut être supposée si le patient présente des manifestations cliniques inhabituelles de maladie hépatique (par exemple, des signes mixtes ou atypiques de cholestase et d'hépatite); avec l'hépatite ou la cholestase, si les causes principales sont exclues; lorsqu'il est traité avec un médicament ayant une hépatotoxicité connue, même en l'absence de symptômes ou de signes; ou si les changements histologiques qui indiquent une étiologie de drogue sont trouvés dans la biopsie de foie. Le développement d'un ictère hémolytique causé par le médicament peut indiquer une hépatotoxicité, mais dans de tels cas, une hyperbilirubinémie est observée en raison de la bilirubine indirecte avec les résultats normaux d'autres tests hépatiques fonctionnels.

Aucun test de diagnostic ne peut confirmer que les dommages au foie sont causés par un médicament. Le diagnostic nécessite l'exclusion d'autres causes possibles (par exemple, l'examen instrumental d'exclure l'obstruction des voies biliaires pour les symptômes de cholestase, le diagnostic sérologique pour détecter l'hépatite) et relation temporelle entre l'administration du médicament et le développement de l'hépatotoxicité. Re-apparition de manifestations cliniques de toxicité hépatique après la reprise du médicament est la reconnaissance la plus importante, mais en raison du risque de lésions hépatiques graves dans les cas d'hépatotoxicité du médicament suspecté généralement pas réaffecté. Parfois, une biopsie est nécessaire pour exclure d'autres conditions traitables. Si le diagnostic après l'examen reste flou, vous pouvez annuler le médicament, ce qui aidera à établir le diagnostic et aura un effet thérapeutique.

Pour certains médicaments qui ont une hépatotoxicité directe (par exemple, le paracétamol), la concentration du médicament dans le sang peut être déterminée pour évaluer la probabilité de lésions hépatiques. Cependant, si les tests ne sont pas effectués immédiatement, la concentration du médicament peut diminuer. De nombreuses préparations en vente libre d'origine végétale provoquent des dommages toxiques au foie; chez les patients atteints d'une maladie hépatique d'étiologie peu claire, une anamnèse doit être recueillie concernant l'utilisation de ces médicaments.

Le traitement des dommages médicamenteux au foie est principalement dans le retrait du médicament et les mesures de traitement d'entretien.

[21], [22], [23], [24]