Maladies mitochondriales dues à une altération du métabolisme du pyruvate

Parmi les maladies génétiquement déterminées du métabolisme de l'acide pyruvique, on distingue les anomalies du complexe pyruvate déshydrogénase et de la pyruvate carboxylase. La plupart de ces affections, à l'exception du déficit en composant E, alpha,

Le complexe pyruvate déshydrogénase présente un mode de transmission autosomique récessif ou récessif lié à l'X. La fréquence de la maladie dans la population n'a pas été établie.

Dans la pathogenèse des maladies, le rôle principal revient à la perturbation du métabolisme du pyruvate – produit final du catabolisme des glucides et principal substrat entrant dans le cycle de Krebs. Le déficit enzymatique entraîne des troubles graves, principalement associés à une acidose lactique et pyruvique.

Tableau clinique. Il existe 3 formes cliniques principales: l'acidose lactique congénitale, l'encéphalomyopathie nécrosante subaiguë de Leigh et l'ataxie intermittente.

Acidose lactique congénitaleElle se caractérise par des manifestations précoces dès les premières semaines ou les premiers mois de la vie de l'enfant. Un état général grave, des convulsions, des vomissements, une léthargie, des troubles respiratoires et des troubles du développement se développent.

Premiers signes de l'encéphalomyopathie nécrosante subaiguë de LeighApparaissent généralement entre la première et la troisième année de vie. Les principaux symptômes sont: retard psychomoteur, hypotonie musculaire alternant avec dystonie et hypertonie, crises tonico-cloniques et myocloniques, choréoathétose, tremblements des membres, troubles de la coordination, léthargie, somnolence, syndrome de détresse respiratoire, atrophie du nerf optique, parfois ptosis, ophtalmoplégie. L’évolution est progressive. Des troubles caractéristiques sont observés à l’imagerie par résonance magnétique cérébrale sous forme de lésions bilatérales symétriques, notamment une calcification des noyaux gris centraux (putamen, noyau caudé, substance noire, globus pallidus), ainsi qu’une atrophie du cortex cérébral et de la matière cérébrale. L’examen pathomorphologique révèle des zones symétriques de nécrose, de démyélinisation et de dégénérescence spongieuse au niveau du mésencéphale, du pont, des noyaux gris centraux, du thalamus et du nerf optique.

Ataxie intermittentese caractérise par une manifestation relativement tardive et une évolution bénigne.

Études de laboratoire. Les principaux changements biochimiques sont l'acidose métabolique, l'hyperlactate et l'hyperpyruvate acidémie.

Diagnostic différentiel. Les manifestations phénotypiques des maladies du métabolisme du pyruvate causées par des anomalies du complexe pyruvate déshydrogénase ou de la pyruvate carboxylase sont similaires. Pour confirmer le diagnostic, une étude de l'activité de ces enzymes dans les leucocytes ou les fibroblastes est indiquée. Lors du diagnostic différentiel, il convient de prendre en compte que l'acidose lactique congénitale et l'encéphalomyopathie nécrosante subaiguë de Leigh représentent des phénotypes cliniques génétiquement hétérogènes et peuvent être associées à diverses anomalies héréditaires. Ces affections peuvent notamment résulter d'un déficit autosomique récessif ou mitochondrial des complexes 1, 4 et 5 de la chaîne respiratoire. La détection de ces anomalies chez les patients modifie radicalement les stratégies thérapeutiques et le pronostic médical et génétique.

Traitement. Le traitement complexe des enfants souffrant de maladies du métabolisme du pyruvate comprend:

• administration de vitamines et de cofacteurs de systèmes enzymatiques impliqués dans le métabolisme de l'acide pyruvique (thiamine 50-100 mg/jour, acide thioctique 100-500 mg/jour, biotine 5-10 mg/jour), diméphosphone 90 mg/kg par jour.
• Un traitement diététique est nécessaire pour compenser le déficit en acétyl-CoA. Un régime cétogène est prescrit, couvrant jusqu'à 75 % des besoins énergétiques par les lipides, jusqu'à 15 % par les protéines et seulement 10 % par les glucides. Les informations sur l'efficacité du traitement complexe chez les patients présentant des troubles du métabolisme de l'acide pyruvique sont contradictoires.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]