Maladies mitochondriales dues à des défauts de phosphorylation oxydative

Maladies mitochondriales dues à des défauts de transport électronique et de phosphorylation oxydative

La fréquence de la population de ce groupe de maladies est de 1:10 000 naissances vivantes, et les maladies causées par un défaut de l'ADN mitochondrial, environ 1: 8000.

Causes Les maladies mitochondriales causées par des défauts de transport électronique et de phosphorylation oxydative se distinguent par une hétérogénéité génétique, due à la dualité du contrôle génétique (ADN nucléaire et mitochondrial) des processus de transport d'électrons. La grande majorité des conditions causées par des mutations nucléaires dans le pedigree sont héritées d'un type autosomique récessif, à l'exception de la tri-hopidystrophie de Menkes.

Les maladies qui sont causées par des mutations de l'ADN mitochondrial sont héritées sur la lignée maternelle (transmission cytoplasmique). Ses délétions, en règle générale, se produisent sporadiquement dans le pedigree. Les violations de l'interaction intergénomique - mutations mitochondriales codées nucléaires et épuisement (diminution du nombre de copies de l'ADN) - peuvent avoir une transmission héréditaire autosomique dominante ou autosomique.

La pathogenèse de ce groupe de maladies rôle principal appartient génétiquement causée par une carence des complexes enzymatiques de la chaîne respiratoire, la phosphorylation oxydative mitochondriale et défauts des protéines structurales, et des troubles du transport transmembranaire des protéines spécifiques. En conséquence, il y a une violation du fonctionnement du tissu ensemble du système respiratoire, souffrent des processus redox dans les cellules et dans le cytoplasme et les mitochondries accumulent les produits oxydées et acidose lactique.

Les symptômes Une caractéristique des maladies caractéristique associée à la chaîne respiratoire défectueuse et la phosphorylation oxydative - pour leur manifestation d'âge progressive et large des symptômes cliniques - de la période du nouveau-né à l'âge adulte. Pendant la période néonatale ou au cours des 3 premiers mois de la vie de l'acidose lactique congénitale, le syndrome de Pearson, une myopathie infantile fatale et bénigne, trihopolidistrofiya Menkes, la vie 1-2 ans - maladie maladie Leia et Alpers. Après 3 ans et plus tard - le syndrome de Kearns-Sayre, MELAS, MERRF, neuropathie optique de Leber, ophtalmoplégie externe progressive, myopathie mitochondriale, encéphalopathie, etc. Mioneyrogastrointestinalnaya.

Au premier rang des symptômes suivants apparaissent dans la maladie à un stade dépliée: syndrome respiratoire et neyrodistress, un retard psychomoteur, des convulsions, une ataxie, une ophtalmoplégie, une diminution de tolérance à l'effort, le syndrome de myopathique. De plus, souvent rejoints par les signes d'autres organes et systèmes: cardiovasculaire (cardiomyopathie, la conduction cardiaque), le système endocrinien (diabète et diabète insipide, dysfonctionnement de la thyroïde, hypoparathyroïdie), les yeux et l'oreille (atrophie optique, rétinite pigmentaire, la cataracte, la perte d'audition), les reins (trouble tubulaire), hépatiques (dimension augmentation). Les patients ont souvent observé violation du développement physique et sexuelle.

Dans une étude en laboratoire, présentent des symptômes qui sont caractéristiques des maladies mitochondriales, - acidose métabolique, augmentation du taux sanguin d'acides lactique et pyruvique, cétonémie, souvent détectable seulement après le chargement d'hydrate de carbone, la réduction de la carnitine totale, l'augmentation de l'excrétion des acides organiques (acide lactique, les acides dicarboxyliques, 3-méthylglutaconique, acides tricarboxyliques du cycle de Krebs, etc.). Parfois, il y a une augmentation de l'ammoniac dans le sang et de l'hypoglycémie. Dans les leucocytes ou les fibroblastes, une diminution de l'activité des complexes enzymatiques de la chaîne respiratoire est déterminée.

Dans des spécimens de biopsie de tissu musculaire, la microscopie optique révèle un phénomène caractéristique des RRF et des signes histochimiques de l'insuffisance mitochondriale (diminution de l'activité des enzymes dans la chaîne respiratoire). La microscopie électronique révèle souvent des mitochondries anormales et un changement dans leur nombre.

Le critère absolu lésions ADNmt - Détection des mutations de l'ADN mitochondrial (mutations ponctuelles, deletions simples ou multiples, duplications, etc.) qui peuvent être détectés au moyen de techniques modernes d'analyse génétique moléculaire dans les échantillons de biopsie de tissu musculaire. Cependant, le manque de mutations mitochondriales n'excluent pas complètement le diagnostic de la maladie mitochondriale, comme cela peut être lié à la présence de mutations chez les patients avec rares, la destruction mosaïque de cellules et de tissus, ainsi que la possibilité de dommages à l'ADN nucléaire.

Le diagnostic différentiel inclut les maladies neuromusculaires, la myasthénie grave, les maladies de la p-oxydation des acides gras ayant une déficience de l'acidémie organique, la cardiomyopathie, le diabète sucré, la sclérose en plaques, les effets de lésions périnatales du système nerveux et autres.

Le traitement des enfants souffrant de maladies mitochondriales dues à des défauts dans le transport électronique et la phosphorylation oxydative devrait être multi-composants avec la nomination d'un régime adéquat et une variété de médicaments. L'utilisation combinée de médicaments qui affectent différemment les différentes étapes du métabolisme énergétique a un effet positif par rapport à la monothérapie avec des médicaments distincts.

La particularité de la diététique est la réduction des glucides dans l'alimentation à 10 g / kg, car une consommation élevée de glucides facilement digestibles en violation de la fonction de la chaîne respiratoire approfondit le défaut existant d'échange d'énergie cellulaire.

Pour corriger le processus de transport d'électrons affaiblies sont affectés Coenzyme Q-10 (90-200 mg / jour pendant au moins 6 mois), l'acide succinique (5 mg / kg par jour, des cours intermittents de 3-4 jours et une durée totale de 3 mois) et le cytochrome C (4 ml IM ou IV par jour, 3-4 cycles de 10 injections par an).

Correcteur de transport d' électrons se combinent thérapie avec le cofacteur, améliorant les réactions enzymatiques flux de transfert d'énergie cellulaire (nicotinamide de 60 à 100 mg / jour, vitamine B ,, B ₂, B ₆ 10-20 mg / jour, biotine 1,5 mg / jour), l' acide thioctique 50-100 mg / jour, préparations de lévocarnitine 25-30 mg / kg par jour). Pour lutter contre l' acidose dimephosphone utilisée (30 mg / kg ou 1 ml d'une solution pendant 1 mois à 5 kg, 3 fois par jour 15%). Attribuer des antioxydants: vitamine E (100-200 mg / jour), acide ascorbique (500 mg / jour).

Ainsi, à ce jour, a accumulé beaucoup d'expérience dans l'étude de la pathologie mitochondriale et moyens de corriger le dysfonctionnement mitochondrial identifié, une nouvelle direction - la médecine mitochondriale, tels qu'ils sont présentés dans cette section des données ne reflètent qu'une petite partie de la vaste connaissance de la pathologie humaine. Il y a beaucoup de questions en suspens qui font obstacle au développement de méthodes efficaces de diagnostic et de traitement de ces maladies, ce qui est particulièrement important pour la pratique pédiatrique.

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