Maladies mitochondriales dues à des défauts de la phosphorylation oxydative

Maladies mitochondriales causées par des défauts de transport d'électrons et de phosphorylation oxydative

La fréquence de ce groupe de maladies dans la population est de 1:10 000 naissances vivantes, et celle des maladies causées par un défaut de l'ADN mitochondrial est d'environ 1:8 000.

Causes. Les maladies mitochondriales causées par des anomalies du transport des électrons et de la phosphorylation oxydative se caractérisent par une hétérogénéité génétique, due à la dualité du contrôle génétique (ADN nucléaire et mitochondrial) des processus de transport des électrons. La grande majorité des maladies causées par des mutations nucléaires dans l'arbre généalogique sont transmises selon un mode autosomique récessif, à l'exception de la trichopolydystrophie de Menkes.

Les maladies causées par des mutations de l'ADN mitochondrial sont transmises par la mère (hérédité cytoplasmique). Leurs délétions sont généralement observées sporadiquement dans le pedigree. Les troubles de l'interaction intergénomique – mutations et déplétions mitochondriales multiples codées par le noyau (réduction du nombre de copies d'ADN) – peuvent avoir une transmission héréditaire autosomique dominante ou autosomique.

Dans la pathogenèse de ce groupe de maladies, le rôle principal revient au déficit génétique des complexes enzymatiques de la chaîne respiratoire, à la phosphorylation oxydative, ainsi qu'à un défaut des protéines mitochondriales structurales et à des troubles du transport transmembranaire de protéines spécifiques. Il en résulte une perturbation du fonctionnement de l'ensemble du système respiratoire tissulaire, une altération des processus d'oxydoréduction cellulaire, une accumulation de produits sous-oxydés dans les mitochondries et le cytoplasme, et le développement d'une acidose lactique.

Symptômes. Les maladies associées à un défaut de la chaîne respiratoire et à la phosphorylation oxydative se caractérisent par leur évolution progressive et une large tranche d'âge de manifestation des symptômes cliniques, du nouveau-né à l'adulte. Au cours de la période néonatale ou des trois premiers mois de vie, se développent une acidose lactique congénitale, un syndrome de Pearson, une myopathie infantile bénigne et mortelle, une trichopolydystrophie de Menkes, et entre un et deux ans, la maladie de Leigh et la maladie d'Alpers. Après trois ans et plus, on observe le syndrome de Kearns-Sayre, le MELAS, le MERRF, la neuropathie optique de Leber, l'ophtalmoplégie externe progressive, la myopathie mitochondriale, l'encéphalopathie myoneurogastro-intestinale, etc.

À un stade avancé de la maladie, les symptômes suivants apparaissent: syndrome respiratoire et de détresse neurologique, retard du développement psychomoteur, convulsions, ataxie, ophtalmoplégie, diminution de la tolérance à l'activité physique, syndrome myopathique. À cela s'ajoutent souvent des signes d'atteinte d'autres organes et systèmes: cardiovasculaire (cardiomyopathie, troubles de la conduction cardiaque), endocrinien (diabète sucré et insipide, dysfonctionnement thyroïdien, hypoparathyroïdie), visuel et auditif (atrophie des nerfs optiques, rétinite pigmentaire, cataracte, perte auditive), rénal (troubles tubaires) et hépatique (hypertrophie). Les patients présentent souvent des troubles du développement physique et sexuel.

Les analyses de laboratoire révèlent des signes caractéristiques des maladies mitochondriales: acidose métabolique, augmentation des taux sanguins d'acides lactique et pyruvique, cétonémie, souvent détectée uniquement après une charge glucidique, diminution des taux de carnitine totale, augmentation de l'excrétion urinaire d'acides organiques (acides lactique, dicarboxylique, 3-méthylglutaconique, tricarboxylique du cycle de Krebs, etc.). On observe parfois une augmentation de la teneur en ammoniac sanguin et une hypoglycémie. Dans les leucocytes ou les fibroblastes, on observe une diminution de l'activité des complexes enzymatiques de la chaîne respiratoire.

Lors des biopsies musculaires, la microscopie optique révèle le phénomène caractéristique de RRF et des signes histochimiques d'insuffisance mitochondriale (activité réduite des enzymes de la chaîne respiratoire). La microscopie électronique révèle souvent des mitochondries anormales et des modifications de leur nombre.

Le critère absolu de lésion de l'ADNmt est la détection de mutations de l'ADN mitochondrial (mutations ponctuelles, délétions simples et multiples, duplications, etc.), qui peuvent être détectées grâce aux méthodes modernes d'analyse génétique moléculaire sur biopsies de tissus musculaires. Cependant, l'absence de mutation mitochondriale n'exclut pas totalement le diagnostic de maladie mitochondriale, car cela peut être dû à la présence de mutations rares chez les patients, à des lésions cellulaires et tissulaires en mosaïque, et à la possibilité de lésions de l'ADN nucléaire.

Le diagnostic différentiel est réalisé avec les maladies neuromusculaires, la myasthénie, les maladies de β-oxydation altérée des acides gras, les acidémies organiques, les cardiomyopathies, le diabète sucré, la sclérose en plaques, les conséquences des lésions périnatales du système nerveux, etc.

Le traitement des enfants souffrant de maladies mitochondriales causées par des anomalies du transport des électrons et de la phosphorylation oxydative doit être multi-composant, avec la prescription d'une alimentation adaptée et de divers médicaments. L'utilisation combinée de médicaments agissant différemment sur les différents stades du métabolisme énergétique présente un effet positif par rapport à une monothérapie par médicaments individuels.

La particularité de la thérapie diététique est la réduction de la teneur en glucides dans l'alimentation à 10 g/kg, car une consommation élevée de glucides facilement digestibles avec une fonction de la chaîne respiratoire altérée aggrave le défaut existant du métabolisme énergétique cellulaire.

Pour corriger les processus de transport d'électrons altérés, la coenzyme Q-10 (90-200 mg/jour pendant au moins 6 mois), l'acide succinique (5 mg/kg par jour, en cures intermittentes de 3-4 jours et d'une durée totale de 3 mois) et le cytochrome C (4 ml par voie intramusculaire ou intraveineuse par jour, 3-4 cures de 10 injections par an) sont prescrits.

Les correcteurs du transport d'électrons sont associés à une thérapie par cofacteurs améliorant les réactions enzymatiques du métabolisme énergétique cellulaire (nicotinamide 60-100 mg/jour, vitamines B1, _B2, _B6 10-20 mg/jour, biotine 1-5 mg/jour), acide thioctique 50-100 mg/jour, préparations de lévocarnitine 25-30 mg/kg par jour). Pour lutter contre l'acidose, on utilise du diméphosphone (30 mg/kg ou 1 ml de solution à 15 % pour 5 kg de poids corporel, 3 fois par jour pendant 1 mois). Des antioxydants sont prescrits: vitamine E (100-200 mg/jour), acide ascorbique (500 mg/jour).

Ainsi, une vaste expérience a été accumulée dans l'étude de la pathologie mitochondriale et des méthodes de correction des dysfonctionnements mitochondriaux identifiés, ce qui a permis de définir une nouvelle orientation: la médecine mitochondriale. Les informations présentées dans cette section ne reflètent qu'une infime partie des connaissances du vaste domaine de la pathologie humaine. De nombreuses questions restent sans réponse, ce qui complique le développement de méthodes efficaces de diagnostic et de traitement de ces maladies, particulièrement importantes en pédiatrie.

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