Symptômes des immunodéficiences combinées des lymphocytes T et B

Chez l'homme, un déficit immunitaire combiné sévère a été décrit pour la première fois en 1950 en Suisse, chez plusieurs nourrissons atteints de lymphopénie, décédés d'infections au cours de leur première année de vie. C'est pourquoi l'expression « type suisse de DICS » a été utilisée dans la littérature pendant de nombreuses années. Les années suivantes ont révélé que le déficit immunitaire combiné sévère comprend de nombreux syndromes d'origine génétique et de transmission héréditaires variés (lié à l'X dans 46 % des cas et autosomique récessif dans 54 %). L'incidence globale du DICS est de 1/50 000 nouveau-nés. Actuellement, l'origine génétique d'environ 15 formes de DICS est connue. Ces formes, en fonction des différences de phénotype immunologique, peuvent être divisées en cinq groupes: T-B+ NK+, TB- NK+, T-B+ NK-, T+B+NK- et TB-NK-.

Les principales manifestations cliniques du déficit immunitaire combiné sévère sont pratiquement indépendantes de l'anomalie génétique. Les patients atteints de DICS se caractérisent par l'apparition précoce, dès les premières semaines et les premiers mois de vie, de manifestations cliniques telles qu'une hypoplasie des tissus lymphoïdes, une diarrhée persistante, une malabsorption, des infections cutanées et muqueuses, et des lésions progressives des voies respiratoires. Les agents responsables des infections sont des bactéries, des virus, des champignons et des micro-organismes opportunistes (principalement Pneumocyctis carini). L'infection à cytomégalovirus se manifeste par une pneumonie interstitielle, une hépatite, et les entérovirus et les adénovirus provoquent une méningo-encéphalite. Les candidoses des muqueuses et de la peau, ainsi que les onychomycoses, sont très fréquentes. Le développement d'une infection régionale et/ou généralisée par le BCG après la vaccination est typique. Dans le contexte d'infections graves, un retard du développement physique et moteur est observé. Il convient de rappeler que même en présence d'un déficit immunitaire combiné sévère, les nourrissons ne développent pas immédiatement tous les symptômes mentionnés ci-dessus et peuvent grandir et se développer presque normalement pendant 2 à 3 mois, surtout en l'absence de vaccination par le BCG. Le transfert transplacentaire de lymphocytes maternels peut provoquer des symptômes de réaction du greffon contre l'hôte (GVHD), appelée ici GVHD materno-fœtale. Elle se manifeste principalement par une éruption cutanée érythémateuse ou papuleuse et des lésions hépatiques.

L'examen biologique révèle dans la plupart des cas une lymphopénie sévère, une hypogammaglobulinémie et une diminution de l'activité proliférative des lymphocytes. Un taux de lymphocytes quasi normal peut résulter d'un transfert transplacentaire de lymphocytes maternels. Comme indiqué précédemment, les lymphocytes T sont significativement réduits dans toutes les formes de déficit immunitaire combiné sévère, mais le nombre et les fonctions des lymphocytes B et des cellules NK dépendent de l'anomalie génétique sous-jacente au DICS. Dans de rares cas, des concentrations normales d'immunoglobulines sont observées, mais leur spécificité insuffisante conduit à une inefficacité totale du lien humoral. Nous examinerons ci-dessous certaines caractéristiques de la pathogenèse de diverses formes de déficit immunitaire combiné sévère.

Caractéristiques génétiques moléculaires de diverses formes de déficit immunitaire combiné sévère

T-B-NK-TKIN

• dysgénésie réticulaire

La dysgénésie réticulaire est une forme rare de déficit immunitaire combiné sévère, caractérisée par une altération de la maturation des précurseurs lymphoïdes et myéloïdes à des stades précoces de développement dans la moelle osseuse. On suppose une transmission autosomique récessive, mais en raison de la rareté de la maladie, elle n'a pas été prouvée. Les bases génétiques moléculaires de la maladie sont inconnues. La maladie se caractérise par une lymphopénie sévère, une granulocytopénie, une thrombocytopénie et des infections graves entraînant un décès prématuré.

T-B+ NK-TKIN

• Déficit immunitaire combiné sévère lié à l'X

Le déficit immunitaire combiné sévère (DICS) lié à l'X, ou déficit en chaîne g, est la forme la plus fréquente (plus de 50 % de toutes les formes de déficit immunitaire combiné sévère). Il se développe suite à une mutation du gène de la chaîne g commune (CD132) des récepteurs des interleukines 2, 4, 7, 9 et 15. Cette mutation entraîne le blocage des récepteurs, rendant les cellules cibles incapables de répondre à l'action des interleukines correspondantes. Les troubles immunologiques qui se développent chez ces patients se caractérisent par l'absence de lymphocytes T et NK et une augmentation du nombre de lymphocytes B. Du fait de l'absence de régulation des lymphocytes T, la production d'immunoglobulines par les lymphocytes B est fortement réduite.

• Déficit en Jak3

La tyrosine kinase Jak3 de la famille Janus est nécessaire à la transmission du signal d'activation de la chaîne commune des IL-2, 4, 7, 9 et 15 au noyau cellulaire. Le déficit en Jak3 entraîne la même altération profonde de la différenciation des cellules T et NK que le déficit de la chaîne commune. Les anomalies immunologiques et les manifestations cliniques chez les patients présentant un déficit en Jak3 sont similaires à celles du DICS lié à l'X.

• déficit en CD45

La protéine tyrosine kinase transmembranaire CD45, spécifique des cellules hématopoïétiques, est nécessaire à la transduction du signal du récepteur antigénique des lymphocytes T et B. Des mutations du gène CD45 entraînent le développement d'un déficit immunitaire combiné sévère (SCID), caractérisé par une diminution brutale du nombre de lymphocytes T et de lymphocytes B normaux, ainsi que par une diminution progressive des concentrations sériques d'immunoglobulines. Le nombre de lymphocytes NK est réduit, mais pas complètement.

T- B- NK+ TKIN

• Déficit complet en RAG1/RAG2

Les produits protéiques des gènes activateurs de recombinaison (RAG1 et RAG2) initient la formation d'immunoglobulines et de récepteurs des lymphocytes T, nécessaires à la différenciation des lymphocytes B et T. Ainsi, les mutations des gènes RAG conduisent à un déficit immunitaire combiné sévère. Dans cette forme d'immunodéficience, les lymphocytes T et B sont absents, tandis que le nombre de cellules NK est normal. La quantité d'immunoglobulines sériques est fortement réduite.

• SCID radiosensible (déficit en Artemis)

En 1998, des patients atteints d'un déficit immunitaire combiné sévère TB-NK+, sans mutations des gènes RAG1/RAG, très sensibles aux rayonnements ionisants et présentant une altération de la réparation des cassures double brin de l'ADN, ont été identifiés. Les lymphocytes T et B reconnaissent les antigènes grâce aux molécules du récepteur des cellules T (TCR) et à l'immunoglobulinose. Les régions spécifiques de l'antigène de ces récepteurs sont constituées de trois segments: V (variable), D (diversité) et J (unification). Le polymorphisme des régions spécifiques de l'antigène du TCR et des immunoglobulines est assuré par le processus de réarrangement somatique et de recombinaison V(D)J. Lors de la recombinaison des gènes d'immunoglobulines et du TCR, les protéines RAG induisent des cassures double brin de l'ADN. La réparation des cassures d'ADN radio-induites et spontanées nécessite plusieurs protéines kinases et un facteur récemment identifié appelé Artemis. Artemis est nécessaire à l'arrêt du cycle cellulaire en cas de lésion de l'ADN.

Les mutations du gène Artemis entraînent le développement d'un déficit immunitaire combiné sévère autosomique récessif avec radiosensibilité accrue, caractérisé par l'absence de lymphocytes T et B et une instabilité chromosomique. Outre celles caractéristiques du SCID scex, les manifestations cliniques se distinguent par la présence de lésions de type nomo de la muqueuse buccale et d'autres localisations.

T- B+ NK+ TKИH

• déficit en IL-7R

Les précurseurs des lymphocytes T et B expriment un récepteur IL-7 fonctionnel composé d'une chaîne alpha et d'une chaîne y commune. L'expression de ce récepteur est essentielle à la maturation des lymphocytes T, mais pas au développement des lymphocytes B. Des mutations du gène de la chaîne alpha du récepteur IL-7 entraînent un déficit immunitaire combiné sévère (SCID), avec un phénotype TB-NK+ et une réduction marquée des concentrations sériques d'immunoglobulines.

T+ B+ NK- TKIN

En 2001, Gilmour KC et al. ont décrit pour la première fois un patient présentant un faible nombre absolu de lymphocytes T, un nombre normal de lymphocytes B et une absence totale de cellules NK. Bien qu'aucune mutation n'ait été détectée dans les gènes codant pour la chaîne Y commune ou JAK3, des études fonctionnelles ont montré une altération de la phosphorylation de JAK3 via le complexe IL2R. Une analyse cytométrique en flux ultérieure a montré une diminution significative de l'expression de la chaîne bêta du récepteur de l'IL15 (IL15Rbeta). Cependant, aucune mutation du gène IL15Rbeta n'a été détectée, suggérant la présence de défauts transcriptionnels responsables de l'absence d'expression de la chaîne IL15Rbeta.

• Déficit enzymatique du métabolisme des purines

Le déficit de deux enzymes catalysant le métabolisme des purines – l'adénosine désaminase (ADA) et la purine nucléoside phosphorylase (PNP) – est associé au développement d'un déficit immunitaire combiné. L'absence de ces enzymes entraîne l'accumulation de produits toxiques pour les cellules – la désoxyadénosine et la désoxyguanosine – qui sont partiellement phosphorylées dans les cellules lymphoïdes et transformées en désoxynucléosides triphosphates correspondants. La toxicité de ces produits est particulièrement importante dans les cellules à division rapide et se traduit par une inhibition de la synthèse de l'ADN, une induction de l'apoptose, une perturbation de la méthylation, etc. Ces deux affections présentent des manifestations cliniques hétérogènes, selon la localisation de la mutation le long des gènes et l'ampleur de la dégradation de la fonction de l'enzyme correspondante.

• Déficit en adénosine désaminase (ADA)

Le déficit en adénosine désaminase est l'une des premières formes identifiées de DICS. Le gène de l'adénosine désaminase est situé sur le gène 20ql3.ll. Plus de 50 mutations du gène ADA sont connues. Il existe une relation entre l'activité résiduelle de l'adénosine désaminase, déterminée génétiquement, et le phénotype métabolique et clinique. L'ADA est exprimée dans divers tissus, particulièrement dans les thymocytes et les lymphocytes B immatures, et diminue avec la maturation cellulaire. En cas de déficit en adénosine désaminase, la désoxyadénosine triphosphate et la S-adénosylhomocystéine s'accumulent dans les cellules. Ces métabolites inhibent la prolifération des lymphocytes T et B.

La plupart des patients atteints d'un déficit en adénosine désaminase présentent toutes les caractéristiques du DICS dès leur plus jeune âge. Il s'agit généralement des patients présentant le plus faible taux de lymphocytes et les manifestations les plus précoces et les plus sévères. Ces patients ne présentent pas de greffe de lymphocytes maternels. Outre les troubles immunologiques, des troubles du métabolisme des purines peuvent entraîner des troubles squelettiques. Ainsi, l'examen radiologique révèle une hypertrophie des articulations costochondrales (comme dans le rachitisme), un élargissement des extrémités costales et une dysplasie pelvienne. Les modifications neurologiques suivantes ont également été décrites chez les patients: nystagmus, surdité sensorielle, troubles spastiques, troubles du développement psychomoteur (indépendamment des infections). Un signe fréquent de déficit en adénosine désaminase est une augmentation des transaminases, indiquant probablement la présence d'une hépatite toxique.

Ces dernières années, des variantes « à apparition tardive » du déficit en ADA ont été décrites, et même des individus en bonne santé présentant un déficit partiel enzymatique ont été identifiés.

La prise en charge des patients présentant des manifestations sévères de déficit en ADA est pratiquement identique à celle des autres SCID. Cependant, une méthode expérimentale consiste à administrer un traitement de substitution par l'enzyme PEG-ADA par voie intramusculaire à une dose de 15 à 30 mg/kg/semaine. La correction des anomalies nécessite un traitement continu et à long terme. Le nombre et la fonction des lymphocytes T s'améliorent généralement après 6 à 12 semaines de traitement, mais même après un traitement prolongé (10 ans), une lymphopénie et une altération de la réponse mitogénique persistent chez la plupart des patients.

• Déficit en purine nucléotide phosphorylase (PNP)

Le gène PNP est situé sur le chromosome 14ql3. Contrairement à l'ADA, l'activité de la purine nucléose phosphorylase augmente avec la maturation des lymphocytes T. En cas de déficit en PNP, le désoxyguanosine triphosphate s'accumule dans les cellules, inhibant la prolifération des lymphocytes T.

Comme pour le déficit en adénosine désaminase, la plupart des patients présentant un déficit en purine nucléose phosphorylase développent des manifestations cliniques de DICS dès la petite enfance, bien que dans certains cas, une apparition plus tardive ait été décrite. Les syndromes associés au déficit en PNP sont l'uricémie et l'uricurie. Les patients présentant un déficit en purine nucléose phosphorylase présentent souvent des manifestations auto-immunes (anémie hémolytique, thrombocytopénie, neutrolénie, lupus érythémateux disséminé) et neurologiques (plégie, parésie, ataxie, tremblements, retard mental). Les patients présentent une prédisposition accrue au cancer. Les analyses de laboratoire montrent une forte diminution des lymphocytes T et, en règle générale, un nombre normal de lymphocytes B. Les manifestations d'une dysrégulation des lymphocytes B comprennent une augmentation des taux d'immunoglobulines, une gammapathie et la présence d'auto-anticorps.

• déficit du CMH II

Le syndrome des lymphocytes nus est un déficit immunitaire congénital qui se développe en raison de l'absence d'expression des molécules de classe II du complexe majeur d'histocompatibilité (CMH II) à la surface cellulaire. Dans cette maladie, en raison de défauts dans les gènes contrôlant le CMH II, les molécules nécessaires à la différenciation et à l'activation des cellules CD4+ ne s'expriment pas, la sélection des lymphocytes T dans le thymus est altérée et un déficit immunitaire sévère se développe. Les gènes endommagés codent quatre facteurs de transcription hautement spécifiques (RFXANK, RFX5, RFXAP et CITA) qui régulent l'expression du CMH II. Les trois premiers sont des sous-unités du RFX (facteur X de régulation), un complexe trimérique de liaison à l'ADN qui régule tous les promoteurs du CMH II. Le CIITA (activateur trans de classe II) est un coactivateur non liant à l'ADN qui contrôle l'expression du CMH II.

La maladie se caractérise par des signes cliniques typiques du DICS, toutefois plus légers. Ainsi, dans un groupe de 9 patients non transplantés atteints de cette maladie, l'espérance de vie moyenne était de 7 ans.

L'examen de laboratoire révèle une diminution significative des lymphocytes CD4+, tandis que le nombre de lymphocytes CD8+ est généralement normal. Certains patients présentent une absence d'expression non seulement des molécules du CMH II, mais aussi du CMH I. En général, on observe un déficit prononcé de la réponse des lymphocytes T et une forte diminution de la production d'immunoglobulines.

• déficit en TAP

La protéine TAP (Transporter Associated Protein) est nécessaire au transport des peptides antigéniques dans le réticulum endoplasmique et à leur fixation aux molécules du CMH de classe I. Des anomalies des sous-unités 1 et 2 de la protéine TAP (TAP1 et TAP2) ont été identifiées. Les manifestations biologiques caractéristiques chez les patients présentant un déficit en TAP sont: une absence d'expression du CMH de classe I, des taux d'immunoglobulines proches de la normale (un déficit sélectif en IgM a été observé chez certains patients) et une absence de réponse anticorps aux antigènes polysaccharidiques. Plusieurs patients présentaient un nombre de lymphocytes T CD8 normal ou en diminution progressive, tandis que les autres sous-populations lymphocytaires étaient généralement normales. Cette forme de CIN est associée à une forte sensibilité aux infections bactériennes des muqueuses des voies respiratoires, et des lésions cutanées granulomateuses sont caractéristiques. Les infections virales et les infections causées par des agents pathogènes intracellulaires sont rares. Une évolution asymptomatique et une apparition tardive des manifestations cliniques de l'immunodéficience ont été décrites chez certains patients.

• déficit en CD25

Des mutations du gène de la chaîne alpha du récepteur de l'IL-2 (IL2Rct) (CD25) entraînent le développement d'une CIN avec une diminution du nombre et une prolifération altérée des lymphocytes T périphériques et un développement normal des lymphocytes B. La différenciation des thymocytes n'est pas altérée, mais malgré l'expression normale de CD2, CD3, CD4 et CD8, CD25, les thymocytes corticaux n'expriment pas CD1. Les patients présentent une sensibilité accrue aux infections virales (CMV, etc.) et souffrent dès leur plus jeune âge d'infections bactériennes et fongiques répétées, ainsi que de diarrhées chroniques. Ils présentent également une lymphoprolifération similaire à celle de l'ALPS. On suppose qu'elle est due à une altération de la régulation de l'apoptose dans le thymus, entraînant l'expansion de clones autoréactifs dans divers tissus.

• Déficit en SVZ et CD3e

Le complexe récepteur des lymphocytes T, reconnaissant l'antigène, est constitué du récepteur des lymphocytes T (TCR) lui-même et de la molécule CD3. Il existe deux types de TCR, chacun composé de deux chaînes peptidiques: ab et yv. La fonction principale du TCR est de lier un peptide antigénique associé aux produits du complexe majeur d'histocompatibilité, et le CD3 est de transmettre un signal antigénique à la cellule. Le CD3 comprend quatre ou cinq types de molécules. Toutes les chaînes du complexe CD3 (y, v, e, £, t) sont des protéines transmembranaires. Des mutations des gènes des chaînes y, v ou £ entraînent une diminution du nombre de lymphocytes T matures présentant une faible expression du TCR. Des mutations du gène de la chaîne e entraînent une altération de la différenciation thymocytaire au niveau CD4-CD8-. Chez l'homme, le déficit en CD3 entraîne une diminution des lymphocytes T CD8+ et CD4+CD45RA+. Le taux de CD4+CD45R0+, de cellules B et NK, ainsi que les concentrations sériques d'immunoglobulines sont normaux. Le phénotype clinique des déficits en CD3y et CD3e varie, même au sein d'une même famille, allant de manifestations à une évolution plutôt bénigne de la maladie.

• Déficit en ZAP70

Les protéines tyrosine kinases de la famille ZAP70/Syk jouent un rôle important dans la transduction du signal du récepteur de reconnaissance d'antigènes et sont nécessaires au développement normal des lymphocytes T. ZAP70 est nécessaire à la différenciation des lymphocytes T ab. Le déficit en ZAP70 entraîne une déficience sélective des cellules CD8+. Le nombre de cellules CD4+ circulantes est normal, mais elles présentent des altérations fonctionnelles importantes, telles qu'une production insuffisante d'IL-2 et une activité proliférative insuffisante. Les concentrations sériques d'immunoglobulines sont réduites.