Les symptômes de l'immunodéficience combinée T et B

Chez l'homme, l'immunodéficience combinée sévère a été décrite pour la première fois en 1950 en Suisse chez plusieurs nourrissons atteints de lymphopénie, décédant d'infections au cours de la première année de vie. C'est pourquoi pendant de nombreuses années dans la littérature il y avait l'expression "Swiss type TKIN". Dans les années suivantes, il a été trouvé que l'immunodéficience combinée sévère comprend une variété de syndromes qui sont de nature génétique différente et différents types d'hérédité (liés à l'X dans 46% des cas et autosomiques récessifs à 54%). La fréquence globale de SCID est de 1:50 000 nouveau-nés. Actuellement nature génétique connue environ 15 formes SCID que, sur la base des différences dans le phénotype immunologique peut être divisé en 5 groupes: T-B + NK +, NK + TB, T-B + NK, T + B + NK et T -B-NK-.

Les principales manifestations cliniques d'un déficit immunitaire combiné sévère sont pratiquement indépendantes du défaut génétique. Pour les patients atteints de DICS caractérisés au début, dans les premières semaines et mois de la vie, le début des manifestations cliniques de la maladie sous la forme de tissu lymphoïde hypoplasie, diarrhée persistante, malabsorption, infections de la peau et les muqueuses, la destruction progressive des voies respiratoires. Les agents infectieux sont des bactéries, des virus, des champignons, des micro-organismes opportunistes (principalement Pneumocyctis carini). L'infection à cytomégalovirus se produit sous la forme d'une pneumonie interstitielle, l'hépatite, les entérovirus et les adénovirus provoquent méningoencéphalite. Très partie se trouve dans la candidose des membranes muqueuses et de la peau, onychomycose. La caractéristique est le développement d'une infection BCG régionale et / ou généralisée après vaccination. Dans le contexte d'infections graves, il existe un retard dans le développement physique et moteur. Il faut se rappeler que même en présence d'un grave déficit immunitaire combiné, tous les symptômes ci-dessus ne se développent pas immédiatement chez les bébés, et en 2-3 mois, ils peuvent se développer et se développer presque normalement, surtout si la vaccination BCG n'a pas été faite. Transfert transplacentaire de la réaction des lymphocytes maternels peut causer la maladie des symptômes « du greffon contre l' hôte » (GVHD), appelé dans ce cas GVHD materno-fœtale. Il se manifeste principalement sous la forme d'une éruption cutanée érythémateuse ou papuleuse et de lésions hépatiques.

En laboratoire, dans la plupart des cas, une lymphopénie marquée, une hypogammaglobulinémie et une diminution de l'activité proliférative des lymphocytes. Un nombre proche du nombre normal de lymphocytes peut être le résultat d'une transmission transplacentaire des lymphocytes de la mère. Comme noté ci-dessus, les lymphocytes T sont significativement réduits dans toutes les formes d'immunodéficience combinée sévère, mais le nombre et la fonction des lymphocytes B et des cellules NK dépendent du défaut génétique sous-jacent au SCID. Dans de rares cas, une concentration normale d'immunoglobulines est notée, mais leur spécificité insuffisante conduit à une inefficacité complète du lien humoral. Ensuite, nous examinerons certaines caractéristiques de la pathogenèse de diverses formes d'immunodéficience combinée sévère.

Caractéristiques génétiques moléculaires de diverses formes de déficit immunitaire combiné sévère

T- B- NK-TKIN

• Dysgénésie réticulaire

La dysgénésie réticulaire est une forme rare d'immunodéficience combinée sévère caractérisée par une altération de la maturation des progéniteurs lymphoïdes et myéloïdes dans les premiers stades de développement dans la moelle osseuse. L'hérédité autosomique récessive est présumée, mais en raison de la rareté de la maladie, elle n'est pas prouvée. La base génétique moléculaire de la maladie n'est pas connue. La maladie est caractérisée par une lymphopénie sévère, une granulocytopénie, une thrombocytopénie, des infections graves entraînant la mort prématurée des patients.

T- B + NK- SCID

• Insuffisance immunitaire combinée sévère liée à l'X

Le TKIN lié à l'X, ou déficit en g, est la forme la plus commune (plus de 50% de toutes les formes d'immunodéficience combinée sévère). Il se développe à la suite de la mutation du gène commun dans la chaîne (CD132) des récepteurs d'interleukine 2, 4, 7, 9, 15. La mutation dans la chaîne conduit à un blocage des récepteurs, à la suite duquel les cellules cibles sont incapables de répondre à l'action des interleukines correspondantes. Les troubles immunologiques qui se développent chez ces patients sont caractérisés par l'absence de lymphocytes T et de cellules NK et une augmentation du nombre de cellules B. En raison de l'absence de régulation des lymphocytes T, la production d'immunoglobulines par les cellules B est fortement réduite.

• Carence de Jak3

La tyrosine kinase de la famille Janus-Jak3 est nécessaire pour transférer le signal d'activation du ligament total de IL2, 4, 7, 9, 15 au noyau de la cellule. La déficience de jak3 provoque les mêmes violations profondes de la différenciation des cellules T et NK qu'une carence en grappe générale. Les anomalies immunologiques et les manifestations cliniques chez les patients présentant un déficit en Jak3 sont similaires à celles observées chez les patients atteints d'un SCID lié à l'X.

• Carence CD45

La protéine tyrosine kinase CD45 transmembranaire, spécifique des cellules hématopoïétiques, est nécessaire pour la transmission du signal à partir du récepteur antigénique des cellules T et B. Des mutations du gène CD45 conduisent au développement de SCID caractérisé par une forte diminution du nombre de lymphocytes T, une teneur normale en lymphocytes B et une diminution progressive des concentrations sériques d'immunoglobulines. Le nombre de lymphocytes NK est réduit, mais pas complètement.

T- B- NK + TKIN

• Carence totale de RAG1 / RAG2

Les produits protéiques des gènes activant la recombinaison (RAG1 et RAG2) initient la formation d'immunoglobulines et de récepteurs des lymphocytes T nécessaires à la différenciation des cellules B et T. Ainsi, des mutations des gènes RAG conduisent à la formation d'un déficit immunitaire combiné sévère. Avec cette forme d'immunodéficience, il n'y a pas de cellules T et B, alors que le nombre de cellules NK est normal. La quantité d'immunoglobulines sériques est fortement réduite.

• TKIN radiosensible (carence en Artemis)

En 1998 godu patients atteints de T-B-NK + déficit immunitaire combiné sévère, comportant pas de gène de mutation RAG1 / RAG, caractérisé par une forte sensibilité aux rayonnements ionisants et comportant la récupération des troubles de cassures de l'ADN double brin (ADN double réparation des cassures de brin) ont été identifiés, T et B les lymphocytes reconnaissent les antigènes en utilisant des molécules de récepteurs de lymphocytes T (TCR) et des immunoglobulines. Les régions spécifiques à l'antigène de ces récepteurs sont constituées de trois segments: V- (variable), D (variété) et J (pooling). Le polymorphisme des régions spécifiques de l'antigène du TCR et des immunoglobulines est fourni par le processus de recombinaison somatique et la recombinaison V (D) J. Dans le processus de recombinaison de l'immunoglobuline et des gènes TCR RAG, les protéines induisent des cassures de l'ADN double brin. La restauration des ruptures d'ADN induites par le rayonnement et spontanées nécessite la participation d'un certain nombre de protéines kinases et d'un facteur nouvellement identifié appelé Artemis. Artemis est nécessaire pour arrêter le cycle cellulaire en cas de dommage à l'ADN.

Les mutations du gène Artémis conduisent au développement d'un déficit immunitaire combiné sévère autosomique récessif avec une radiosensibilité accrue, caractérisé par l'absence de lymphocytes T et B et l'instabilité chromosomique. Un trait distinctif des manifestations cliniques, en plus de celles caractéristiques du SCID scex, est la présence de lésions de type nome de la muqueuse buccale et d'autres localisations.

T- B + NK + TKÏH

• Carence en IL-7R

Les progéniteurs des cellules T et B expriment IL7R fonctionnel constitué d'une chaîne et d'une chaîne commune. L'expression de ce récepteur est critique pour la maturation des lymphocytes T, mais pas critique pour le développement des lymphocytes B. Des mutations du gène alpha-IL-7R conduisent au développement de SCID, avec le phénotype TB-NK + et une diminution marquée des concentrations sériques; immunoglobulines.

T + B + NK- SCID

En 2001, pour la première fois, Gilmour KC et al. Décrit un patient avec un faible nombre absolu de lymphocytes T, un nombre normal de cellules B, et une absence complète de cellules NK. Bien qu'aucune mutation n'ait été trouvée dans les gènes communs à la chaîne ou à JAK3, des études fonctionnelles ont montré une perturbation de la phosphorylation de JAK3 à travers le complexe IL2R. L'analyse cytométrique subséquente a montré une diminution significative de l'expression de la chaîne bêta du récepteur IL15 (IL15Rbeta). Cependant, les mutations du gène IL15Rbeta n'ont pas pu être détectées, suggérant que des défauts de transcription étaient présents qui étaient responsables de l'absence de l'expression de la chaîne IL15Rbeta.

• La carence en enzymes purines d'échange

Carence de deux enzymes qui catalysent le métabolisme des purines - adénosine désaminase (ADA) et purinnukleozidfosfarilazy (PNP), est associée au développement d'un déficit immunitaire combiné. En raison de l'absence de ces enzymes pour accumuler des produits toxiques cellules - deeoksiadenozin et désoxyguanosine, partiellement phosphorylés dans les cellules lymphoïdes, transformé en les désoxynucléoside-triphosphates correspondants. La toxicité de ces produits est particulièrement important dans les cellules qui se divisent rapidement et consiste en l'inhibition de la synthèse de l'ADN, l'induction de l'apoptose, et autres agrès de méthylation. Ces deux conditions sont des manifestations cliniques hétérogènes en fonction de l'emplacement de la mutation des gènes pour un total en conséquence souffrir la fonction de l'enzyme respective.

• Carence en adénosine désaminase (ADA)

La carence en adénosine désaminase est l'une des premières formes identifiées de SCID. Le gène adénosine désaminase est à 20ql3.ll. Il existe plus de 50 variantes de mutations du gène ADA. Il existe une relation entre l'activité résiduelle génétiquement déterminée de l'adénosine désaminase et le phénotype métabolique et clinique. L'ADA est exprimée dans divers tissus, notamment son expression dans les thymocytes immatures et dans les lymphocytes, à mesure que les cellules mûrissent, l'expression de l'ADA diminue. Avec le déficit en adénosine désaminase, le désoxyadénosine triphosphate et la S-adénosyl homocystéine s'accumulent dans les cellules. Ces métabolites inhibent la prolifération des lymphocytes TT et B.

Chez la plupart des patients présentant un déficit en adénosine désaminase, tous les signes de DICS apparaissent à un âge précoce. C'est généralement un patient avec le plus petit nombre de lymphocytes et les manifestations les plus précoces et les plus sévères. Ces patients n'ont pas de prise de greffe de lymphocytes maternels. En plus de l'immunologique, la violation du métabolisme des purines peut causer des troubles squelettiques. Ainsi, avec l'examen radiographique, l'élargissement des articulations os-chondrale (comme dans le rachitisme), l'élargissement des côtes, la dysplasie pelvienne est révélée. Les patients ont également décrit les changements neurologiques suivants: nystagmus, surdité sensorielle, troubles spastiques, altération du développement psychomoteur (indépendamment des infections). Un signe fréquent de déficit en adénosine désaminase est une augmentation des transaminases, probablement indicative de la présence d'hépatite toxique.

Au cours des dernières années, des variantes ont été décrites avec le «début tardif» de la déficience en ADA et même des individus en bonne santé avec une déficience partielle de l'enzyme sont détectés.

La prise en charge des patients présentant des manifestations sévères de déficit en ADA est pratiquement la même que celle des autres DICS. Cependant, la méthode expérimentale est la nomination d'une thérapie de substitution intramusculaire avec l'enzyme PEG-ADA à une dose de 15-30 mg / kg / semaine. La correction des défauts nécessite un traitement long et constant. Le nombre et la fonction des lymphocytes T s'améliorent généralement à 6-12 semaines de traitement, mais même après un traitement prolongé (10 ans), la plupart des patients conservent une lymphopénie et une réponse mitogène.

• Déficience en purine-nucléosondphosphorylase (PNP)

Le gène PNP est situé à 14ql3. Contrairement à l'ADA, l'activité nucléosynphosphorylase purine augmente avec la maturation des lymphocytes T. Avec une déficience de PNP dans les cellules, le dé-oxyguanosine triphosphate s'accumule, ce qui inhibe la prolifération des lymphocytes T.

Comme avec déficit adénosine désaminase, la majorité des patients atteints d'un déficit de manifestations cliniques purines nukleozndfosforilazy de SCID se développent dans l'enfance, bien que dans certains cas décrits commencer plus tard. Les syndromes concomitants avec une carence en PNP sont l'uricémie et l'uricurie. Souvent, chez les patients présentant un déficit d'auto-immune observée purine-nukleozndfosforilazy (anémie hémolytique, thrombocytopénie, neytroleniya, le lupus érythémateux systémique) et des symptômes neurologiques (plegia, parésie, ataxie, tremblements, retard mental). Les patients ayant une tendance accrue au cancer. Dans une étude de laboratoire, il y a une forte diminution des lymphocytes T et, en règle générale, un nombre normal de lymphocytes B. Manifestation de dysrégulation des lymphocytes B élèvent le niveau d'immunoglobulines, la gammapathie, la présence d'autoanticorps.

• La carence en CMH II

Le syndrome des "lymphocytes nus" est une immunodéficience congénitale qui se développe du fait de l'absence d'expression à la surface des cellules des molécules de classe II du complexe d'histocompatibilité principal (CMH II). Dans cette maladie, en raison de défauts dans les gènes qui contrôlent II du CMH, aucune expression se produit des molécules nécessaires pour la différenciation et l'activation des cellules CD4 +, la sélection perturbé des cellules T dans le thymus, et développe une immunodéficience sévère. Les gènes endommagés codent pour quatre facteurs de transcription hautement spécifiques (RFXANK, RFX5, RFXAP et SITA) régulant l'expression du CMH II. Les trois premiers sont des sous-unités de RFX (Regulatory Factor X), un complexe trimérique liant l'ADN qui régule tous les promoteurs du CMH II. CIITA (activateur de classe II Trans) est un co-activateur d'ADN non-contraignant qui contrôle l'expression de MHC II.

La maladie est caractérisée par des signes cliniques typiques de SCID, qui, cependant, se déroulent plus facilement. Ainsi, dans le groupe de 9 patients non transplantés atteints de cette maladie, l'espérance de vie moyenne était de 7 ans.

Dans une étude de laboratoire, il y avait une diminution significative des lymphocytes CD4 +, avec un compte de lymphocytes CD8 + normal. Chez certains patients, il n'y a pas d'expression non seulement des molécules du CMH II, mais aussi du CMH I. Globalement, il y a une insuffisance prononcée de la réponse des lymphocytes T, la production d'immunoglobulines est également fortement réduite.

• Carence en TAP

TAP {Transporter Associated Protein) est nécessaire pour le transport de peptides antigéniques vers le réticulum endolasomatique et leur attachement aux molécules de classe I du CMH. Les défauts des sous-unités 1 et 2 de TAP (TAP1 et TAP2) ont été révélés. Manifestations de laboratoire typiques chez les patients présentant un déficit de TAP sont: le manque d'expression de CMH de classe I, proche des niveaux normaux d'immunoglobulines (certains patients présentaient un déficit IgM sélectif), l'absence de réponse d'anticorps aux antigènes de polysaccharide. Différents patients avaient un nombre normal ou diminuant progressivement de lymphocytes T CD8, les sous-populations restantes de lymphocytes étaient habituellement normales. Avec cette forme de CIN, il y a une haute sensibilité aux infections bactériennes des voies respiratoires de la muqueuse, les lésions cutanées granulomateuses sont caractéristiques. Les infections virales et les infections causées par des pathogènes intracellulaires sont rares. Les patients individuels ont décrit l'évolution asymptomatique et l'apparition tardive des manifestations cliniques de l'immunodéficience.

• Carence CD25

Des mutations du gène de la chaîne alpha du récepteur de l'IL-2 (IL2Rct) {CD25) ont conduit au développement de CIN avec une diminution du nombre et de la violation de la prolifération des cellules T périphériques et de développement des cellules B normales. La différenciation des thymocytes n'est pas perturbée, mais malgré l'expression normale de CD2, CD3, CD4 et CD8, CD25, les thymocytes corticaux n'expriment pas CD1. Les patients ont une sensibilité accrue aux infections virales (CMV et al.), Et à un âge précoce souffrent d'infections bactériennes et fongiques récurrentes, la diarrhée chronique, les patients indique également lymphoprolifération, similaire à celle ALPS. On suppose qu'il est basé sur un trouble de la régulation de l'apoptose dans le thymus, conduisant à l'expansion de clones autoréactifs dans divers tissus.

• Déficit de CBZ et CD3e

Le complexe récepteur de l'antigène des lymphocytes T se compose du récepteur des lymphocytes T (TCR) lui-même et de la molécule CD3. Il existe deux types de TCR, dont chacun est constitué de deux chaînes peptidiques - ab et yv. Le principal funktsiey- liaison TCR est un peptide antigénique associé avec les produits de complexe majeur d'histocompatibilité, une CD3 - signal de transmission antigénique dans la cellule. CD3 comprend des molécules de 4-5 types. Toutes les chaînes du complexe CD3 (y, v, e, £, t) sont des protéines transmembranaires. Des mutations dans les chaînes de gènes y, v, ou £ conduisent à une diminution du nombre de lymphocytes T matures avec une faible expression de TCR. Des mutations du gène e de la chaîne conduisent à une violation de la différenciation des thymocytes au niveau de CD4-CD8-. Chez les humains, la déficience en CD3 diminue la quantité de lymphocytes T CD8 + et CD4 + CD45RA +, la teneur en CD4 + CD45R0 +, B- et les cellules NK et la concentration des immunoglobulines sériques - normal. Le phénotype clinique avec déficience de CD3y et CD3e varie même parmi les membres d'une famille de manifestations à un cours assez doux de la maladie.

• Carence ZAP70

Les protéines tyrosine kinases de la famille ZAP70 / Syk jouent un rôle important dans la transmission du signal à partir du récepteur reconnaissant l'antigène, elles sont nécessaires au développement normal des lymphocytes T. ZAP70 est nécessaire pour la différenciation des lymphocytes T ab. Avec une carence en ZAP70, une déficience sélective des cellules CD8 + se développe. Le nombre de cellules circulantes CD4 + est normal, mais elles ont des déficiences prononcées sous la forme d'un manque de production d'IL-2 et d'activité proliférative. Les concentrations d'immunoglobulines sériques sont réduites.