Les effets physiologiques des hormones thyroïdiennes et le mécanisme de leur action

Les hormones thyroïdiennes ont un large spectre d'action, mais surtout leur effet affecte le noyau cellulaire. Ils peuvent directement affecter les processus se produisant dans les mitochondries, ainsi que dans la membrane cellulaire.

Chez les mammifères et les humains, les hormones thyroïdiennes sont particulièrement importantes pour le développement du système nerveux central et pour la croissance du corps dans son ensemble.

Il a été connu effet stimulant de ces hormones sur le taux de consommation d'oxygène (effet gène-calorie) à travers le corps, ainsi que les tissus individuels et les fractions subcellulaires. Rôle essentiel dans le mécanisme de l' effet calories gène physiologique de T ₄ et T ₃ peut jouer la stimulation de la synthèse de ces protéines enzymatiques, qui lors de son fonctionnement utilisent l'énergie de l' adénosine triphosphate (ATP), par exemple, sensible à oubainu membrane sodium-potassium-ATPase qui empêche l'accumulation d'ions sodium intracellulaire. Les hormones thyroïdiennes , en combinaison avec de l' adrénaline et de l' insuline peuvent améliorer directement l' absorption cellulaire du calcium et l'augmentation de leur concentration en acide monophosphorique cyclique d'adénosine (cAMP), ainsi que des acides aminés et des sucres transport à travers la membrane cellulaire.

Les hormones thyroïdiennes jouent un rôle particulier dans la régulation de la fonction du système cardiovasculaire. La tachycardie avec thyrotoxicose et la bradycardie avec hypothyroïdie sont des signes caractéristiques d'un trouble de la thyroïde. Ces manifestations (ainsi que de nombreuses autres) des maladies thyroïdiennes ont longtemps été attribuées à une augmentation du tonus sympathique sous l'influence des hormones thyroïdiennes. Cependant, il a maintenant été prouvé qu'une quantité excessive de ce dernier dans l'organisme entraîne une diminution de la synthèse de l'épinéphrine et de la norépinéphrine dans les glandes surrénales et une diminution de la concentration des catécholamines dans le sang. Avec l'hypothyroïdie, la concentration de catécholamines augmente. Les données sur le ralentissement de la dégradation des catécholamines dans des conditions d'excès d'hormones thyroïdiennes dans le corps n'ont pas été confirmées. Très probablement, en raison de l'action directe (sans participation des mécanismes adrénergiques) des hormones thyroïdiennes sur le tissu, la sensibilité de ce dernier aux catécholamines et aux médiateurs des influences parasympathiques change. En effet, avec l'hypothyroïdie, une augmentation du nombre de bêta-adrénorécepteurs dans un certain nombre de tissus (y compris le cœur) est décrite.

Les mécanismes de pénétration des hormones thyroïdiennes dans les cellules n'ont pas été suffisamment étudiés. Que la diffusion passive ou le transport actif ait lieu ici, ces hormones pénètrent assez rapidement les cellules cibles. Les sites de liaison pour T ₃ et T ₄ se trouvent non seulement dans le cytoplasme, les mitochondries et le noyau, mais aussi sur la membrane cellulaire, mais il est dans la chromatine nucléaire des cellules contient des zones qui répondent le mieux aux critères de récepteurs hormonaux. L'affinité des protéines correspondant à divers analogues de T ₄ est généralement proportionnelle à l'activité biologique de ce dernier. Le degré d'emploi de tels sites est dans certains cas proportionnel à l'ampleur de la réaction cellulaire à l'hormone. La liaison des hormones thyroïdiennes (principalement T3) dans le noyau est médiée par des protéines de chromatine non histones, dont la masse moléculaire après solubilisation est d'environ 50 000 daltons. Pour l'action nucléaire des hormones thyroïdiennes, selon toute vraisemblance, aucune interaction préalable avec les protéines du cytosol n'est requise, comme cela a été décrit pour les hormones stéroïdiennes. La concentration des récepteurs nucléaires en général particulièrement grande dans les tissus connus pour être sensibles à l' hormone thyroïdienne (antérieure du lobe de l'hypophyse, le foie), et de très faibles dans la rate et des testicules, qui sont rapportées à ne pas réagir à T ₄ et T ₃.

Après l'interaction des hormones thyroïdiennes avec les récepteurs de la chromatine, l'activité de l'ARN polymérase augmente rapidement et la formation d'ARN à haut poids moléculaire augmente. Il est montré que, en plus d'effet généralisé sur le génome, Ts peut stimuler sélectivement la synthèse de l' ARN codant pour la production de protéines spécifiques, comme les alpha2-macroglobuline dans l'hormone de croissance du foie chez les cellules hypophysaires et , éventuellement , déshydrogénase d'alpha-glycérophosphate enzyme mitochondriale, et l' enzyme malique cytoplasmique . Aux concentrations physiologiques des récepteurs nucléaires d' hormone de plus de 90% lié à T ₃, tandis que T4 est présent dans un complexe avec des récepteurs en très petites quantités. Cela justifie le point de vue que le T4 prohormone et T ₃ comme une véritable hormone de thyroïde.

Régulation de la sécrétion. T ₄ et T ₃ peuvent dépendre non seulement de la TTG de l'hypophyse, mais aussi d'autres facteurs, en particulier de la concentration en iodure. Cependant, le principal régulateur de l'activité thyroïdienne reste la TSH, dont la sécrétion est sous double contrôle: du côté de la TGH hypothalamique et des hormones thyroïdiennes périphériques. Si la concentration de ce dernier augmente, la réaction de TSH à TRH est supprimée. La sécrétion de TSH est inhibée non seulement par T ₃ et T ₄, mais aussi par des facteurs hypothalamiques - la somatostatine et la dopamine. L'interaction de tous ces facteurs détermine la régulation physiologique très fine de la fonction thyroïdienne en fonction des besoins changeants de l'organisme.

La TSH est un glycopeptide ayant un poids moléculaire de 28 000 daltons. Il se compose de 2 chaînes peptidiques (sous-unités), reliées par des forces non-covalentes, et contient 15% de glucides; La sous-unité alpha de la TSH ne diffère pas de celle des autres hormones polypeptidiques (LH, FSH, gonadotrophine chorionique). L'activité biologique et la spécificité de la TSH sont dues à sa sous-unité bêta, qui est synthétisée séparément par l'hypophyse thyroïdienne et ensuite attachée à la sous-unité alpha. Cette interaction se produit assez rapidement après la synthèse, car les granules sécrétoires des thyrotrophes contiennent essentiellement une hormone toute faite. Cependant, un petit nombre de sous-unités individuelles peut être libéré sous l'influence de TRH dans un rapport de non-équilibre.

La sécrétion de TSH hypophysaire est très sensible aux variations de la concentration de T ₄ et T ₃ dans le sérum. La diminution ou l'augmentation de cette concentration même de 15 à 20% entraîne des changements réciproques dans la sécrétion de TSH et sa réaction à la TRH exogène. L'activité de la T ₄ -5-déiodinase dans l'hypophyse est particulièrement élevée, ce qui fait que le T ₄ sérique est plus activement converti en T ₃ que dans les autres organes. Ceci est probablement la raison pour laquelle la réduction de T ₃ (tout en maintenant la concentration normale de T ₄ dans le sérum), la personne inscrite dans les maladies graves netireoidnyh conduit rarement à une augmentation de la sécrétion de TSH. Les hormones thyroïdiennes réduisent le nombre de récepteurs TGH dans l'hypophyse, et leur effet inhibiteur sur la sécrétion de TSH n'est que partiellement bloqué par les inhibiteurs de la synthèse des protéines. L'inhibition maximale de la sécrétion de TSH se produit après une longue période après avoir atteint la concentration maximale de T ₄ et T ₃ dans le sérum. À l'inverse, une chute brutale du taux d'hormones thyroïdiennes après l'ablation de la glande thyroïde entraîne la restauration de la sécrétion basale de TSH et sa réaction à la TRH quelques mois ou même plus tard. Cela doit être pris en compte lors de l'évaluation de l'axe hypophyso-thyroïdien chez les patients traités pour des troubles thyroïdiens.

Le stimulateur hypothalamique de la sécrétion de TSH - thyréolibérine (tripeptide pyroglutamylgystidilprolinamide) - est présent à la concentration la plus élevée dans le noyau moyen et arqué. Cependant, il se trouve dans d'autres parties du cerveau, ainsi que dans le tractus gastro-intestinal et les îlots pancréatiques, où sa fonction est mal comprise. Comme les autres hormones peptidiques, la TRH interagit avec les récepteurs membranaires des cellules hypophysaires. Leur nombre diminue non seulement sous l'influence des hormones thyroïdiennes, mais aussi avec une augmentation du niveau de la TRH elle-même («régulation décroissante»). TGH exogène stimule la sécrétion non seulement de la TSH, mais la prolactine, et chez certains patients atteints d'acromégalie et une insuffisance chronique de la fonction hépatique et rénale - et la formation de l'hormone de croissance. Cependant, le rôle de TRH dans la régulation physiologique de la sécrétion de ces hormones n'est pas établi. La demi-vie de TRH exogène dans le sérum humain est très faible - 4-5 minutes. Les hormones thyroïdiennes n'affectent probablement pas sa sécrétion, mais le problème de la régulation de celle-ci reste pratiquement inexploré.

En plus de l'effet inhibiteur mentionné de la somatostatine et de la dopamine sur la sécrétion de TSH, il est modulé par un certain nombre d'hormones stéroïdiennes. Ainsi, les œstrogènes et les contraceptifs oraux augmentent la réaction TTG sur TRH (éventuellement en augmentant le nombre de récepteurs sur la membrane TRH antérieure cellules pituitaires), afin de limiter l'action de freinage des médicaments dopaminergiques et des hormones thyroïdiennes. Les doses pharmacologiques de glucocorticoïdes réduisent la sécrétion basale de TSH, sa réaction à TGH et son augmentation le soir. Cependant, la signification physiologique de tous ces modulateurs de la sécrétion de TSH est inconnue.

Ainsi, dans le système de régulation de la fonction thyroïdienne, les thyrotrophes du lobe antérieur de l'hypophyse occupent la place centrale, sécrétant la TSH. Ce dernier contrôle la plupart des processus métaboliques dans le parenchyme thyroïdien. Son principal effet aigu est réduit à la stimulation de la production et la sécrétion des hormones thyroïdiennes, et chronique - à l'hypertrophie et à l'hyperplasie de la glande thyroïde.

Sur la surface de la membrane thyrotoxique, il existe des spécificités pour la sous-unité alpha des récepteurs de la TSH. Après l'interaction de l'hormone, une séquence plus ou moins standard de réactions pour les hormones polypeptidiques se déroule avec elles. Le complexe hormone-récepteur active l'adénylate cyclase située sur la surface interne de la membrane cellulaire. La protéine liant les nucléotides guanyl joue vraisemblablement un rôle d'interface dans l'interaction du complexe récepteur d'hormone et de l'enzyme. Influence du récepteur déterminant stimulatrice cyclase, peut être le (hormone 3-unité-tsa. De nombreux effets TTG, apparemment à médiation par la formation d'AMPc à partir d'ATP par l'action de l'adénylate cyclase. Bien que TTG réintroduite continue de se lier aux récepteurs thyrocytes, de la thyroïde pour d'une certaine période est réfractaire à l'administration répétée de l'hormone.Le mécanisme de cette autorégulation de la réaction de l'AMPc sur TSH est inconnu.

Formé par l'action de la TSH AMPc interagit avec la sous-unité AMPc de liaison cytosolique des protéines kinases, ce qui conduit à leur séparation d'avec les sous-unités catalytiques et l'activation de celle-ci, à savoir. E. Dans la phosphorylation de plusieurs substrats de protéines qui modifient leur activité et donc le métabolisme de toutes les cellules. Dans la glande thyroïde, il existe également des phosphatases de phosphoprotéines, qui restaurent l'état des protéines correspondantes. L'action chronique de la TSH entraîne une augmentation du volume et de la hauteur de l'épithélium thyroïdien; alors le nombre de cellules folliculaires augmente également, ce qui provoque leur protrusion dans l'espace colloïdal. Dans la culture des thyréocytes, la TSH favorise la formation de structures microfonctionnelles.

La TSH réduit d'abord la capacité de concentration de l'iode de la glande thyroïde, probablement en raison de l'augmentation de la perméabilité membranaire induite par l'AMPc qui accompagne la dépolarisation de la membrane. Cependant, l'effet chronique de la TSH augmente considérablement l'absorption de l'iodure, qui, apparemment, est indirectement affectée par l'amélioration de la synthèse des molécules porteuses. De fortes doses d'iodure inhibent non seulement le transport et l'organisation de ce dernier, mais réduisent également la réponse de l'AMPc à la TSH, bien qu'elles ne modifient pas son effet sur la synthèse des protéines dans la glande thyroïde.

TTG stimule directement la synthèse et l'iodation de la thyroglobuline. Sous l'action de la TSH augmente rapidement et de façon spectaculaire la consommation d'oxygène de la glande thyroïde, qui est probablement dû non pas tant avec une augmentation de l'activité des enzymes d'oxydation, mais avec l'acide adenindifosfornoy disponibilité croissante - ADP. TTG augmente le niveau global de la pyridine dans les tissus de la thyroïde, accélère circuit et la synthèse des phospholipides en elle, augmente l'activité de la phospholipase Ag, ce qui affecte la quantité de précurseur de prostaglandines - l'acide arachidonique.

Les catécholamines stimulent l'activité de l' adénylate cyclase et de la thyroïde de la protéine kinase, mais leurs effets spécifiques (stimulation de la formation de gouttelettes colloïdales et la sécrétion de T ₄ et T ₃ ) sont visibles seulement à une teneur réduite en arrière - plan TTG. En plus de l'effet sur les thyrocytes, les catécholamines affectent la circulation sanguine dans la glande thyroïde et modifient l'échange d'hormones thyroïdiennes sur la périphérie, qui à son tour peut affecter sa fonction sécrétoire.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7]