Effets physiologiques des hormones thyroïdiennes et leur mécanisme d'action

Les hormones thyroïdiennes ont un large spectre d'action, mais leur influence est plus marquée au niveau du noyau cellulaire. Elles peuvent influencer directement les processus se produisant dans les mitochondries, ainsi que dans la membrane cellulaire.

Chez les mammifères et les humains, les hormones thyroïdiennes sont particulièrement importantes pour le développement du système nerveux central et pour la croissance de l’organisme dans son ensemble.

L'effet stimulant de ces hormones sur la consommation d'oxygène (effet calorigène) de l'organisme tout entier, ainsi que de certains tissus et fractions subcellulaires, est connu depuis longtemps. Un rôle important dans le mécanisme de l'effet calorigène physiologique de la T4 _{et de} la T3 _pourrait être joué par la stimulation de la synthèse de protéines enzymatiques utilisant l'énergie de l'adénosine triphosphate (ATP) pour leur fonctionnement, par exemple l'ATPase membranaire sodium-potassium sensible à l'oubaïne, qui prévient l'accumulation intracellulaire d'ions sodium. Les hormones thyroïdiennes, associées à l'adrénaline et à l'insuline, sont capables d'augmenter directement l'absorption du calcium par les cellules et d'augmenter la concentration d'acide adénosine monophosphorique cyclique (AMPc), ainsi que le transport des acides aminés et des sucres à travers la membrane cellulaire.

Les hormones thyroïdiennes jouent un rôle particulier dans la régulation du système cardiovasculaire. La tachycardie en cas de thyrotoxicose et la bradycardie en cas d'hypothyroïdie sont des signes caractéristiques des troubles thyroïdiens. Ces manifestations (comme bien d'autres) des maladies thyroïdiennes ont longtemps été attribuées à une augmentation du tonus sympathique sous l'influence des hormones thyroïdiennes. Cependant, il est désormais prouvé qu'un excès de ces dernières dans l'organisme entraîne une diminution de la synthèse d'adrénaline et de noradrénaline dans les glandes surrénales et une diminution de la concentration de catécholamines dans le sang. En cas d'hypothyroïdie, la concentration de catécholamines augmente. Les données sur le ralentissement de la dégradation des catécholamines en cas d'excès d'hormones thyroïdiennes dans l'organisme n'ont pas non plus été confirmées. Très probablement, en raison de l'action directe (sans intervention des mécanismes adrénergiques) des hormones thyroïdiennes sur les tissus, la sensibilité de ces derniers aux catécholamines et aux médiateurs des influences parasympathiques change. En effet, dans l’hypothyroïdie, une augmentation du nombre de récepteurs bêta-adrénergiques a été décrite dans un certain nombre de tissus (dont le cœur).

Les mécanismes de pénétration des hormones thyroïdiennes dans les cellules n'ont pas été suffisamment étudiés. Qu'il s'agisse d'une diffusion passive ou d'un transport actif, ces hormones pénètrent assez rapidement dans les cellules cibles. Les sites de liaison de T3 _et T4 _se trouvent non seulement dans le cytoplasme, les mitochondries et le noyau, mais aussi sur la membrane cellulaire; cependant, c'est la chromatine nucléaire des cellules qui contient les sites répondant le mieux aux critères des récepteurs hormonaux. L'affinité des protéines correspondantes pour divers analogues de T4 _est généralement proportionnelle à l'activité biologique de ces derniers. Le degré d'occupation de ces sites est, dans certains cas, proportionnel à l'ampleur de la réponse cellulaire à l'hormone. La liaison des hormones thyroïdiennes (principalement T3) dans le noyau est assurée par des protéines de la chromatine non histone, dont le poids moléculaire après solubilisation est d'environ 50 000 daltons. L'action nucléaire des hormones thyroïdiennes ne nécessite probablement pas d'interaction préalable avec des protéines cytosoliques, contrairement à ce qui est décrit pour les hormones stéroïdiennes. La concentration de récepteurs nucléaires est généralement particulièrement élevée dans les tissus connus pour être sensibles aux hormones thyroïdiennes (hypophyse antérieure, foie) et très faible dans la rate et les testicules, qui seraient insensibles à _{la T4} et _{à la T3}.

Après interaction des hormones thyroïdiennes avec les récepteurs de la chromatine, l'activité de l'ARN polymérase augmente assez rapidement et la formation d'ARN de haut poids moléculaire augmente. Il a été démontré qu'outre son influence généralisée sur le génome, la T3 peut stimuler sélectivement la synthèse d'ARN codant pour la formation de protéines spécifiques, par exemple l'alpha-2-macroglobuline hépatique, l'hormone de croissance pituicytaire et, possiblement, l'alpha-glycérophosphate déshydrogénase mitochondriale et l'enzyme malique cytoplasmique. À concentration physiologique, les récepteurs nucléaires sont liés à plus de 90 % à la T3 _, tandis que la T4 est présente en très faible quantité en complexe avec les récepteurs. Ceci justifie l'idée que la T4 est une prohormone et la T3 _une véritable hormone thyroïdienne.

Régulation de la sécrétion. Les T4 _et T3 _peuvent dépendre non seulement de la TSH hypophysaire, mais aussi d'autres facteurs, notamment la concentration en iodure. Cependant, le principal régulateur de l'activité thyroïdienne reste la TSH, dont la sécrétion est sous double contrôle: la TRH hypothalamique et les hormones thyroïdiennes périphériques. En cas d'augmentation de la concentration de ces dernières, la réaction de la TSH à la TRH est inhibée. La sécrétion de TSH est inhibée non seulement par les T3 _et T4 _, mais aussi par des facteurs hypothalamiques comme la somatostatine et la dopamine. L'interaction de tous ces facteurs détermine la régulation physiologique très fine de la fonction thyroïdienne en fonction de l'évolution des besoins de l'organisme.

La TSH est un glycopeptide d'un poids moléculaire de 28 000 daltons. Elle est constituée de deux chaînes peptidiques (sous-unités) liées par des forces non covalentes et contient 15 % de glucides; la sous-unité alpha de la TSH ne diffère pas de celle des autres hormones polypeptidiques (LH, FSH, gonadotrophine chorionique humaine). L'activité biologique et la spécificité de la TSH sont déterminées par sa sous-unité bêta, synthétisée séparément par les thyrotropes hypophysaires et rejoignant ensuite la sous-unité alpha. Cette interaction se produit assez rapidement après la synthèse, car les granules sécrétoires des thyrotropes contiennent principalement l'hormone finale. Cependant, un petit nombre de sous-unités individuelles peuvent être libérées sous l'action de la TRH dans un rapport hors équilibre.

La sécrétion hypophysaire de TSH est très sensible aux variations des concentrations sériques de T4 et de T3. Une diminution ou une augmentation de ces concentrations, même de 15 à 20 %, entraîne des modifications réciproques de la sécrétion de TSH et de sa réponse à la TRH exogène. L'activité de la T4-5 déiodinase _dansl' hypophyse est particulièrement élevée, de sorte que la T4 sérique _est convertie en T3 plus activement dans cet organe _que dans les autres organes. C'est probablement pourquoi une diminution du taux de T3 ₍ tout en maintenant une concentration sérique normale de T4 ₎, observée dans les maladies non thyroïdiennes graves, entraîne rarement une augmentation de la sécrétion de TSH. Les hormones thyroïdiennes réduisent le nombre de récepteurs de la TRH dans l'hypophyse, et leur effet inhibiteur sur la sécrétion de TSH n'est que partiellement bloqué par les inhibiteurs de la synthèse protéique. L'inhibition maximale de la sécrétion de TSH survient longtemps après l'atteinte des concentrations sériques maximales de T4 _etde T3. À l'inverse, une chute brutale des taux d'hormones thyroïdiennes après une thyroïdectomie n'entraîne un rétablissement de la sécrétion basale de TSH et de sa réponse à la TRH qu'après plusieurs mois, voire plus. Ceci doit être pris en compte lors de l'évaluation de l'état de l'axe hypophyso-thyroïdien chez les patients traités pour une maladie thyroïdienne.

La thyrolibérine (tripeptide pyroglutamyl histidyl prolinamide), un stimulateur hypothalamique de la sécrétion de TSH, est présente en concentration maximale dans l'éminence médiane et le noyau arqué. Cependant, on la retrouve également dans d'autres zones du cerveau, ainsi que dans le tube digestif et les îlots pancréatiques, où sa fonction a été peu étudiée. Comme d'autres hormones peptidiques, la TRH interagit avec les récepteurs membranaires des pituicytes. Leur nombre diminue non seulement sous l'influence des hormones thyroïdiennes, mais aussi avec une augmentation du taux de TRH elle-même (« régulation négative »). La TRH exogène stimule non seulement la sécrétion de TSH, mais aussi de prolactine, et chez certains patients atteints d'acromégalie et de dysfonctionnement hépatique et rénal chronique, la formation d'hormone de croissance. Cependant, le rôle de la TRH dans la régulation physiologique de la sécrétion de ces hormones n'a pas été établi. La demi-vie de la TRH exogène dans le sérum humain est très courte: 4 à 5 minutes. Les hormones thyroïdiennes n’affectent probablement pas sa sécrétion, mais le problème de sa régulation reste pratiquement non étudié.

Outre l'effet inhibiteur de la somatostatine et de la dopamine sur la sécrétion de TSH, mentionné précédemment, celle-ci est modulée par plusieurs hormones stéroïdes. Ainsi, les œstrogènes et les contraceptifs oraux augmentent la réaction de la TSH à la TRH (probablement en raison d'une augmentation du nombre de récepteurs de la TRH sur la membrane des cellules de l'hypophyse antérieure) et limitent l'effet inhibiteur des agents dopaminergiques et des hormones thyroïdiennes. Les doses pharmacologiques de glucocorticoïdes réduisent la sécrétion basale de TSH, sa réaction à la TRH et l'augmentation de son taux le soir. Cependant, la signification physiologique de tous ces modulateurs de la sécrétion de TSH est inconnue.

Ainsi, dans le système de régulation de la fonction thyroïdienne, la place centrale est occupée par les thyrotropes de l'hypophyse antérieure, sécrétant la TSH. Cette dernière contrôle la plupart des processus métaboliques du parenchyme thyroïdien. Son principal effet aigu se résume à la stimulation de la production et de la sécrétion d'hormones thyroïdiennes, tandis que son effet chronique se réduit à une hypertrophie et une hyperplasie de la glande thyroïde.

À la surface de la membrane thyrocytaire se trouvent des récepteurs spécifiques de la sous-unité alpha de la TSH. Après interaction de l'hormone avec ces récepteurs, une séquence de réactions plus ou moins standard pour les hormones polypeptidiques se déroule. Le complexe hormone-récepteur active l'adénylate cyclase, située à la surface interne de la membrane cellulaire. La protéine qui lie les nucléotides guanine joue probablement un rôle de couplage dans l'interaction entre le complexe hormone-récepteur et l'enzyme. Le facteur déterminant l'effet stimulant du récepteur sur la cyclase pourrait être la sous-unité β de l'hormone. De nombreux effets de la TSH seraient médiés par la formation d'AMPc à partir de l'ATP sous l'action de l'adénylate cyclase. Bien que la TSH réadministrée continue de se lier aux récepteurs thyrocytaires, la glande thyroïde est réfractaire aux administrations répétées de l'hormone pendant un certain temps. Le mécanisme de cette autorégulation de la réponse de l'AMPc à la TSH est inconnu.

L'AMPc formé sous l'action de la TSH interagit dans le cytosol avec les sous-unités de liaison à l'AMPc des protéines kinases, entraînant leur séparation des sous-unités catalytiques et leur activation, c'est-à-dire la phosphorylation de plusieurs substrats protéiques, ce qui modifie leur activité et, par conséquent, le métabolisme de la cellule entière. La glande thyroïde contient également des phosphoprotéines phosphatases qui restaurent l'état des protéines correspondantes. L'action chronique de la TSH entraîne une augmentation du volume et de la hauteur de l'épithélium thyroïdien; le nombre de cellules folliculaires augmente alors également, ce qui entraîne leur protrusion dans l'espace colloïdal. Dans la culture des thyrocytes, la TSH favorise la formation de structures microfolliculaires.

La TSH réduit initialement la capacité de concentration d'iodure de la glande thyroïde, probablement en raison de l'augmentation de la perméabilité membranaire induite par l'AMPc qui accompagne la dépolarisation membranaire. Cependant, l'action chronique de la TSH augmente fortement la captation d'iodure, qui est apparemment indirectement affectée par une synthèse accrue de molécules porteuses. De fortes doses d'iodure inhibent non seulement le transport et l'organisation de ces dernières, mais réduisent également la réponse de l'AMPc à la TSH, sans toutefois modifier son effet sur la synthèse protéique thyroïdienne.

La TSH stimule directement la synthèse et l'iodation de la thyroglobuline. Sous l'influence de la TSH, la consommation d'oxygène par la glande thyroïde augmente rapidement et fortement, ce qui est probablement lié non pas à une augmentation de l'activité des enzymes oxydatives, mais plutôt à une augmentation de la disponibilité de l'acide adénine diphosphorique (ADP). La TSH augmente le taux total de nucléotides pyridiniques dans le tissu thyroïdien, accélère la circulation et la synthèse des phospholipides, et augmente l'activité de la phospholipase A1, ce qui affecte la quantité de l'acide arachidonique, précurseur des prostaglandines.

Les catécholamines stimulent l'activité de l'adénylate cyclase thyroïdienne et des protéines kinases, mais leurs effets spécifiques (stimulation de la formation de gouttelettes colloïdales et sécrétion de T4 _et T3 ₎ ne se manifestent clairement que dans un contexte de diminution des taux de TSH. Outre leur effet sur les thyrocytes, les catécholamines affectent le flux sanguin dans la glande thyroïde et modifient le métabolisme des hormones thyroïdiennes en périphérie, ce qui peut à son tour affecter sa fonction sécrétoire.

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