Irinotécan

L'irinotécan a un effet médicamenteux cytostatique et antitumoral. Le médicament ralentit spécifiquement l'activité de la topoisomérase I, exerçant un effet principalement pendant le stade S du cycle cellulaire.

Le médicament est un précurseur du produit de dégradation lipophile SN-38 (type hydrosoluble). L'élément SN-38 est environ 1000 fois plus puissant que l'irinotécan; il inhibe l'activité de la topoisomérase I sécrétée par les lignées cellulaires néoplasiques chez les rongeurs ou les humains. [1]

Les indications Irinotécan

Il est utilisé dans le traitement des formes métastatiques ou localement avancées de carcinome rectal et colique : en association avec le folinate de Ca et le fluorouracile chez les personnes n'ayant pas préalablement reçu de chimiothérapie.

Il est prescrit en monothérapie pour les personnes présentant une progression de la pathologie après avoir effectué des procédures de traitement antitumoral standard.

Formulaire de décharge

La libération de la substance médicamenteuse est réalisée sous la forme d'un concentré pour fluide de perfusion (0,04, 0,1 et 0,3 g) - à l'intérieur d'un flacon de 2 ml. A l'intérieur du pack - 1 telle bouteille.

Pharmacodynamique

Le médicament participe aux processus métaboliques avec la formation d'un produit métabolique actif SN-38, qui est plus puissant que l'irinotécan. Ces composants normalisent la jonction de l'ADN et de la topoisomérase I, empêchant ainsi la réplication. L'irinotécan a un effet anticholinestérase.

Des tests de cytotoxicité in vitro ont révélé que le SN-38 est plus actif que l'irinotécan (2 à 2000 fois). Dans ce cas, la valeur de l'ASC du métabolite SN-38 se situe entre 2 et 8 % du même niveau d'irinotécan; la synthèse des protéines (principalement avec l'albumine) est de 95 % pour le SN-38 contre 30 à 68 % pour l'irinotécan. Pour cette raison, il est impossible de déterminer la contribution exacte de l'élément SN-38 à l'exposition systémique au médicament. [2]

Les deux composants ont une forme de lactation active et existent également sous la forme inactive d'un anion hydroxy acide. Ces deux formes sont en équilibre acidité-dépendant (une augmentation du pH favorise la formation de lactone, tandis qu'un milieu alcalin devient un facteur de formation d'un anion hydroxy acide). [3]

Pharmacocinétique

En perfusion intraveineuse, la valeur de l'élimination plasmatique de l'irinotécan est multi-exponentielle; la demi-vie au stade terminal est de 6 à 12 heures. Le SN-38 a une demi-vie terminale de 10 à 20 heures.

Lors de l'utilisation de portions de 0,05-0,35 g/m2, la valeur AUC de l'irinotécan augmente linéairement; L'ASC SN − 38 avec l'augmentation de la posologie n'augmente pas aussi proportionnellement. Le niveau plasmatique Cmax du composant SN-38 est souvent observé dans l'heure qui suit la fin d'une perfusion de médicament d'une heure et demie.

Les processus de métabolisme des médicaments se déroulent principalement à l'intérieur du foie sous l'influence de l'enzyme carboxylestérase avec la formation de SN-38. Ce métabolite est en outre impliqué dans la conjugaison pour former le glucuronide, qui n'est pas aussi actif. Le niveau d'activité glucuronide de l'élément SN-38 était de 1 / 50 à 1 / 100 des valeurs SN-38 lors de tests cytotoxiques in vitro utilisant 2 lignées cellulaires.

L'excrétion par les reins est de 11 à 20 % pour l'irinotécan inchangé, de moins de 1 % pour le SN-38 et de 3 % pour le glucuronide de SN-38. L'excrétion systémique biliaire et rénale du médicament sur une période de 48 heures après utilisation chez 2 patients était d'environ 25 % (0,1 g/m2) et 50 % (0,3 g/m2).

L'indice Vd au stade terminal d'excrétion de l'irinotécan est de 110 l/m2. Les valeurs générales de la clairance de l'irinotécan sont de 13,3 l/h/m2.

Dosage et administration

Le médicament doit être administré par perfusion intraveineuse d'une durée de 0,5 à 1,5 heure. Pour la sélection d'un régime d'utilisation personnel et d'une taille de dosage, il est nécessaire d'utiliser une littérature spéciale.

En monothérapie, la portion d'irinotécan est de 0,125 g/m2, chaque semaine pendant 1 mois sous forme de perfusion intraveineuse de 1h30 à 2 semaines d'intervalle. Une posologie de 0,35 g/m2 peut également être utilisée à 3 semaines d'intervalle, sous forme de perfusion IV de 60 minutes.

En cas de chimiothérapie complexe, associée au folinate de calcium et au fluorouracile, la posologie du médicament pour chaque semaine est de 0,125 g / m2. Pour une infusion continue, 1 fois à 2 semaines d'intervalle, la taille de la portion est de 0,18 g/m2.

• Demande pour les enfants

Non utilisé en pédiatrie (il n'y a pas d'information sur l'efficacité thérapeutique et l'innocuité du médicament dans cette catégorie).

Utiliser Irinotécan pendant la grossesse

Il est interdit de prescrire Irinotécan pendant l'allaitement et la grossesse.

Contre-indications

Parmi les contre-indications :

• intolérance sévère à l'irinotécan;
• inflammation dans la région intestinale, qui est de nature chronique, ou blocage intestinal;
• forte suppression des processus hématopoïétiques à l'intérieur de la moelle osseuse;
• la bilirubine sérique, qui est plus de trois fois supérieure à la LSN ;
• l'état de santé du patient, selon l'évaluation ECOG est > 2 ;
• utiliser avec le vaccin contre l'amarillose.

Effets secondaires Irinotécan

Les principaux symptômes secondaires :

• troubles de la fonction hématopoïétique : il existe souvent une leuco-, une neutro- ou une thrombocytopénie et une anémie. En outre, il existe des rapports sur le développement de complications thromboemboliques dans les veines et les artères (parmi lesquelles infarctus du myocarde, thrombose (également artérielle), angine de poitrine, ischémie du muscle cardiaque, thrombophlébite (également TVP des jambes) et accident vasculaire cérébral ; circulatoire des troubles à l'intérieur du cerveau ou des vaisseaux périphériques sont également possibles, EP ou thromboembolie des vaisseaux des jambes, mort subite, arrêt cardiaque et troubles vasculaires);
• troubles du tractus gastro-intestinal : diarrhée, anorexie, nausées, hoquet, douleurs abdominales, mucite, vomissements, constipation et candidose du tractus gastro-intestinal. Occasionnellement, une occlusion intestinale, une perforation intestinale, une colite de type pseudomembraneuse, des saignements à l'intérieur du tractus gastro-intestinal, une augmentation de l'activité lipase ou amylase ont été observés. La diarrhée qui se développe plus de 24 heures après l'utilisation du médicament (retardée) est son symptôme toxique limitant la dose ;
• troubles de l'activité NA : convulsions ou contractions musculaires de nature involontaire, asthénie, céphalées, paresthésies, confusion et troubles de la marche;
• lésions des organes respiratoires : infiltrats à l'intérieur des poumons, dyspnée et écoulement nasal;
• signes d'allergie : parfois des symptômes épidermiques, des éruptions cutanées, des manifestations anaphylactoïdes et une anaphylaxie apparaissent ;
• autres : fièvre, symptômes locaux, alopécie, trouble transitoire de la parole et déshydratation. De plus, une augmentation temporaire de l'activité de la phosphatase alcaline, des transaminases et de la GGT, de la créatinine, de la bilirubine et de l'azote uréique sérique se développe, des douleurs, un sepsis, une hyponatrémie, une -volémie, une -kaliémie ou -une -magnésémie, des troubles du travail du SVC, du poids perte et évanouissement. Des douleurs dans le sternum, une infection du système urogénital et un syndrome de dégradation tumorale peuvent également survenir. Rarement, une insuffisance rénale aiguë et un dysfonctionnement rénal, un débit sanguin insuffisant ou une hypotension surviennent chez les personnes ayant subi une déshydratation causée par des vomissements ou de la diarrhée, ou chez les personnes atteintes de sepsis.

Surdosage

En cas de surdosage, des diarrhées et une neutropénie peuvent apparaître.

Une hospitalisation est nécessaire, des mesures symptomatiques et une observation attentive du travail des systèmes vitaux du corps. Le médicament n'a pas d'antidote.

Interactions avec d'autres médicaments

Étant donné que le médicament a un effet anticholinestérase, lorsqu'il est utilisé avec des sels de suxaméthonium, le blocage neuromusculaire peut être prolongé; en cas d'utilisation en association avec des myorelaxants de type non dépolarisants, un effet antagoniste vis-à-vis du blocage neuromusculaire peut se développer.

L'utilisation en association avec une radiothérapie et des myélosuppresseurs augmente l'effet toxique sur la moelle osseuse (thrombocytose, leucopénie).

L'association de médicaments avec des corticostéroïdes (par exemple, la dexaméthasone) augmente le risque d'hyperglycémie (en particulier chez les diabétiques ou les personnes ayant une faible tolérance au glucose) et de lymphopénie.

L'introduction avec des diurétiques augmente la déshydratation, qui se développe en raison des vomissements et de la diarrhée. L'utilisation de laxatifs en association avec l'irinotécan peut augmenter la gravité et la fréquence des diarrhées.

L'utilisation en association avec la prochlorpérazine augmente le risque de symptômes d'akathisie.

L'association du médicament avec des substances végétales contenant de l'Hypericum perforatum, ainsi qu'avec des anticonvulsivants qui induisent l'isoenzyme CYP3A (comme le phénobarbital, la carbamazépine ou la phénytoïne), provoque une diminution du taux plasmatique du produit de dégradation actif SN-38.

Le médicament et son métabolite actif SN-38 sont impliqués dans les processus métaboliques utilisant l'isoenzyme CYP3A4 et UDP-GT1A1. L'introduction de médicaments contenant des substances qui ralentissent l'action de l'isoenzyme CYP3A4 ou UDP-HT1A1 peut provoquer une augmentation de l'exposition totale de la substance active et du produit de décomposition du SN-38. Ce point doit être pris en compte lors de l'utilisation d'une combinaison de ces médicaments.

L'administration simultanée d'atazanavir, de kétoconazole et de médicaments inhibant les isoenzymes CYP3A et UGT1A1 peut entraîner une augmentation de l'indice plasmatique du produit de dégradation SN-38.

Le médicament ne peut pas être mélangé avec d'autres médicaments dans le même flacon.

L'utilisation d'un vaccin atténué ou vivant chez les personnes traitées par des médicaments anticancéreux (parmi lesquels l'irinotécan) peut provoquer des infections graves ou mortelles. Il est nécessaire de refuser d'administrer un vaccin vivant aux personnes utilisant l'irinotécan. Un vaccin inactivé ou tué peut être administré, mais la réponse peut être affaiblie.

L'association d'un médicament avec le bevacizumab peut entraîner une augmentation mutuelle des effets toxiques.

Conditions de stockage

L'irinotécan doit être conservé à des températures ne dépassant pas 25°C. À une température comprise entre 15 et 25 ° C, le médicament ne peut pas être contenu plus de 24 heures et, dans le cas d'une dilution avec 5% de dextrose, à une température comprise entre 2 et 8 ° C, dans les 48 heures.

Durée de conservation

L'irinotécan peut être utilisé pendant 24 mois à compter de la commercialisation de la substance thérapeutique.