Irinotécan

L'irinotécan possède des effets cytostatiques et antitumoraux. Il inhibe spécifiquement l'activité de la topoisomérase I, agissant principalement pendant la phase S du cycle cellulaire.

Ce médicament est un précurseur du SN-38, un produit de dégradation lipophile (de type hydrosoluble). Environ 1 000 fois plus puissant que l'irinotécan, ce composé inhibe l'activité de la topoisomérase I sécrétée par les lignées cellulaires tumorales chez les rongeurs et les humains. [ 1 ]

Les indications Irinotécan

Il est utilisé dans le traitement des formes métastatiques ou localement avancées de carcinome du rectum et du côlon: en association avec le folinate de calcium et le fluorouracile chez les individus n'ayant pas subi de chimiothérapie préalable.

Il est prescrit en monothérapie chez les personnes présentant une progression de la pathologie après des procédures de traitement antitumoral standard.

Formulaire de décharge

La substance médicamenteuse est disponible sous forme de concentré pour perfusion (0,04, 0,1 et 0,3 g) dans un flacon de 2 ml. Chaque flacon contient un flacon.

Pharmacodynamique

Le médicament intervient dans les processus métaboliques par la formation du métabolite actif SN-38, plus puissant que l'irinotécan. Ces composants normalisent la liaison de l'ADN à la topoisomérase I, empêchant ainsi la réplication. L'irinotécan a un effet anticholinestérasique.

Des tests de cytotoxicité in vitro ont montré que le SN-38 est plus actif que l'irinotécan (2 à 2 000 fois). L'ASC du métabolite SN-38 se situe entre 2 et 8 % de celle de l'irinotécan; la synthèse protéique (principalement avec l'albumine) est de 95 % pour le SN-38, contre 30 à 68 % pour l'irinotécan. De ce fait, il est impossible de déterminer la contribution exacte du SN-38 à l'exposition systémique au médicament. [ 2 ]

Les deux composants possèdent une forme lactone active et existent également sous forme d'anion hydroxyacide inactif. Ces deux formes existent dans un équilibre acido-dépendant (l'augmentation du pH favorise la formation de lactone, tandis qu'un environnement alcalin favorise la formation d'anion hydroxyacide). [ 3 ]

Pharmacocinétique

Administré par voie intraveineuse, l'irinotécan présente une élimination plasmatique multiexponentielle; sa demi-vie terminale est de 6 à 12 heures. Pour le SN-38, la demi-vie terminale est de 10 à 20 heures.

À des doses de 0,05 à 0,35 g/m², l'ASC de l'irinotécan augmente linéairement; celle du SN-38 n'augmente pas proportionnellement à la dose. La concentration plasmatique maximale du composant SN-38 est souvent observée une heure après la fin d'une perfusion d'une heure et demie du médicament.

Le métabolisme du médicament se produit principalement dans le foie sous l'influence de l'enzyme carboxylestérase, avec formation de SN-38. Ce métabolite est ensuite impliqué dans la conjugaison pour former un glucuronide, moins actif. Le niveau d'activité du glucuronide de l'élément SN-38 était de 1/50 à 1/100 des valeurs du SN-38 lors des tests de cytotoxicité in vitro sur deux lignées cellulaires.

L'excrétion rénale est de 11 à 20 % pour l'irinotécan inchangé, de moins de 1 % pour le SN-38 et de 3 % pour le glucuronide SN-38. L'excrétion biliaire et rénale systémique du médicament sur une période de 48 heures après administration chez 2 patients était d'environ 25 % (0,1 g/m²) et 50 % (0,3 g/m²).

La valeur Vd au stade terminal de l'excrétion de l'irinotécan est de 110 l/m². La clairance globale de l'irinotécan est de 13,3 l/h/m².

Dosage et administration

Le médicament doit être administré par perfusion intraveineuse, dont l'action dure entre 0,5 et 1,5 heure. Pour choisir un schéma posologique personnalisé, il est nécessaire de consulter une documentation spécialisée.

En monothérapie, la dose d'irinotécan est de 0,125 g/m², administrée chaque semaine pendant le premier mois, en perfusion intraveineuse d'une heure et demie à intervalles de deux semaines. Une dose de 0,35 g/m² peut également être administrée à intervalles de trois semaines, en perfusion intraveineuse de 60 minutes.

En chimiothérapie combinée au folinate de calcium et au fluorouracile, la dose hebdomadaire est de 0,125 g/m². En perfusion prolongée toutes les deux semaines, la dose est de 0,18 g/m².

• Demande pour les enfants

Non utilisé en pédiatrie (il n'existe aucune information sur l'efficacité thérapeutique et la sécurité du médicament dans cette catégorie).

Utiliser Irinotécan pendant la grossesse

Il est interdit de prescrire de l'Irinotécan pendant l'allaitement et la grossesse.

Contre-indications

Parmi les contre-indications:

• intolérance sévère à l'irinotécan;
• inflammation de la région intestinale, de nature chronique, ou obstruction intestinale;
• forte suppression des processus hématopoïétiques dans la moelle osseuse;
• taux de bilirubine sérique supérieur à trois fois la LSN;
• l'état de santé du patient, selon la cote ECOG, est > 2;
• utiliser en conjonction avec le vaccin contre l'amaryllose.

Effets secondaires Irinotécan

Principaux effets secondaires:

• Troubles de la fonction hématopoïétique: leucopénie, neutro- ou thrombocytopénie et anémie fréquentes. De plus, des cas de complications thromboemboliques veineuses et artérielles ont été rapportés (notamment infarctus du myocarde, thrombose (y compris artérielle), angine de poitrine, ischémie myocardique, thrombophlébite (y compris TVP des jambes) et accident vasculaire cérébral; troubles circulatoires cérébraux ou vasculaires périphériques, embolie pulmonaire ou thromboembolie des vaisseaux des jambes, mort subite, arrêt cardiaque et troubles vasculaires sont également possibles).
• Troubles gastro-intestinaux: diarrhée, anorexie, nausées, hoquet, douleurs abdominales, mucite, vomissements, constipation et candidose gastro-intestinale. Une occlusion intestinale, une perforation intestinale, une colite pseudomembraneuse, des saignements intragastro-intestinaux et une augmentation de l’activité lipasique ou amylasique ont été rarement observés. Une diarrhée survenant plus de 24 heures après la prise du médicament (diarrhée retardée) constitue le symptôme toxique limitant la dose.
• troubles du système nerveux: crampes ou contractions musculaires involontaires, asthénie, céphalées, paresthésie, confusion et troubles de la marche;
• lésions du système respiratoire: infiltrations à l’intérieur des poumons, dyspnée et écoulement nasal;
• signes d'allergie: des symptômes épidermiques, des éruptions cutanées, des manifestations anaphylactoïdes et une anaphylaxie apparaissent occasionnellement;
• Autres: fièvre, symptômes locaux, alopécie, troubles transitoires de l’élocution et déshydratation. De plus, des augmentations transitoires des taux de phosphatases alcalines, de transaminases et de GGT, de créatinine, de bilirubine et d’urée sérique, des douleurs, une septicémie, une hyponatrémie, une α-volémie, une α-kaliémie ou une α-magnésémie, un dysfonctionnement cardiovasculaire, une perte de poids et une syncope peuvent survenir. Des douleurs thoraciques, des infections urogénitales et un syndrome de lyse tumorale peuvent également survenir. Dans de rares cas, une insuffisance rénale aiguë et un dysfonctionnement rénal, une mauvaise circulation sanguine ou une hypotension peuvent survenir chez les personnes ayant présenté une déshydratation due à des vomissements ou à une diarrhée, ou chez les personnes atteintes de septicémie.

Surdosage

En cas de surdosage, une diarrhée et une neutropénie peuvent survenir.

Une hospitalisation, des mesures symptomatiques et une surveillance attentive des systèmes vitaux sont nécessaires. Il n'existe pas d'antidote à ce médicament.

Interactions avec d'autres médicaments

Étant donné que le médicament a un effet anticholinestérase, lorsqu'il est utilisé avec des sels de suxaméthonium, le blocage neuromusculaire peut être prolongé; lorsqu'il est utilisé en association avec des relaxants musculaires non dépolarisants, un effet antagoniste par rapport au blocage neuromusculaire peut se développer.

L'utilisation en association avec la radiothérapie et les myélosuppresseurs augmente l'effet toxique sur la moelle osseuse (thrombocytopénie, leucopénie).

L’association du médicament avec des GCS (par exemple, la dexaméthasone) augmente le risque d’hyperglycémie (en particulier chez les diabétiques ou les personnes ayant une faible tolérance au glucose) et de lymphopénie.

L'administration de diurétiques augmente la déshydratation due aux vomissements et à la diarrhée. L'utilisation de laxatifs en association avec l'irinotécan peut augmenter la gravité et la fréquence des diarrhées.

L’utilisation en association avec la prochlorpérazine augmente le risque de développer des symptômes d’akathisie.

L'association du médicament avec des substances à base de plantes contenant de l'Hypericum perforatum, ainsi qu'avec des anticonvulsivants qui induisent l'isoenzyme CYP3A (tels que le phénobarbital, la carbamazépine ou la phénytoïne), provoque une diminution du taux plasmatique du produit de dégradation actif SN-38.

Le médicament et son métabolite actif, le SN-38, participent aux processus métaboliques grâce aux isoenzymes CYP3A4 et UDP-GT1A1. L'administration de médicaments contenant des substances ralentissant l'action des isoenzymes CYP3A4 ou UDP-GT1A1 peut entraîner une augmentation de l'exposition totale au principe actif et au produit de dégradation SN-38. Ce point doit être pris en compte lors de l'utilisation d'une association de ces médicaments.

L'administration concomitante d'atazanavir, de kétoconazole et également de médicaments inhibant les isoenzymes CYP3A et UGT1A1 peut entraîner une augmentation du taux plasmatique du produit de dégradation SN-38.

Le médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments dans le même flacon.

L'utilisation d'un vaccin affaibli ou vivant chez les personnes traitées par des médicaments anticancéreux (y compris l'irinotécan) peut provoquer des infections graves, voire mortelles. Les vaccins vivants doivent être évités chez les personnes traitées par l'irinotécan. Des vaccins inactivés ou tués peuvent être administrés, mais la réponse immunitaire pourrait être affaiblie.

L’association du médicament avec le bévacizumab peut entraîner une augmentation mutuelle des effets toxiques.

Conditions de stockage

L'irinotécan doit être conservé à une température ne dépassant pas 25 °C. À une température de 15 à 25 °C, le médicament peut être conservé pendant 24 heures maximum, et en cas de dilution avec du dextrose à 5 %, à une température de 2 à 8 °C, pendant 48 heures.

Durée de conservation

L'irinotécan peut être utilisé pendant une période de 24 mois à compter de la date de vente de la substance thérapeutique.