Déficit immunitaire commun variable: symptômes, diagnostic, traitement

Le déficit immunitaire commun variable (DICV) est un groupe hétérogène de maladies caractérisées par un défaut de synthèse des anticorps. La prévalence du DICV varie de 1/25 000 à 1/200 000, avec un sex-ratio égal.

Pathogénèse du déficit immunitaire commun variable

Le défaut moléculaire de la plupart des patients est inconnu, et ce groupe combine probablement plusieurs entités. La plupart des cas de DICV sont sporadiques, mais des variantes familiales ont été observées, ainsi que des cas de déficit immunitaire commun variable et de déficit sélectif en IgA au sein d'une même famille, suggérant que ces deux maladies pourraient être des variantes alléliques d'une mutation génétique unique.

De nombreuses tentatives pour trouver la base génétique du déficit immunitaire commun variable ont conduit à l'identification du premier défaut dans ce groupe, une mutation dans le gène de la molécule costimulatrice inductible (ICOS) situé sur le bras long du chromosome 2. L'ICOS est exprimée par les lymphocytes T activés, et son interaction avec son ligand sur les lymphocytes B est nécessaire à la différenciation tardive des cellules B et à la formation de cellules B mémoires. Neuf patients porteurs de cette mutation ont été décrits à ce jour.

Plus récemment, une mutation du gène TNFRSF13B codant pour l'activateur et modulateur transmembranaire du calcium (TACI) a été découverte chez 17 patients atteints de DICV (sur 181 examinés). TACI est exprimé par les lymphocytes B et joue un rôle important dans leur interaction avec les macrophages et les cellules dendritiques.

Actuellement, le déficit immunitaire commun variable est classé par les experts de l'OMS comme un groupe d'immunodéficiences caractérisées par un trouble prédominant de la production d'anticorps. Cependant, de nombreuses données ont été révélées indiquant une atteinte des lymphocytes T. Ainsi, la diminution de la production d'immunoglobulines est probablement associée à un trouble de la régulation de leur synthèse par les lymphocytes T; le DICV est donc, dans une large mesure, un déficit immunitaire combiné.

Modifications de laboratoire

En règle générale, dans le déficit immunitaire commun variable, les concentrations de trois grandes classes d'immunoglobulines sont réduites; il est possible d'en réduire seulement deux, par exemple les IgA et les IgG, voire une seule. Tous les patients présentent une altération de la production d'anticorps spécifiques.

Le nombre de lymphocytes B chez la plupart des patients n’est pas modifié, mais ils présentent souvent un phénotype immature avec des hypermutations limitées, ainsi qu’une diminution du nombre de cellules B mémoires.

De nombreux patients présentent une lymphopénie T, un rapport CD4/CD8 anormal (dû à une diminution des CD4+ et à une augmentation des CD8+) et un répertoire lymphocytaire T limité. La prolifération lymphocytaire et la production d'IL-2 sous l'influence de mitogènes non spécifiques et, surtout, spécifiques, sont significativement altérées chez les patients atteints de DICV. Il existe des preuves d'une diminution de l'expression du ligand CD40 par les lymphocytes T activés et de défauts de transmission du signal via les molécules costimulatrices CD40-CD40L et CD28-B7, ce qui entraîne une altération de la différenciation des lymphocytes B chez certains patients atteints de déficit immunitaire commun variable.

Un rôle important dans le développement d'une cascade de troubles cellulaires dans le déficit immunitaire commun variable est joué par un défaut de liaison macrophagique, sous la forme d'une augmentation du nombre de monocytes contenant de l'IL-12 intracellulaire, associée à une augmentation du nombre de lymphocytes T IFN-γ positifs. Ce déséquilibre déplace la réponse immunitaire vers le type Th1 et explique également l'incapacité des lymphocytes T dans le déficit immunitaire commun variable à former des cellules mémoires spécifiques de l'antigène et la tendance des patients à développer une inflammation chronique et des complications granulomateuses.

De plus, il existe des preuves d’une maturation et d’une différenciation altérées des cellules dendritiques, entraînant une altération de la présentation des antigènes nécessaire au fonctionnement efficace des lymphocytes T.

Symptômes du déficit immunitaire commun variable

Les premiers symptômes du déficit immunitaire commun variable peuvent apparaître à tout âge. Le diagnostic est généralement posé entre 20 et 40 ans. Chez l'enfant, le déficit immunitaire commun variable débute souvent à l'adolescence, mais l'apparition des premiers symptômes dès le plus jeune âge n'est pas exclue, comme c'est le cas pour l'agammaglobulinémie.

Le spectre des manifestations cliniques sur la base desquelles on peut suspecter une immunodéficience variable commune est très large: chez certains patients, les premières manifestations cliniques sont des pneumonies répétées, chez d'autres - un purpura thrombocytopénique, une anémie hémolytique auto-immune ou une colite.

Les complications infectieuses du déficit immunitaire commun variable sont principalement représentées par des lésions bactériennes des voies respiratoires et gastro-intestinales, une méningite purulente et une giardiase. La pneumonie est l'une des manifestations les plus fréquentes du déficit immunitaire commun variable. Elles s'accompagnent souvent de bronchectasies ou d'une tendance à la chronicité. Outre les infections bactériennes banales, des infections opportunistes telles que la pneumonie à Pneumocystis peuvent également se développer.

Les patients atteints de DICV sont sujets à l'arthrite purulente causée par des mycoplasmes et des ureaplasmas. Une arthrite septique se développe souvent chez les patients atteints de DICV déjà atteints de polyarthrite rhumatoïde. Un cas d'arthrite septique sur fond d'infection généralisée à Penirittium marneffe est décrit, dont le traitement associant un antifongique et un traitement substitutif s'est avéré efficace.

L'hépatite virale (en particulier l'hépatite C) est une maladie grave (parfois mortelle) caractérisée par un déficit immunitaire général variable, avec des anomalies cliniques et biologiques prononcées. Elle entraîne rapidement des complications sous forme d'hépatite chronique active et peut récidiver même après une transplantation hépatique. Dans le DICV, l'infection par le virus Herpes simplex est fréquente et peut être grave.

Les patients atteints de DICV, ainsi que d'autres formes de troubles humoraux, sont très sensibles aux entérovirus. L'encéphalomyélite entérovirale est extrêmement grave et représente un risque vital sérieux; une poliomyélite entérovirale et des maladies de type dermatomyosite, ainsi que des lésions cutanées et muqueuses sont possibles.

D'autres virus peuvent également provoquer des maladies graves. Par exemple, le parvovirus B19 peut provoquer une aplasie érythroïde.

Outre les lésions pulmonaires infectieuses, des granulomes non caséeux ont été décrits chez des patients atteints de DICV, lesquels présentent de nombreux points communs avec la sarcoïdose. Des granulomes aseptiques non caséeux et caséeux peuvent survenir au niveau des poumons, de la peau, du foie et de la rate. L'inflammation granulomateuse qui touche divers organes chez les patients atteints d'un déficit immunitaire commun variable est probablement due à une altération de la régulation de l'activation des macrophages par les lymphocytes T.

Les manifestations auto-immunes sont graves et peuvent déterminer le pronostic. Parfois, les maladies auto-immunes constituent les premières manifestations cliniques du DICV: arthrite, rectocolite hémorragique non spécifique et maladie de Crohn, cholangite sclérosante, malabsorption et entéropathie, lupus érythémateux disséminé, néphrite, myosite, pneumopathie auto-immune de type pneumopathie interstitielle lymphoïde, neutropénie, purpura thrombopénique, anémie hémolytique, anémie pernicieuse, alopécie totale, vascularite rétinienne. Un patient peut développer simultanément plusieurs syndromes auto-immuns, par exemple: arthrite, alopécie et cytopénie, ou lupus érythémateux disséminé, puis entéropathie et néphrite.

La pathologie gastro-entérologique occupe une place importante parmi les symptômes du déficit immunitaire commun variable. Dans 25 % des cas de déficit immunitaire commun variable, des troubles gastro-entérologiques sont détectés: rectocolite hémorragique, rectite, maladie de Crohn, hyperplasie lymphoïde nodulaire intestinale, malabsorption, giardiase, entéropathie exsudative, syndrome sprue-like, campylobactériose et autres syndromes plus rares. Outre les maladies infectieuses, les mécanismes auto-immuns jouent certainement un rôle important dans le développement des lésions gastro-entérologiques.

Les patients atteints de DICV présentent une incidence significativement plus élevée de tumeurs malignes, de granulomes sarcoïdosiques et de lymphoproliférations bénignes. En cas de déficit immunitaire variable, une hypertrophie ganglionnaire périphérique, mais aussi intrathoracique, est souvent détectée. L'analyse de l'incidence des tumeurs malignes a révélé la présence de tumeurs diverses dans 15 % des cas. Une incidence accrue de lymphomes non hodgkiniens et d'adénocarcinomes gastriques a été démontrée; on observe également des lymphomes hodgkiniens, des cancers intestinaux, du sein, de la prostate et de l'ovaire.

Diagnostic du déficit immunitaire commun variable

Étant donné que les études génétiques moléculaires confirmatoires ne sont pas disponibles dans la plupart des cas d’immunodéficience variable commune, il est particulièrement important d’exclure d’autres causes d’hypogammaglobulinémie.

Français Selon les critères de la Société européenne pour l'étude des immunodéficiences (ESID), le diagnostic d'immunodéficience commune variable est hautement probable avec une diminution significative (plus de 2 écarts-types par rapport à la médiane) de deux ou trois isotypes majeurs d'immunoglobulines (IgA, IgG, IgM) chez les individus des deux sexes en combinaison avec l'une des caractéristiques suivantes:

• apparition d'une immunodéficience à l'âge de plus de 2 ans;
• absence d’isohémagglutinines et/ou mauvaise réponse aux vaccins;
• d’autres causes bien connues d’agammaglobulinémie doivent être exclues.

Traitement du déficit immunitaire commun variable

Comme pour d'autres anomalies humorales, le traitement du déficit immunitaire commun variable repose sur un traitement substitutif par immunoglobulines. Cependant, dans la plupart des cas, ce traitement ne prévient pas tous les problèmes infectieux; de nombreux patients nécessitent donc une antibiothérapie prophylactique. Les corticoïdes sont utilisés dans le traitement de la granulomatose. Dans le traitement des pathologies auto-immunes et tumorales, des protocoles adaptés à la maladie sont utilisés. La transplantation de cellules souches hématopoïétiques n'est pas pratiquée dans le déficit immunitaire commun variable.

Prévision

Selon une étude, l'âge moyen de décès chez les patients atteints d'un déficit immunitaire commun variable est de 42 ans lors d'un traitement substitutif et antibactérien. Les principales causes de décès sont les tumeurs et les maladies pulmonaires chroniques.

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