Dyskératose congénitale: causes, symptômes, diagnostic, traitement

La première description de la dyskératose congénitale (Dyskeratosis congenita) a été faite par le dermatologue Zinsser en 1906, et dans les années 1930 elle a été complétée par les dermatologues Kohl et Engman, donc un autre nom pour cette forme rare de pathologie héréditaire est « syndrome de Zinsser-Kohl-Engman ».

La dyskératose congénitale (syn. syndrome de Zinsser-Engmann-Cole) est une maladie rare héréditaire dans la plupart des cas de manière récessive liée à l'X, le gène pathologique est localisé en Xq28.

Symptômes de la dyskératose congénitale (congénitale)

Les principaux symptômes cliniques sont la poïkilodermie, des modifications dystrophiques des ongles et une leucoplasie des muqueuses buccales et génitales. On observe souvent une kératose palmoplantaire, des anomalies des cheveux, des dents, des tissus osseux et musculaires, des yeux et d'autres organes. On observe également des anomalies sanguines similaires à l'anémie de Fanconi et associées à une hypoplasie médullaire. On observe également une tendance accrue au développement de tumeurs malignes, notamment dans la zone leucoplasique. Les hommes sont plus souvent touchés. La cause de la maladie est inconnue. On observe une perturbation des processus de division cellulaire, une instabilité chromosomique avec augmentation des échanges de chromatides sœurs, et des ruptures des loci 2q33 et 8q22, suggérant la localisation de l'oncogène à ces points.

Il existe des preuves de défauts dans les cellules souches de la moelle osseuse et d’une réponse immunitaire inadéquate.

La triade diagnostique classique de la dyskératose congénitale comprend les symptômes suivants: hyperpigmentation réticulaire de la peau du visage, du cou et des épaules, dystrophie unguéale et leucoplasie des muqueuses. Au total, environ 200 cas de dyskératose congénitale ont été décrits. Les trois quarts des cas sont transmis selon un mode récessif lié à l’X, les autres étant autosomiques récessifs ou autosomiques dominants. Selon le mode de transmission, le rapport hommes/femmes est de 4,7:1. Il est intéressant de noter que les cas de transmission autosomique récessive et autosomique dominante pourraient en réalité correspondre à des cas de transmission liée à l’X avec inactivation asymétrique du chromosome X chez les femmes porteuses, lorsque seul le chromosome X porteur de la mutation du gène de la dyskératose congénitale est actif. L’un des gènes de la dyskératose congénitale est localisé dans la région Xq28 et est appelé dyskérine. Un rôle de la dyskérine dans l’inhibition de l’apoptose des cellules l’exprimant a été postulé.

Il est important de noter la variation frappante de l'âge au moment du diagnostic. Globalement, il semble que la variante autosomique dominante de la dyskératose congénitale soit plus légère que les variantes liées à l'X et autosomiques récessives.

Environ 85 % des patients développent une anémie aplasique, ce qui fait de la dyskératose congénitale la deuxième forme constitutionnelle d'insuffisance médullaire la plus fréquente après l'anémie de Fanconi. Les modifications de la peau et des annexes cutanées sont le plus souvent détectées au cours des dix premières années de vie, les modifications des ongles étant particulièrement typiques: ils deviennent d'abord cassants, acquièrent des stries longitudinales et ressemblent à des ongles atteints d'un champignon. Avec l'âge, les modifications des ongles progressent et disparaissent souvent complètement au cours de la deuxième décennie de vie, particulièrement pour le cinquième orteil. La dépigmentation réticulaire est variable, allant d'un maillage grisâtre éphémère à de larges zones de dépigmentation d'environ 4 à 8 mm de diamètre sur fond hyperpigmenté foncé. La dépigmentation réticulaire est particulièrement prononcée au niveau du cou et du thorax. La leucoplasie de la muqueuse buccale apparaît le plus souvent au cours de la deuxième décennie de vie. Une caractéristique de toutes les manifestations cutanées de la dyskératose congénitale est leur aggravation avec l'âge. En règle générale, les signes de dysplasie ectodermique apparaissent plusieurs années avant le développement de la cytopénie. Le diagnostic de dyskératose congénitale est parfois posé après l'apparition de modifications hématologiques, bien qu'une analyse rétrospective permette le plus souvent d'identifier une manifestation plus précoce d'autres signes caractéristiques. Il convient de noter que des cas d'apparition de modifications cutanées caractéristiques après le développement d'une anémie aplasique ont également été décrits. Outre la triade diagnostique classique, de nombreuses anomalies des dérivés de l'ectoderme ont été décrites chez des patients atteints de dyskératose congénitale, présentant parfois des associations cliniques très étranges qui conduisent les patients vers des médecins de diverses spécialités.

L'âge moyen du diagnostic d'aplasie hématopoïétique dans la dyskératose congénitale est d'environ 8 ans, ce qui correspond approximativement à l'âge de manifestation de la pancytopénie dans l'anémie de Fanconi. Les premiers symptômes cliniques les plus fréquents sont des saignements de nez répétés dus à une thrombopénie progressive, qui précède souvent de plusieurs années l'apparition de l'anémie et de la neutropénie. Les caractéristiques hématologiques de l'anémie aplasique dans la dyskératose congénitale ne présentent pas de caractéristiques spécifiques; outre la pancytopénie, une macrocytose et une augmentation de la concentration d'Hb F sont également détectées. Si l'examen de la moelle osseuse est réalisé au début de la maladie, sa cellularité peut augmenter, mais plus tard, avec l'augmentation de la cytopénie, la cellularité de la moelle osseuse diminue inévitablement.

Dans la dyskératose congénitale, les dérivés des trois feuillets germinaux sont touchés: l'entoderme, le mésoderme et l'ectoderme. Parmi les anomalies décrites dans la dyskératose congénitale, il est intéressant de noter une immunodéficience progressive sévère, parfois associée à une hypoplasie cérébelleuse ( syndrome de Hoyeraall-Hreidarsson), une tendance à la cirrhose et à la fibrose hépatique et pulmonaire, ainsi qu'une prédisposition aux tumeurs malignes. Des tumeurs malignes ont été observées chez plus de 20 patients atteints de dyskératose congénitale; l'oropharynx et le tractus gastro-intestinal étaient le plus souvent touchés; les adénocarcinomes et les carcinomes épidermoïdes prédominaient selon le type histologique.

Contrairement à l'anémie de Fanconi, les études de sensibilité aux clastogènes bifonctionnels des cellules de patients atteints de dyskératose congénitale, tous modes d'hérédité confondus (diépoxybutane, mitomycine ou moutarde azotée) ne révèlent pas d'augmentation du nombre d'anomalies chromosomiques, ce qui permet une différenciation claire de ces deux maladies, parfois phénotypiquement similaires. Le traitement conservateur de l'insuffisance médullaire dans la dyskératose congénitale est très difficile et n'a pas été prometteur à ce jour. Chez certains patients, une amélioration transitoire de l'hématopoïèse peut être obtenue grâce aux androgènes.

Pathomorphologie. On observe un léger amincissement de l'épiderme, une légère hyperkératose, une pigmentation irrégulière de la couche basale et, dans le derme, une augmentation du nombre de mélanophages, souvent localisés périvasculairement dans la partie papillaire et supérieure de la couche réticulaire, parfois également dans le tissu sous-cutané.

Dans la partie supérieure du derme, on observe des infiltrats en bande ou focaux de nature lymphohistiocytaire. VG Kolyadenko et al. (1979) ont noté une perturbation de la structure des fibres de collagène sous la forme de leur homogénéisation et de la fragmentation des fibres élastiques.

Traitement de la dyskératose congénitale

L'expérience de la greffe de moelle osseuse allogénique dans la dyskératose congénitale est contradictoire: la greffe est possible chez la grande majorité des patients, mais la mortalité anormalement élevée due à la GVHD et aux maladies veino-occlusives du foie, des reins et des poumons limite l'utilisation de cette méthode. Il est fort probable que la radiochimiothérapie à haute dose et la réaction du greffon contre l'hôte accélèrent l'évolution naturelle des dérivés affectés du mésoderme et de l'endoderme, car chez les patients atteints de dyskératose congénitale, des cas de maladie veino-occlusive et de cirrhose hépatique idiopathique, ainsi que de pneumopathie interstitielle idiopathique, ont été décrits comme des variantes de l'évolution naturelle de la maladie, hors du contexte de la greffe de moelle osseuse allogénique. Un autre obstacle à la réussite de la greffe de moelle osseuse est le recours éventuel à un donneur de la fratrie, également atteint de dyskératose congénitale, mais n'ayant pas encore présenté de symptômes.

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