Causes et pathogénie du syndrome galactorrhée-aménorrhée persistante

La genèse de l'hyperprolactinémie pathologique est hétérogène. On suppose que le syndrome de galactorrhée-aménorrhée persistante, causé par une atteinte primaire du système hypothalamo-hypophysaire, repose sur une violation du contrôle inhibiteur dopaminergique tonique de la sécrétion de prolactine.

Le concept de genèse hypothalamique primaire suggère qu'une diminution ou une absence de l'effet inhibiteur de l'hypothalamus sur la sécrétion de prolactine conduit d'abord à une hyperplasie des prolactotropes, puis à la formation de prolactinomes hypophysaires. La possibilité d'une persistance d'une hyperplasie ou d'un microprolactinome ne se transformant pas en un stade ultérieur de la maladie (c'est-à-dire en macroprolactinome – une tumeur s'étendant au-delà de la selle turcique) est admise. Actuellement, l'hypothèse dominante est celle d'une lésion organique hypophysaire primaire (adénome), non détectée à un stade précoce par les méthodes conventionnelles. Cet adénome est monoclonal et résulte d'une mutation spontanée ou induite; les hormones de libération, de nombreux facteurs de croissance (facteur de croissance transformant alpha, facteur de croissance des fibroblastes, etc.) et un déséquilibre entre les influences régulatrices peuvent favoriser la croissance tumorale. Dans ce cas, l'excès de prolactine entraîne une production excessive de dopamine par les neurones du système tubéro-infundibulaire.

Étant donné que le syndrome persistant de galactorrhée-aménorrhée se développe souvent dans le contexte d'une hypertension intracrânienne chronique et que de nombreux patients présentent des signes d'endocraniose, le rôle d'une neuroinfection ou d'un traumatisme crânien, y compris dans la période périnatale, comme cause de l'infériorité des structures hypothalamiques ne peut être exclu.

Le rôle des facteurs émotionnels dans la formation du syndrome de galactorrhée-aménorrhée persistante est étudié. Il est possible que les émotions négatives, notamment pendant la puberté, puissent provoquer une hyperprolactinémie de stress et une anovulation.

Bien que des cas isolés de galactorrhée se développant chez des sœurs aient été décrits, il n’existe aucune preuve convaincante pour étayer l’existence d’une prédisposition héréditaire,

Outre le syndrome persistant de galactorrhée-aménorrhée, une hyperprolactinémie peut se développer secondairement dans diverses maladies endocriniennes et non endocriniennes. L'hypogonadisme, dans ce cas, est de nature mixte et est causé non seulement par l'hyperprolactinémie, mais aussi par une maladie concomitante. Des lésions organiques de l'hypothalamus (xanthomatose, sarcoïdose, histiocytose X, tumeurs hormonalement inactives, etc.) peuvent être à l'origine d'une altération de la synthèse ou de la libération de dopamine par les neurones tubéro-infundibulaires. Tout processus perturbant le transport de la dopamine le long des axones vers les vaisseaux portes ou interrompant son transport le long des capillaires entraîne une hyperprolactinémie. La compression de la tige pituitaire par une tumeur, un processus inflammatoire dans cette zone, sa section, etc. sont des facteurs étiologiques du développement de l'hyperprolactinémie.

Certains patients présentent un syndrome de la selle vide ou un kyste dans sa région. La coexistence d'un syndrome de la selle vide et d'un microadénome hypophysaire est possible.

Des formes symptomatiques secondaires d'hyperprolactinémie sont observées dans les affections s'accompagnant d'une production excessive de stéroïdes sexuels (syndrome de Stein-Leventhal, dysfonctionnement congénital du cortex surrénalien), d'hypothyroïdie primaire, de prise de divers médicaments, d'influences réflexes (présence d'un contraceptif intra-utérin, brûlures et traumatismes thoraciques), et d'insuffisance rénale et hépatique chroniques. Jusqu'à récemment, on pensait que la prolactine était synthétisée exclusivement par l'hypophyse. Cependant, des méthodes d'étude immunohistochimique ont révélé la présence de prolactine dans les tissus des tumeurs malignes, la muqueuse intestinale, l'endomètre, la caduque, les cellules de la granulosa, les tubules rénaux proximaux, la prostate et les glandes surrénales. La prolactine extrapituitaire pourrait vraisemblablement agir comme une cytokine, et ses actions paracrines et autocrines seraient tout aussi importantes pour assurer les fonctions vitales de l'organisme que ses effets endocriniens bien connus.

Il a été établi que les cellules déciduales de l'endomètre produisent de la prolactine, dont les propriétés chimiques, immunologiques et biologiques sont identiques à celles de l'hypophyse. Cette synthèse locale de prolactine est déterminée dès le début du processus de décidualisation, augmente après l'implantation de l'ovule fécondé, atteint un pic vers 20-25 semaines de grossesse et diminue immédiatement avant l'accouchement. Le principal facteur stimulant la sécrétion déciduale est la progestérone; les régulateurs classiques de la prolactine hypophysaire – dopamine, VIP, thyrolibérine – n'ont pas d'effet réel dans ce cas.

Presque toutes les formes moléculaires de prolactine sont présentes dans le liquide amniotique, et sa synthèse provient du tissu décidual. Hypothétiquement, la prolactine déciduale préviendrait le rejet du blastocyste lors de l'implantation, inhiberait la contractilité utérine pendant la grossesse, favoriserait le développement du système immunitaire et la formation de surfactant chez le fœtus, et participerait à l'osmorégulation.

L'importance de la production de prolactine par les cellules myométriales reste incertaine. Il est particulièrement intéressant de noter que la progestérone a un effet inhibiteur sur l'activité de sécrétion de prolactine des cellules de la couche musculaire.

La prolactine est présente dans le lait maternel humain et chez de nombreux mammifères. L'accumulation de cette hormone dans la sécrétion des glandes mammaires est due à la fois à son transport depuis les capillaires entourant les cellules alvéolaires et à sa synthèse locale. À l'heure actuelle, aucune corrélation convaincante n'a été établie entre le taux de prolactine circulante et l'incidence du cancer du sein, mais la présence d'une production locale de cette hormone ne permet pas d'exclure totalement son rôle dans le développement ou, au contraire, dans l'inhibition du développement de ces tumeurs.

La présence de prolactine est détectée dans le liquide céphalorachidien même après hypophysectomie, ce qui suggère une possible production de prolactine par les neurones cérébraux. On suppose que cette hormone peut remplir de nombreuses fonctions dans le cerveau, notamment la constance de la composition du liquide céphalorachidien, l'effet mitogène sur les astrocytes, le contrôle de la production de divers facteurs libérateurs et inhibiteurs, la régulation des cycles de sommeil et d'éveil, et la modification du comportement alimentaire.

La prolactine est produite par la peau et les glandes exocrines associées; les fibroblastes du tissu conjonctif constituent une source potentielle de synthèse locale. Dans ce cas, les chercheurs pensent que la prolactine peut réguler la concentration en sel dans la sueur et les larmes, stimuler la prolifération des cellules épithéliales et favoriser la pousse des cheveux.

Il a été établi que les thymocytes et les lymphocytes humains synthétisent et sécrètent de la prolactine. Presque toutes les cellules immunocompétentes expriment des récepteurs à la prolactine. L'hyperprolactinémie accompagne souvent des maladies auto-immunes telles que le lupus érythémateux disséminé, la polyarthrite rhumatoïde, la thyroïdite auto-immune, le goitre toxique diffus et la sclérose en plaques. Le taux d'hormones dépasse également la norme chez la plupart des patients atteints de myéloleucémie aiguë. Ces données suggèrent que la prolactine joue un rôle immunomodulateur.

L'hyperprolactinémie, probablement d'origine extrapituitaire, est souvent présente dans un certain nombre de maladies oncologiques, notamment le cancer du rectum, de la langue, du col de l'utérus et des poumons.

L'hyperprolactinémie chronique perturbe la libération cyclique des gonadotrophines, réduit la fréquence et l'amplitude des pics de sécrétion de LH et inhibe l'action des gonadotrophines sur les glandes sexuelles, ce qui conduit à la formation d'un syndrome d'hypogonadisme. La galactorrhée est un symptôme fréquent, mais non obligatoire.

Anatomie pathologique. Malgré de nombreuses données indiquant la fréquence des microadénomes au niveau de la selle turcique, intacte radiologiquement ou présentant des modifications minimes et ambiguës, plusieurs chercheurs admettent la possibilité de formes fonctionnelles dites idiopathiques d'hyperprolactinémie causées par une hyperplasie prolactotrope due à une stimulation hypothalamique. Une hyperplasie prolactotrope sans formation de microadénomes a souvent été observée sur l'adénohypophyse retirée de patients atteints d'un syndrome de galactorrhée-aménorrhée persistant. Des cas d'infiltration lymphocytaire post-partum de l'adénohypophyse, conduisant au développement d'un syndrome de galactorrhée-aménorrhée persistant, ont été recensés. Différentes variantes du développement de ce syndrome sont probablement possibles en termes de mécanisme.

En microscopie optique, la plupart des prolactinomes sont constitués de cellules uniformes, ovales ou polygonales, dotées d'un gros noyau ovale et d'un nucléole convexe. Avec les méthodes de coloration conventionnelles, notamment à l'hématoxyline et à l'éosine, les prolactinomes apparaissent souvent chromophobes. L'examen immunohistochimique révèle une réaction positive à la prolactine. Dans certains cas, les cellules tumorales sont positives aux antisérums anti-STH, ACTH et LH (avec des taux sériques normaux de ces hormones). Les études en microscopie électronique distinguent deux sous-types de prolactinomes: les plus caractéristiques sont rarement granuleux, avec un diamètre de granulation de 100 à 300 nm, et les plus denses, contenant des granules jusqu'à 600 nm. Le réticulum endoplasmique et l'appareil de Golgi sont bien développés. La présence d'inclusions calciques (microcalciférites) contribue souvent à clarifier le diagnostic, car ces composants sont extrêmement rares dans les autres types d'adénomes.

Les adénomes chromophobes véritables (tumeurs hypophysaires hormonalement inactives) peuvent s'accompagner d'un syndrome persistant de galactorrhée-aménorrhée dû à une hypersécrétion de prolactine par les prolactotropes environnant l'adénome. Une hyperprolactinémie est parfois observée dans les maladies hypothalamo-hypophysaires, notamment l'acromégalie et la maladie d'Itsenko-Cushing. Dans ce cas, on détecte soit des adénomes composés de deux types cellulaires, soit des adénomes pluripotents capables de sécréter plusieurs hormones. Plus rarement, on observe la coexistence de deux ou plusieurs adénomes de types cellulaires différents, ou la source de la sécrétion excessive de prolactine est le tissu entourant l'adénohypophyse.

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