Causes et pathogénie des troubles du développement sexuel

Selon l'étiologie et la pathogénèse, les formes congénitales de troubles du développement sexuel peuvent être classées en formes gonadiques, extragonadiques et extrafœtales. Parmi les deux premières, une part importante relève de la pathologie génétique. Les principaux facteurs génétiques responsables de ces formes sont l'absence, le nombre excessif ou les anomalies morphologiques des chromosomes sexuels, qui peuvent survenir suite à des troubles de la division méiotique des chromosomes (ovogenèse et spermiogenèse) chez les parents ou en cas d'anomalie de la division de l'ovule fécondé (zygote) aux premiers stades de la division. Dans ce dernier cas, des variantes « mosaïques » de pathologie chromosomique apparaissent. Chez certains patients, les anomalies génétiques se manifestent par des mutations génétiques autosomiques et ne sont pas détectées par la microscopie optique des chromosomes. Dans les formes gonadiques, la morphogenèse gonadique est perturbée, ce qui s'accompagne à la fois d'une pathologie de l'activité anti-müllérienne des testicules et de la fonction hormonale (androgénique ou œstrogénique) de la gonade. Les facteurs extragonadiques des troubles du développement sexuel comprennent une diminution de la sensibilité tissulaire aux androgènes, pouvant être associée à l'absence ou au nombre insuffisant de récepteurs, à une diminution de leur activité et à des anomalies enzymatiques (notamment la 5-réductase) qui transforment les formes moins actives d'androgènes en formes hautement actives, ainsi qu'à une production excessive d'androgènes par le cortex surrénalien. Sur le plan pathogénique, toutes ces formes de pathologie sont associées à un déséquilibre génétique lié à une pathologie chromosomique.

Les facteurs extrafœtaux nocifs peuvent inclure: l’utilisation de médicaments par la mère au début de la grossesse, en particulier les médicaments hormonaux qui perturbent la morphogenèse du système reproducteur, les radiations, diverses infections et intoxications.

Anatomie pathologique des troubles du développement sexuel. L'agénésie gonadique comprend deux variantes: le syndrome de Shereshevsky-Turner et le syndrome d'agénésie gonadique « pure ».

Chez les patients atteints du syndrome de Shereshevsky-Turner, il existe 3 types de structures gonadiques, correspondant au degré de développement des organes génitaux externes.

Type I: chez les individus présentant des organes génitaux externes infantiles, des filaments de tissu conjonctif se trouvent à la place des ovaires. L'utérus est rudimentaire. Les trompes sont fines, filiformes, avec une muqueuse hypoplasique.

Type II: patients présentant des signes de masculinisation des organes génitaux externes. Les gonades se situent également à l'emplacement habituel des ovaires. Extérieurement, elles ressemblent à des cordons, mais histologiquement, elles se composent d'une zone corticale similaire au cortex ovarien et d'une zone médullaire où peuvent être observés des amas de cellules épithéliales, analogues aux cellules de Leydig. Des éléments du mésonéphros sont souvent préservés dans la médullaire. Des structures ressemblant aux tubules de l'épididyme sont parfois observées à proximité des tubes, ce qui signifie qu'il existe des dérivés sous-développés des canaux de Wolff et de Müller.

Les gonades de type III sont également localisées au niveau des ovaires, mais elles sont plus grandes que les cordons gonadiques, avec des zones corticales et médullaires clairement distinctes. Dans la première couche, on trouve parfois des follicules primordiaux, dans d'autres cas des tubes séminifères sous-développés et dépourvus de lumière, tapissés de cellules de Sertoli indifférenciées et, très rarement, de cellules unisexuelles. Dans la deuxième couche, on peut observer des éléments du réseau gonadique et des amas de cellules de Leydig. Il existe des dérivés des canaux de Wolff et de Müller, ces derniers étant prédominants: l'utérus.

Les cellules de Leydig apparaissent à temps ou un peu plus tôt, mais une hyperplasie diffuse ou nodulaire est observée dès leur différenciation. Morphologiquement, elles ne diffèrent pas des cellules de Leydig des personnes saines, mais on n'y trouve pas de cristaux de Reinke et la lipofuscine s'accumule précocement.

Les cordons gonadiques des patientes atteintes de dysgénésie testiculaire mixte présentent une structure variée: dans certains cas, ils sont constitués de tissu conjonctif fibreux grossier, dans d'autres, ils ressemblent au tissu interstitiel du cortex ovarien sans structures germinales. Chez une faible proportion de patientes, le cordon gonadique est similaire au tissu interstitiel du cortex testiculaire et contient soit des cordons sexuels, soit des tubes séminifères isolés sans gonocytes.

Les cellules glandulaires des testicules dysgénétiques se caractérisent par une forte activité des enzymes de la stéroïdogénèse (NADP et NAD-tétrazolium réductases, glucose-6-phosphate déshydrogénase, 3P-oxystéroïde déshydrogénase, alcool déshydrogénase). Le cholestérol et ses esters sont présents dans le cytoplasme des cellules de Leydig. Comme dans toute cellule productrice de stéroïdes, il existe une relation inverse entre l'activité des enzymes impliquées dans les processus de stéroïdogénèse et la teneur en lipides.

Environ un tiers des patients, tous âges confondus, développent des tumeurs des testicules et des cordons gonadiques, notamment intrapéritonéales, d'origine germinale. Plus rarement, elles se développent chez des personnes présentant une masculinisation prononcée des organes génitaux externes et sont détectées fortuitement lors d'une constatation peropératoire ou histologique. Les tumeurs volumineuses sont extrêmement rares. Chez plus de 60 % des patients, elles sont de taille microscopique. Dans cette pathologie, deux types de tumeurs germinales sont rencontrés: les gonadoblastomes et les dysgerminomes.

Chez la majorité des patients, les gonadoblastomes sont formés à la fois de gonocytes et de cellules de Sertoli. Les variantes malignes sont extrêmement rares. Tous les gonadoblastomes contiennent soit des cellules de Leydig hautement différenciées, soit leurs précurseurs. Certaines tumeurs sont des dysgerminomes; dans la moitié des cas, elles sont associées à des gonadoblastomes de structures diverses. L'infiltration lymphoïde du stroma est pathognomonique. Les variantes malignes sont extrêmement rares.

Syndrome de Klinefelter. Les testicules présentent une réduction importante de leur taille, représentant parfois 10 % du volume des testicules d'hommes sains du même âge: denses au toucher. Les modifications histologiques sont spécifiques et se réduisent à une dégénérescence atrophique de l'appareil tubulaire. Les tubes séminifères sont petits, contenant des cellules de Sertoli immatures, sans cellules germinales. Une spermatogenèse n'est observée que dans certains d'entre eux, et rarement dans une spermiogenèse. Leur particularité est l'épaississement et la sclérose de la membrane basale avec oblitération progressive de la cavité, ainsi qu'une hyperplasie des cellules de Leydig, relative compte tenu de la petite taille des gonades. Le nombre de ces cellules dans les gonades est effectivement réduit, tandis que leur volume total diffère peu de celui du testicule d'un homme sain; cela s'explique par l'hypertrophie des cellules et de leurs noyaux. La microscopie électronique distingue quatre types de cellules de Leydig:

• Type I - inchangé, souvent avec des cristaux de Reinke.
• Type II - petites cellules atypiquement différenciées avec des noyaux polymorphes et un cytoplasme rare avec des inclusions paracristallines; les gouttelettes lipidiques sont rares.
• Type III - cellules abondamment vacuolées contenant un grand nombre de gouttelettes lipidiques, mais pauvres en organites cellulaires.
• Type IV – immature, avec des organites cellulaires peu développés. Plus de 50 % sont des cellules de Leydig de type II, les plus rares étant les cellules de type IV.

Leurs caractéristiques morphologiques confirment les hypothèses existantes sur la perturbation de l'activité fonctionnelle, bien que certaines cellules soient hyperfonctionnelles. Avec l'âge, leur hyperplasie focale est si prononcée qu'elle évoque parfois la présence d'adénomes. À la phase terminale de la maladie, les testicules dégénèrent et deviennent hyalinisés.

Syndrome de masculinisation incomplète. Les gonades sont situées en dehors de l'abdomen. Les tubes séminifères sont volumineux et contiennent souvent des éléments spermatogènes capables de se reproduire et de se différencier, bien que la spermatogenèse ne s'arrête jamais avec la spermiogenèse. Dans la forme androïde, on observe rarement une hyperplasie des cellules de Leydig. Ces cellules, comme dans le syndrome de féminisation testiculaire (SFT), sont caractérisées par un déficit de la 3-bêta-oxystéroïde déshydrogénase. Apparemment, un nombre suffisant de cellules de Leydig et leur forte activité fonctionnelle, malgré la perturbation de la biosynthèse, assurent encore une activité androgénique suffisante des testicules. D'après nos données, aucune tumeur ne se forme dans les gonades de ces patients.

Syndrome de féminisation testiculaire. Histologiquement, les testicules présentent un épaississement de l'albuginée, la présence d'un grand nombre de tubes séminifères assez volumineux avec une membrane basale épaissie et hyalinisée. Leur épithélium est constitué de cellules de Sertoli et de cellules sexuelles. Le degré de développement des premières dépend du nombre et de l'état des éléments germinaux: en présence d'un nombre relativement important de spermatogonies, les cellules de Sertoli sont majoritairement hautement différenciées; en l'absence de gonocytes, les spermatides sont très rarement formés. La composante glandulaire de la gonade est représentée par des cellules de Leydig typiques, souvent significativement hyperplasiques. Le cytoplasme de ces cellules contient souvent de la lipofuscine. Dans la forme incomplète du syndrome, une hyperplasie des cellules de Leydig est présente chez plus de la moitié des patients. Les cellules des deux variantes du syndrome se caractérisent par une activité élevée des enzymes responsables de la stéroïdogenèse: l'alcool déshydrogénase, la glucose-6-phosphate déshydrogénase, les réductases NADP et NAD-tétrazolium. Cependant, l'activité de l'enzyme la plus spécifique de la stéroïdogenèse, la 3-bêta-oxystéroïde déshydrogénase, est fortement réduite, ce qui indique clairement une altération de l'une des premières étapes de la biosynthèse des androgènes. Un défaut de la 17-cétostéroïde réductase peut être observé, dont l'absence entraîne une altération de la formation de testostérone. Au microscope électronique, les cellules de Leydig sont caractérisées comme des productrices actives de stéroïdes.

Les tumeurs des testicules n'apparaissent que sous la forme complète de STF. Leur origine se situe dans l'appareil tubulaire. Le stade initial du développement tumoral est une hyperplasie nodulaire des tubes séminifères, souvent multifocale. Dans ces gonades, des adénomes de type sertoliome avec leur propre capsule (adénomes tubulaires) se forment. Les cellules de Leydig sont souvent localisées dans les foyers d'hyperplasie et dans les adénomes. Dans certains cas, des arrhénoblastomes de structure trabéculaire ou mixte se forment. Les tumeurs sont généralement bénignes, bien que des sertoliomes et des gonadoblastomes malins aient été décrits. Cependant, il existe une opinion selon laquelle les tumeurs de STF devraient être classées comme des hamartomes.

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