Déficit en protéine S

Le déficit en protéine S est une maladie rare caractérisée par une diminution de l'activité de la protéine S, une sérine protéase plasmatique jouant un rôle complexe dans la coagulation, l'inflammation et l'apoptose.[ 1 ] La protéine S est une protéine anticoagulante découverte à Seattle, Washington, en 1979, et nommée d'après la ville. La protéine S facilite l'action de la protéine C activée (APC) sur le facteur 5 activé (F5a) et le facteur 8 activé (F8a). Le déficit en protéine S se caractérise par une incapacité à contrôler la coagulation sanguine, ce qui entraîne une formation excessive de caillots sanguins (thrombophilie) et une thromboembolie veineuse (TEV).[ 2 ] Le déficit en protéine S peut être héréditaire ou acquis. Le déficit acquis est généralement dû à une maladie du foie, un syndrome néphrotique ou une carence en vitamine K. Le déficit héréditaire en protéine S est un trait autosomique dominant. Une thrombose est observée dans les déficits génétiques hétérozygotes et homozygotes en protéine S.

Épidémiologie

Le déficit congénital en protéine S est autosomique dominant avec une pénétrance variable. L'incidence annuelle de thrombose veineuse est de 1,90 %, avec un âge moyen de présentation de 29 ans. Un déficit en protéine S peut survenir à l'état homozygote, et ces personnes développent un purpura fulminans. Ce dernier apparaît en période néonatale et se caractérise par une thrombose des petits vaisseaux avec nécrose cutanée et sous-cutanée. L'incidence d'un déficit congénital léger en protéine S est estimée à 1 personne sur 500. Le déficit sévère en protéine S est rare et sa prévalence dans la population générale reste inconnue en raison de la difficulté de diagnostic de cette affection.

Le déficit en protéine S est rare chez les personnes en bonne santé sans antécédents de thromboembolie veineuse. Une étude menée auprès de donneurs de sang sains a révélé que la prévalence de la forme familiale du déficit en protéine S se situait entre 0,03 et 0,13 %. [ 3 ] L'examen d'un groupe sélectionné de patients présentant des antécédents de thrombose récurrente ou des antécédents familiaux significatifs de thrombose a révélé que l'incidence du déficit en protéine S augmentait jusqu'à 3 à 5 %. [ 4 ], [ 5 ]

Des études rapportant la signification clinique de l'association entre les taux de protéine S et le risque de thromboembolie veineuse suggèrent une réduction du seuil de protéine S requis pour le diagnostic. Ceci, à son tour, modifierait la prévalence de la maladie. [ 6 ] Les données des études américaines et européennes n'ont pas révélé de différences dans la prévalence du déficit en protéine S. Cependant, la prévalence du déficit en protéine S est plus élevée dans la population japonaise: elle est de 12,7 % chez les patients atteints de thromboembolie veineuse et d'environ 0,48 à 0,63 % dans la population générale. [ 7 ]

Le déficit en protéine S est rare dans la population saine. Dans une étude portant sur 3 788 personnes, la prévalence du déficit familial en protéine S était de 0,03 à 0,13 %. Chez les patients ayant des antécédents familiaux de thrombose ou de thrombose récurrente, l'incidence du déficit en protéine S augmente de 3 à 5 %.

Causes de la déficience en protéine S

Le déficit en protéine S peut être congénital ou acquis. Des mutations du gène PROS1 entraînent un déficit congénital en protéine S. [ 8 ] La plupart des mutations PROS sont des mutations ponctuelles, telles que les mutations de transversion, qui produisent un codon stop prématuré et donc une molécule de protéine S raccourcie. [ 9 ], [ 10 ] Plus de 200 mutations PROS ont été décrites, pouvant entraîner trois formes différentes de déficit en protéine S:

• Type 1: Défaut quantitatif caractérisé par de faibles niveaux de protéine S totale (TPS) et de protéine S libre (FPS), avec des niveaux réduits d'activité de la protéine S.
• Type 2 (également appelé type 2b): activité diminuée de la protéine S avec des niveaux normaux d'antigènes TPS et FPS.
• Type 3 (également appelé type 2a): un défaut quantitatif caractérisé par des niveaux normaux de TPS mais des niveaux réduits de FPS et d'activité de la protéine S.

Le déficit en protéine S est une maladie autosomique dominante. Chez les individus hétérozygotes, des mutations sur une copie de la protéine entraînent un déficit léger en protéine S, tandis que les individus présentant des mutations homozygotes présentent un déficit sévère en protéine S.

Les causes des fluctuations acquises des niveaux de protéine S peuvent être:

• Thérapie par antagonistes de la vitamine K.
• Infections chroniques.
• Maladie grave du foie.
• Lupus érythémateux disséminé.
• Maladies myéloprolifératives.
• Syndrome néphritique.
• Coagulation intravasculaire disséminée (CIVD). [ 11 ]
• Le risque de thrombose veineuse (TEV) est également accru chez les patients prenant des contraceptifs oraux et chez les femmes enceintes.[ 12 ],[ 13 ]

Pathogénèse

La protéine S est un cofacteur non enzymatique de la protéine C dans l'inactivation des facteurs Va et VIIIa, et possède sa propre activité anticoagulante indépendante de la protéine C.

La protéine S, comme la protéine C, dépend de la vitamine K et est synthétisée dans le foie. Dans le sang, elle existe sous deux formes: la protéine S libre et la protéine S liée au composant C4 du complément. Normalement, 60 à 70 % de la protéine S est liée au composant C4 du complément, un régulateur de la voie classique du complément. Le taux de liaison de la protéine S au composant C4 du complément détermine la teneur en protéine S libre. Seule la forme libre de la protéine S sert de cofacteur à la protéine C activée (APC).

Normalement, le taux de protéine S dans le plasma est de 80 à 120 %. Pendant la grossesse, le taux de protéine S libre et liée diminue et atteint 60 à 80 %, voire moins, en période postopératoire.

Le déficit en protéine S se transmet selon le mode autosomique dominant. Les porteurs de la mutation génétique sont souvent hétérozygotes, tandis que les porteurs homozygotes sont rares. On a découvert que le gène de la protéine S est situé sur le chromosome 3. On connaît actuellement jusqu'à 70 mutations du gène de la protéine S. Le déficit héréditaire en protéine S peut être de deux types:

• Type I - une diminution du niveau de protéine S libre associée au composant C4 du complément, dans les limites normales;
• Type II: diminution des taux de protéine S libre et liée. Selon les chercheurs, la fréquence des fausses couches est de 16,5 %. Les mortinaissances sont plus fréquentes que les fausses couches précoces.

Le déficit hétérozygote en protéine S plasmatique prédispose à la thromboembolie veineuse et est similaire au déficit en protéine C en termes de génétique, de prévalence, d'analyses biologiques, de traitement et de prévention. Un déficit homozygote en protéine S peut provoquer un purpura fulminans néonatal, cliniquement impossible à distinguer d'un déficit homozygote en protéine C. Un déficit acquis en protéine S (et en protéine C) survient en cas de coagulation intravasculaire disséminée, de traitement par warfarine et d'administration de L-asparaginase. Le diagnostic repose sur la détection de l'antigène protéique S total et libre. (La protéine S libre est la forme non associée à la protéine C4b.)

Symptômes de la déficience en protéine S

Français Les symptômes chez les patients présentant un déficit hétérozygote en protéine S et une activité légèrement réduite de la protéine S peuvent varier en gravité. Près de la moitié de toutes les personnes atteintes d'un déficit en protéine S développent des symptômes avant l'âge de 55 ans.[ 14 ] Les événements thrombotiques veineux (TEV), y compris les thrombus parenchymateux, la thrombose veineuse profonde (TVP), l'embolie pulmonaire (EP) et une prédisposition à la CIVD, sont des manifestations cliniques courantes, certains patients présentant également une thrombose veineuse cérébrale, splanchnique ou axillaire. Chez certaines femmes, la perte fœtale peut être la seule manifestation du déficit en protéine S. Environ la moitié de ces épisodes récurrents de TEV surviennent en l'absence de facteurs de risque généraux de thrombose. La variabilité du risque d'événements thrombotiques chez les porteurs de mutations de la protéine S peut être due à différentes conséquences fonctionnelles des mutations PROS1, à une pénétrance incomplète du gène, à l'exposition à des facteurs de risque thrombotiques et à des influences environnementales ou autres influences génétiques. [ 15 ] Des antécédents familiaux de thrombose suggèrent une thrombophilie héréditaire. Une thrombose avant 55 ans ou une thrombose récurrente suggère une maladie thrombophilique héréditaire telle qu'un déficit en protéine S.

Un déficit sévère en protéine S, résultant de mutations congénitales homozygotes, se manifeste chez les nouveau-nés peu après la naissance et présente un aspect caractéristique de purpura fulminans. Les personnes atteintes survivent rarement jusqu'à l'enfance sans diagnostic et traitement précoces.

Diagnostics de la déficience en protéine S

Les tests diagnostiques de la déficience en protéine S sont effectués à l'aide de tests fonctionnels, notamment des tests de coagulation et un test immuno-enzymatique (ELISA), pour déterminer les niveaux d'activité de la protéine S.[ 16 ]

Protéine antigène S

L'antigène protéine S peut être détecté sous forme d'antigène total ou d'antigène protéine S libre. La forme libre de la protéine S est fonctionnellement active. La protéine S libre et totale peut être mesurée par ELISA.

Protéine fonctionnelle S

Les dosages fonctionnels de la protéine S sont indirects et reposent sur la prolongation de la coagulation sanguine due à la formation de protéine C activée (APC) et à sa fonction dans le dosage.

De nombreuses pathologies réduisent le taux de protéine S dans le sang, tant lors des tests antigéniques que fonctionnels. Parmi celles-ci, on peut citer:

• Carence en vitamine K.
• Maladie du foie.
• L’antagonisme avec la warfarine réduit les niveaux de protéine S.
• Thrombose aiguë.
• Grossesse.

Les taux de protéine S plasmatique varient selon l'âge, le sexe et des facteurs génétiques ou acquis tels que le statut hormonal ou le métabolisme lipidique.[ 17 ] Les taux de protéine S totale et libre sont plus faibles chez les femmes que chez les hommes, bien que les taux de protéine S totale augmentent avec l'âge, et ce phénomène est plus prononcé chez les femmes en raison d'anomalies hormonales. Les taux de protéine S libre ne sont pas affectés par l'âge. Plus important encore, une protéine S fonctionnelle faussement basse peut être observée chez les patients atteints de facteur V Leiden, une maladie qui altère la fonction de la protéine C. Plusieurs nouveaux tests commerciaux sont disponibles pour détecter avec précision le déficit en protéine S dans le facteur V Leiden après dilution du plasma testé.[ 18 ],[ 19 ]

Le déficit en protéine S est classé par la Société internationale de thrombose et d'hémostase (ISTH) en trois phénotypes basés sur l'antigène protéique S libre et total et l'activité protéique S fonctionnelle, comme indiqué dans la section étiologie.

Le déficit de type 2 est rare. Les types 1 et 3 sont les plus fréquents.

Les tests de protéine S totale donnent d'excellents résultats, mais ne permettent pas de détecter les déficits en protéine S de types 2 et 3. Les dosages de protéine S libre peuvent constituer une alternative utile, bien qu'ils manquent de reproductibilité. La mesure de l'activité du cofacteur APC peut servir d'indicateur indirect de déficit en protéine S, bien que ces dosages présentent un taux élevé de faux positifs.

L'analyse mutationnelle du gène PROS1 peut être importante dans le diagnostic du déficit en protéine S, et l'ISTH maintient un registre des mutations documentées.

Analyse de l'hémostase (selon l'ISTH): Le diagnostic des mutations PROS1 est réalisé à l'aide d'un séquençage de l'ADN ou d'une amplification et d'une analyse par réaction en chaîne par polymérase (PCR) suivie d'une électrophorèse sur gel.

Traitement de la déficience en protéine S

Les patients présentant un déficit en protéines C et S sont réfractaires à l'héparine sodique et aux antiagrégants plaquettaires. Cependant, en cas de complications thrombotiques aiguës, l'utilisation d'héparine sodique, puis d'héparines de bas poids moléculaire, est justifiée. Le plasma frais congelé associé à l'héparine sodique est utilisé comme source de protéines C et S. La warfarine est utilisée à long terme en dehors de la grossesse dans la thrombophilie.

Le déficit en protéine S est traité en cas de thromboembolie veineuse aiguë. Chez les porteurs asymptomatiques sans événement thrombotique, une prophylaxie peut être utilisée. Le traitement de la thrombose aiguë est le même que pour tous les épisodes aigus de thromboembolie veineuse, en fonction de la gravité de la maladie et de la stabilité hémodynamique. Le traitement de la thromboembolie veineuse repose sur un traitement anticoagulant tel que l'héparine (héparine de bas poids moléculaire ou non fractionnée), un antivitamine K ou un anticoagulant oral direct (AOD). Le traitement initial par héparine peut comprendre de l'héparine non fractionnée par voie intraveineuse ou de l'héparine de bas poids moléculaire (HBPM) par voie sous-cutanée. L'héparine doit être administrée pendant au moins cinq jours, suivie d'un antivitamine K ou d'un anticoagulant oral direct (AOD). [ 20 ]

Français Les patients présentant un déficit congénital en protéine S reçoivent généralement un traitement anticoagulant pendant une période plus longue jusqu'à ce que l'activité de coagulation se soit stabilisée pendant au moins deux jours consécutifs. L'anticoagulation prophylactique par warfarine est poursuivie pendant 3 à 6 mois après l'événement thrombotique et doit être prolongée chez les patients présentant des troubles hémorragiques concomitants.[ 21 ] Un traitement à vie est recommandé si le premier épisode thrombotique met en jeu le pronostic vital ou survient dans des sites multiples ou inhabituels (par exemple, veines cérébrales, veines mésentériques). L'anticoagulation à vie n'est pas recommandée si l'événement thrombotique est précipité par un événement majeur (traumatisme, intervention chirurgicale) et que la thrombose ne met pas le pronostic vital en danger ou implique des sites multiples ou inhabituels.

Un traitement prophylactique doit également être administré aux patientes présentant un déficit en protéine S et exposées à des facteurs de risque d'événements thrombotiques, tels que les voyages en avion, les interventions chirurgicales, la grossesse ou une immobilisation prolongée. Pendant la grossesse, les patientes au premier trimestre ou après 36 semaines doivent être traitées par héparine de bas poids moléculaire plutôt que par warfarine afin de réduire le risque de saignement fœtal et maternel.[ 22 ]