Bronchite chronique obstructive - Causes et pathogénie

Facteurs étiologiques de la bronchite chronique obstructive. Il s'agit du tabagisme (actif et passif), de la pollution atmosphérique (agression environnementale), des risques industriels (professionnels), d'un déficit congénital sévère en α1-antitrypsine, d'infections virales respiratoires et d'une hyperréactivité bronchique. Il existe des facteurs de risque absolus et probables de développement de la bronchite chronique obstructive.

Le facteur étiologique le plus important est le tabagisme. Cependant, il convient de noter que le tabagisme en lui-même ne suffit pas à développer une BPCO. On sait que la BPCO ne touche que 15 % des fumeurs de longue date. Selon l'hypothèse hollandaise, une prédisposition génétique aux lésions des voies respiratoires est nécessaire au développement d'une bronchite chronique obstructive liée au tabagisme.

Facteurs de risque de bronchite chronique obstructive

Le principal facteur de risque de développement de la BPCO est le tabagisme dans 80 à 90 % des cas. Chez les fumeurs, la bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO) est 3 à 9 fois plus fréquente que chez les non-fumeurs. Par ailleurs, la mortalité par BPCO dépend de l'âge d'initiation au tabagisme, du nombre de cigarettes fumées et de la durée du tabagisme. Il convient de noter que le problème du tabagisme est particulièrement important en Ukraine, où la prévalence de cette mauvaise habitude atteint 60 à 70 % chez les hommes et 17 à 25 % chez les femmes.

Dans ce cas, l'impact de la fumée de tabac sur les poumons est important non seulement car il perturbe le fonctionnement du système de transport mucociliaire, la fonction nettoyante et protectrice des bronches, mais aussi contribue à l'apparition d'une inflammation chronique de la muqueuse bronchique. L'effet irritant à long terme de la fumée de tabac sur le tissu alvéolaire et le système tensioactif contribue à la perturbation de l'élasticité du tissu pulmonaire et à l'apparition d'un emphysème pulmonaire.

Le deuxième facteur de risque de développement de la BPCO est constitué par les risques professionnels, notamment le travail en production associé à l’inhalation de poussières contenant du cadmium, du silicium et certaines autres substances.

Les groupes professionnels présentant un risque accru de développer une maladie pulmonaire obstructive chronique comprennent:

• mineurs;
• constructeurs;
• travailleurs des entreprises métallurgiques;
• travailleurs des chemins de fer;
• travailleurs engagés dans la transformation des céréales, du coton et de la production de papier, et autres.

Le troisième facteur de risque est constitué par les infections virales respiratoires aiguës (IVRA) répétées, qui contribuent également à perturber la fonction purificatrice et protectrice des bronches, en infectant la muqueuse bronchique avec des micro-organismes pathogènes et opportunistes qui déclenchent un processus inflammatoire chronique des bronches. Chez les patients atteints de BPCO déjà développée, les IVRA répétées accélèrent l'apparition de troubles de la ventilation pulmonaire, ainsi que la formation d'un syndrome broncho-obstructif et d'une insuffisance respiratoire.

La prédisposition héréditaire à la bronchopneumopathie chronique obstructive joue également un rôle important. Actuellement, la seule pathologie génétique avérée et bien étudiée conduisant au développement de la BPCO est le déficit en α1-antitrypsine, qui entraîne l'apparition d'un emphysème pulmonaire et d'un syndrome obstructif chronique. Cependant, ce déficit génétique survient dans moins de 1 % des cas chez les patients atteints de bronchite chronique obstructive et de BPCO. Il existe très probablement d'autres anomalies génétiques, non encore étudiées, qui contribuent à la formation d'un syndrome broncho-obstructif, d'un emphysème pulmonaire et au développement d'une insuffisance respiratoire. Ceci est notamment démontré par le fait que tous les fumeurs ou les personnes exposées à des risques professionnels ne développent pas de BPCO.

Outre les facteurs énumérés, une certaine importance est apparemment accordée au fait d'être un homme, d'avoir entre 40 et 50 ans, aux troubles du système immunitaire local et général, à l'hyperréactivité des bronches à divers facteurs irritants et nocifs et à quelques autres, bien que le rôle de plusieurs de ces facteurs dans le développement de la BPCO n'ait pas encore été prouvé.

Liste de certains facteurs de risque pour le développement de la BPCO, donnés dans les normes de la Société européenne de pneumologie (ERS, GOLD, 2000).

Facteurs de risque de BPCO (selon ERS, GOLD, 2000)

Probabilité de la valeur des facteurs	Facteurs externes	Facteurs internes
Installé	Tabagisme. Risques professionnels (cadmium, silicium)	Déficit en α1-antitrypsine
Grand	Pollution de l'air ambiant (notamment SO₂, NJ₂, 0₃). Autres risques professionnels, pauvreté, faible statut socio-économique. Tabagisme passif durant l'enfance.	Prématurité. Taux élevé d'IgE. Hyperréactivité bronchique. Caractère familial de la maladie.
Possible	Infection adénovirale. Carence en vitamine C.	Prédisposition génétique [groupe sanguin A (II), pas d'IgA]

Les principaux facteurs pathogéniques de la bronchite chronique obstructive sont le dysfonctionnement du système de défense bronchopulmonaire local, la réorganisation structurelle de la muqueuse bronchique (hypertrophie des glandes muqueuses et séreuses, remplacement de l'épithélium cilié par des cellules caliciformes), le développement de la triade pathogénique classique (hypercrinie, dyscrinie, mucostase) et la libération de médiateurs inflammatoires et de cytokines.

De plus, les mécanismes d'obstruction bronchique sont inclus. Ils sont divisés en deux groupes: réversibles et irréversibles.

Groupe I - mécanismes réversibles de l'obstruction bronchique:

• bronchospasme; il est causé par l'excitation des récepteurs m-cholinergiques et des récepteurs du système nerveux non adrénergique et non cholinergique;
• œdème inflammatoire, infiltration des muqueuses et sous-muqueuses des bronches;
• Obstruction des voies respiratoires par du mucus due à une altération de l'expectoration. À mesure que la maladie progresse, ce mécanisme s'accentue, l'épithélium cilié des bronches se transformant en cellules mucolytiques (cellules caliciformes). Le nombre de ces cellules est multiplié par dix en 5 à 10 ans de maladie. Progressivement, le taux d'accumulation quotidienne de mucus dans l'arbre bronchique dépasse son taux d'élimination.

Groupe II - mécanismes irréversibles d'obstruction bronchique (ces mécanismes sont basés sur des troubles morphologiques):

• sténose, déformation et oblitération de la lumière bronchique;
• modifications fibroplastiques de la paroi bronchique;
• collapsus expiratoire des petites bronches dû à la diminution de la production de surfactant et au développement progressif d'un emphysème pulmonaire;
• prolapsus expiratoire de la partie membraneuse de la trachée et des grosses bronches dans leur lumière.

Le caractère insidieux des maladies pulmonaires obstructives est qu’en l’absence de traitement systématique, les mécanismes réversibles sont remplacés par des mécanismes irréversibles, inaperçus du patient et du médecin, et la maladie devient incontrôlable après 12 à 15 ans.

Pathomorphologie de la bronchite chronique obstructive

Dans les grosses bronches, des changements caractéristiques sont observés:

• hypertrophie des glandes sous-muqueuses;
• hyperplasie des cellules caliciformes;
• prédominance des cellules mononucléaires et des neutrophiles dans la muqueuse;
• modifications atrophiques du cartilage à mesure que la maladie progresse.

Les petites bronches et les bronchioles subissent également des modifications morphologiques caractéristiques:

• l’apparition et l’augmentation du nombre de cellules caliciformes;
• augmentation de la quantité de mucus dans la lumière des bronches;
• inflammation, augmentation de la masse de la membrane musculaire, fibrose, oblitération, rétrécissement de la lumière.

Formation de la BPCO

Au stade initial de la maladie, l'impact des facteurs décrits, dont certains sont étiologiques (tabagisme, poussières industrielles et domestiques, infections, etc.), sur la muqueuse bronchique, le tissu interstitiel et les alvéoles conduit à la formation d'un processus inflammatoire chronique affectant toutes ces structures. Dans ce cas, tous les éléments cellulaires (neutrophiles, macrophages, mastocytes, plaquettes, etc.) sont activés.

Le rôle principal dans le développement de l'inflammation est attribué aux neutrophiles, dont la concentration augmente considérablement dans la zone d'irritation chronique de la muqueuse bronchique. Pénétrant ensuite dans l'espace intercellulaire, les neutrophiles sécrètent des cytokines, des prostaglandines, des leucotriènes et d'autres substances pro-inflammatoires qui contribuent à la formation d'une inflammation chronique de la muqueuse bronchique, à l'hyperplasie des cellules caliciformes, y compris dans des zones inhabituelles, comme les bronches distales (petites bronches). En d'autres termes, les processus décrits conduisent à la formation d'une réponse universelle de l'organisme: l'inflammation à l'irritation chronique de la muqueuse bronchique.

Ainsi, aux premiers stades de la maladie, ses mécanismes pathogéniques ressemblent à ceux de la bronchite chronique non obstructive. Les différences fondamentales avec la BPCO sont les suivantes:

1. l'inflammation affecte les bronches de différentes tailles, y compris les plus petites bronchioles, et
2. L'activité inflammatoire est significativement plus élevée que dans la bronchite chronique non obstructive.

Formation d'emphysème pulmonaire

La formation d'un emphysème pulmonaire est un stade clé du développement de la BPCO et de la progression de l'insuffisance respiratoire caractéristique de cette maladie. Comme on le sait, la destruction des fibres élastiques du tissu pulmonaire, principalement due à l'action pathogène des neutrophiles, qui s'accumulent en grande quantité dans l'espace intercellulaire, joue un rôle déterminant dans ce processus.

Dans le contexte de l'effet irritant à long terme de la fumée de tabac et d'autres polluants volatils, qui infectent les muqueuses par des virus et/ou des microbes, la teneur en neutrophiles dans les parties distales du système respiratoire est multipliée par 10. Parallèlement, la libération de protéases (élastase) et de radicaux libres d'oxygène par les neutrophiles, qui ont un fort effet destructeur sur tous les composants moléculaires des tissus et un effet cytopathogène, augmente fortement. Parallèlement, le potentiel antiprotéase et antioxydant local s'épuise rapidement, ce qui entraîne la destruction des éléments structurels des alvéoles et la formation d'un emphysème pulmonaire. De plus, divers composants de la fumée de tabac inactivent l'inhibiteur de l'alpha1-antiprotéase, réduisant encore le potentiel antiprotéase des tissus.

La principale raison de la destruction de la structure élastique du tissu pulmonaire est un déséquilibre prononcé dans les systèmes protéase-antiprotéase et oxydant-antioxydant, causé par le fonctionnement pathogène des neutrophiles qui s'accumulent en grande quantité dans les parties distales des poumons.

De plus, une modification de la relation entre les processus de lésion et de réparation est importante. Ces processus sont régulés, comme on le sait, par un grand nombre de médiateurs pro-inflammatoires et anti-inflammatoires. La perturbation de l'équilibre de ces processus contribue également à la destruction de la structure élastique du tissu pulmonaire.

Enfin, une clairance mucociliaire altérée, une hypercrinie et une dyscrinie du mucus créent des conditions de colonisation par la microflore, qui active davantage les neutrophiles, les macrophages et les lymphocytes, ce qui renforce également le potentiel destructeur des éléments cellulaires de l'inflammation.

Tous les éléments décrits de l'inflammation chronique conduisent à la destruction des parois alvéolaires et des septa interalvéolaires, à une augmentation de la légèreté du tissu pulmonaire et à la formation d'emphysème pulmonaire.

Dans la BPCO, l'inflammation touchant principalement les bronchioles terminales et respiratoires, la destruction des alvéoles et l'augmentation de la densité pulmonaire sont souvent focales, localisées principalement dans les parties centrales de l'acinus, entourées d'un parenchyme pulmonaire macroscopiquement légèrement modifié. Cette forme centro-acineuse d'emphysème est typique des patients atteints de bronchite chronique obstructive de type bronchite. Dans d'autres cas, une forme panacineuse d'emphysème se forme, typique des patients atteints de bronchite chronique obstructive de type emphysémateux.

Syndrome broncho-obstructif

Le syndrome broncho-obstructif, signe caractéristique et obligatoire de la bronchite chronique obstructive et de la BPCO, résulte, comme on le sait, de composantes réversibles et irréversibles de l'obstruction bronchique. Aux stades initiaux de la maladie, la composante réversible de l'obstruction bronchique prédomine, causée par trois mécanismes principaux:

• gonflement inflammatoire de la muqueuse bronchique;
• hypersécrétion de mucus;
• spasme des muscles lisses des petites bronches.

Chez les patients atteints de BPCO, en particulier en phase aiguë de la maladie, on observe un rétrécissement prononcé de la lumière des petites bronches et des bronchioles de diamètre inférieur à 2 mm, pouvant aller jusqu'à l'occlusion de certaines voies respiratoires périphériques par des bouchons muqueux. On observe également une hypertrophie des muscles lisses des petites bronches et leur tendance à la contraction spastique, ce qui réduit encore la lumière totale des voies aériennes et contribue à une augmentation de la résistance bronchique globale.

Les causes et les mécanismes du bronchospasme dans la bronchite chronique obstructive, l'asthme bronchique ou d'autres maladies des voies respiratoires sont différents. Cependant, il convient de garder à l'esprit que l'infection bactérienne et virale-bactérienne elle-même et le processus inflammatoire chronique des bronches s'accompagnent généralement d'une diminution de la sensibilité et d'une perte des récepteurs bêta2-adrénergiques, dont la stimulation est connue pour avoir un effet bronchodilatateur.

De plus, les patients atteints de BPCO présentent une augmentation du tonus du papillome humain. Une tendance au bronchospasme est plus fréquente chez les patients souffrant d'asthme bronchique. Cependant, chez les patients atteints de bronchite chronique obstructive, l'hyperréactivité des petites bronches joue également un rôle important dans la pathogenèse du syndrome broncho-obstructif, bien que le terme « bronchite asthmoïdienne » ou « bronchite à composante asthmoïdienne », largement utilisé par le passé, ne soit plus recommandé aujourd'hui.

La progression ultérieure de la maladie conduit à une prédominance croissante de la composante irréversible de l'obstruction bronchique, qui est déterminée par le développement d'un emphysème pulmonaire et de modifications structurelles des voies respiratoires, principalement la fibrose péribronchique.

La principale cause d'obstruction bronchique irréversible chez les patients atteints de bronchite chronique obstructive et d'emphysème pulmonaire est la fermeture expiratoire prématurée des bronches, ou collapsus expiratoire des petites bronches. Ceci est principalement dû à une diminution de la fonction de soutien du parenchyme pulmonaire, qui a perdu son élasticité, pour les petites voies aériennes – les bronchioles. Ces dernières sont, pour ainsi dire, immergées dans le tissu pulmonaire, et les alvéoles sont étroitement adjacentes à leurs parois, dont la rétraction élastique maintient normalement ces voies aériennes ouvertes tout au long de l'inspiration et de l'expiration. Par conséquent, une diminution de l'élasticité du tissu pulmonaire chez les patients atteints d'emphysème pulmonaire entraîne un collapsus des petites bronches au milieu, voire au début de l'expiration, lorsque le volume pulmonaire diminue et que la rétraction élastique du tissu pulmonaire chute rapidement.

De plus, l'insuffisance en surfactant broncho-alvéolaire est importante, sa synthèse étant significativement réduite chez les patients atteints de BPCO fumeurs abusifs. Ce manque entraîne, comme on le sait, une augmentation de la tension superficielle du tissu alvéolaire et une instabilité encore plus marquée des petites voies respiratoires.

Enfin, la fibrose péribronchique, qui se développe chez les patients atteints de BPCO à la suite d'une inflammation chronique, et d'autres modifications structurelles des voies respiratoires (épaississement des parois et déformation des bronches), sont également d'une grande importance dans le développement et la progression du syndrome broncho-obstructif, mais leur rôle dans la formation de la composante irréversible de l'obstruction est moindre que celui de l'emphysème pulmonaire.

En général, une prédominance significative de la composante irréversible de l'obstruction bronchique chez les patients atteints de BPCO signifie généralement le début du stade final de la maladie, caractérisé par une progression rapide de l'insuffisance respiratoire et pulmonaire-cardiaque.

Insuffisance respiratoire

La progression lente de l'insuffisance respiratoire est le troisième signe obligatoire de la BPCO. L'insuffisance respiratoire obstructive chronique entraîne à terme de graves troubles des échanges gazeux et constitue la principale cause de diminution de la tolérance à l'effort, des performances et de décès chez les patients atteints de BPCO.

Rappelons que d’un point de vue pratique, il existe deux grandes formes d’insuffisance respiratoire:

Parenchymateux (hypoxémique), se développant principalement à la suite d'une relation ventilation-perfusion marquée dans les poumons et d'une augmentation du shunt cardiaque intrapulmonaire droit-gauche du sang, ce qui conduit à une hypoxémie artérielle (PaO2 < 80 mm Hg).

Forme ventilatoire (hypercapnique) d'insuffisance respiratoire, qui survient à la suite d'une perturbation primaire de la ventilation pulmonaire efficace (hypoventilation alvéolaire), qui s'accompagne à la fois d'une diminution de l'élimination du CO2 de l'organisme (hypercapnie) et d'une perturbation de l'oxygénation du sang (hypoxémie).

Chez les patients atteints de BPCO à un certain stade de la maladie, la forme la plus fréquente est une combinaison d'hypoxémie artérielle et d'hypercapnie, soit une forme mixte d'insuffisance respiratoire. Plusieurs mécanismes principaux peuvent être identifiés comme responsables des troubles des échanges gazeux et de la ventilation chez les patients atteints de BPCO:

1. Obstruction bronchique résultant d'un œdème de la muqueuse bronchique, d'un bronchospasme, d'une hypersécrétion de mucus et d'un collapsus expiratoire des petites bronches chez les patients présentant un emphysème pulmonaire concomitant. L'obstruction des voies aériennes entraîne le développement de zones hypoventilées, voire totalement non ventilées, entraînant une oxygénation insuffisante du sang qui les traverse, entraînant une diminution de la PaO2, c'est-à-dire une hypoxémie artérielle. Ainsi, le syndrome broncho-obstructif lui-même complique considérablement la ventilation alvéolaire, aggravée par le développement de microatélectasies dans les zones de rétrécissement bronchique critique.
2. Diminution de la surface totale de la membrane alvéolo-capillaire fonctionnelle chez les patients atteints d'emphysème pulmonaire sévère. Suite à la destruction des septa interalvéolaires, le volume des alvéoles augmente et leur surface totale diminue significativement.
3. Diminution de la ventilation suite à une diminution du volume de réserve d'inspiration, typique des patients atteints d'emphysème pulmonaire, qui se produit en raison d'un changement de configuration, d'une augmentation du volume de la poitrine et d'une augmentation de sa rigidité.
4. Fatigue sévère des muscles respiratoires, principalement du diaphragme, se développant à la suite d'une augmentation significative de la charge sur les muscles respiratoires chez les patients atteints de syndrome broncho-obstructif et d'emphysème pulmonaire.
5. Diminution de la fonction du diaphragme en raison de son aplatissement, ce qui est typique chez les patients atteints d'emphysème pulmonaire,
6. Altération de la diffusion des gaz au niveau de la membrane alvéolo-capillaire en raison de son épaississement, d'une microcirculation altérée et d'une désolation des vaisseaux périphériques.

La mise en œuvre de certains de ces mécanismes perturbe les relations ventilation-perfusion pulmonaires, ce qui entraîne un écoulement de sang insuffisamment oxygéné, accompagné d'une diminution de la PaO2. En effet, la destruction des voies respiratoires entraîne l'apparition de zones hypoventilées, voire totalement non ventilées, entraînant une oxygénation insuffisante du sang qui les traverse. La PaO2 diminue alors et une hypoxémie artérielle se développe.

Une progression supplémentaire des modifications structurelles et fonctionnelles des poumons entraîne une diminution de l'efficacité de la ventilation pulmonaire (par exemple, en raison d'une altération de la fonction des muscles respiratoires), qui s'accompagne d'une augmentation de la forme de ventilation de l'insuffisance respiratoire avec le développement d'une hypercapnie (une augmentation de la PaCO2 supérieure à 45 mm Hg).

La forme mixte d'insuffisance respiratoire est particulièrement prononcée pendant les périodes d'exacerbation de la maladie, lorsque, d'une part, la perméabilité bronchique est fortement altérée et, d'autre part, la faiblesse (fatigue) des muscles respiratoires (diaphragme) augmente, survenant dans le contexte d'une forte augmentation de la charge sur eux.

Rappelons que la gravité de l’insuffisance respiratoire est généralement évaluée en fonction de la tension en oxygène (PaO2) et en dioxyde de carbone (PaCO2) dans le sang artériel.

Évaluation de la gravité de l'insuffisance respiratoire (tension des gaz du sang artériel exprimée en mm Hg)

Diplôme de DN	DN parenchymateuse	Ventilation DN
Modéré	Ra0 2 > 70	RaCO 2 < 50
Gravité modérée	Ra0 2 = 70-50	RaCO2 = 50-70
Lourd	Ra0 2 < 50	RaCO 2 > 70 Coma hypercapnique

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