Bêta-thalassémie

La bêta-thalassémie est un groupe hétérogène de maladies caractérisées par une diminution ou une absence de synthèse des chaînes de bêta-globine. Selon la gravité de la maladie, on distingue trois formes de bêta-thalassémie: majeure, intermédiaire et mineure. La gravité des manifestations cliniques est directement proportionnelle au degré de déséquilibre des chaînes de globine. Selon le degré de diminution de la synthèse des chaînes de bêta-globine, on distingue:

• bêta ⁰ -thalassémie (bêta ⁰ -thal), dans laquelle la synthèse des chaînes de bêta-globine est totalement absente;
• bêta ⁺ -thalassémie (bêta ⁺ -thal), dans laquelle la synthèse des chaînes de bêta-globine est préservée.

La bêta-thalassémie est la forme la plus courante de thalassémie et est causée par une diminution de la production de chaînes bêta.

Le gène est fréquent parmi les groupes ethniques vivant dans le bassin méditerranéen, notamment en Italie, en Grèce et dans les îles méditerranéennes, ainsi qu'en Turquie, en Inde et en Asie du Sud-Est. Entre 3 % et 8 % des Américains d'origine italienne ou grecque et 0,5 % des Américains d'origine négroïde sont porteurs du gène de la bêta-thalassémie. Des cas sporadiques de la maladie surviennent dans toutes les régions du monde; il s'agit de mutations spontanées ou ont été introduits à partir de zones où la fréquence du gène de la bêta-thalassémie est élevée. La thalassémie est endémique dans plusieurs régions d'Azerbaïdjan et de Géorgie. Comme le gène de la drépanocytose, le gène de la thalassémie est associé à une résistance accrue au paludisme, ce qui pourrait expliquer la répartition géographique de la maladie.

Causes de la bêta-thalassémie

La bêta-thalassémie est causée par plusieurs mutations du locus de la bêta-globine sur le chromosome 11, qui perturbent la synthèse de la chaîne bêta-globine. Plus de 100 mutations ont été décrites, entraînant le blocage de différentes étapes de l'expression génique, notamment la transcription, le traitement de l'ARNm et la traduction. Les mutations du promoteur qui limitent la transcription de l'ARNm et celles qui perturbent l'épissage de l'ARNm réduisent généralement la synthèse de la chaîne bêta (bêta ⁺ -thalassémie), tandis que les mutations non-sens dans la région codante, qui provoquent l'arrêt prématuré de la synthèse de la chaîne bêta-globine, entraînent son absence complète (bêta ^-0 -thalassémie).

Pathogénèse de la bêta-thalassémie

La pathogénèse de la bêta-thalassémie est associée à la fois à l'incapacité de synthétiser des quantités suffisantes d'hémoglobine normale et à la présence de tétramères de chaînes α relativement insolubles, formés en raison d'un nombre insuffisant de chaînes bêta. L'anémie microcytaire hypochrome résulte d'une synthèse insuffisante de l'hémoglobine. L'accumulation déséquilibrée de chaînes α-globine entraîne la formation de tétramères α4 _qui précipitent dans les érythrocytes en développement et matures. Les cellules du système réticulo-endothélial éliminent les précipités d'hémoglobine intracellulaire des érythrocytes, ce qui endommage ces derniers, réduit leur durée de vie et détruit les érythrocytes de la moelle osseuse, ainsi que les réticulocytes et les érythrocytes du sang périphérique dans la rate, provoquant une hémolyse. Dans la bêta ^{-galassémie, on observe une accumulation excessive d'hémoglobine fœtale (HbF, OC2Y2}₎ dans les érythrocytes. Certains patients présentent également une teneur élevée en HbA2 _(a252 ). _{L' HbF a une affinité accrue pour l'oxygène, ce qui entraîne une hypoxie tissulaire accrue etun} retard de croissance et de développement de l'enfant. L'hémolyse entraîne une hyperplasie érythroïde prononcée et une augmentation significative du volume des zones hématopoïétiques, ce qui entraîne des anomalies squelettiques. Une érythropoïèse inefficace (destruction des érythrocytes dans la moelle osseuse) induit une absorption accrue de fer, de sorte que même les patients atteints de thalassémie n'ayant pas reçu de transfusion sanguine peuvent développer une surcharge en fer pathologique.

Bêta-thalassémie mineure

Elle survient à la suite d'une mutation bêta-thalassémique unique d'un seul chromosome de la paire 11. Chez les patients hétérozygotes, la maladie est généralement asymptomatique, le taux d'hémoglobine correspondant à la limite inférieure de la norme ou étant légèrement abaissé. Les indices VGM et HCM sont réduits à un niveau typique de 60-70 fl (normale: 85-92 fl) et 20-25 pg (normale: 27-32 pg), respectivement.

Les caractéristiques hématologiques comprennent également:

• microcytose;
• hypochromie;
• anisopoïkilocytose avec forme cible et ponction basophile des érythrocytes du sang périphérique;
• légère expansion de la ligne érythroïde dans la moelle osseuse.

L’hypertrophie de la rate se développe rarement et est généralement légère.

L'hémogramme révèle une anémie hypochrome hyperrégénérative de gravité variable. Dans les cas typiques, le taux d'hémoglobine est inférieur à 50 g/l avant correction de l'anémie par transfusion sanguine. Chez les patients atteints de thalassémie intermédiaire, le taux d'hémoglobine est maintenu entre 60 et 80 g/l sans transfusion sanguine. Le frottis sanguin révèle une pipochromie érythrocytaire, une microcytose et de nombreux pœcilocytes fragmentés et cellules cibles de forme étrange. Un grand nombre de normocytes (cellules nucléées) sont retrouvés dans le sang périphérique, notamment après splénectomie.

Sur le plan biochimique, une hyperbilirubinémie indirecte est détectée; des taux élevés de fer sérique s'associent à une diminution de la capacité de fixation du fer sérique. Les taux de lactate déshydrogénase sont élevés, ce qui reflète une érythropoïèse inefficace.

Une caractéristique biochimique est l'augmentation du taux d'hémoglobine fœtale dans les érythrocytes. Ce taux dépasse 70 % durant les premières années de vie, mais diminue progressivement avec la croissance. Le taux d'hémoglobine A2 _est d'environ 3 %, mais le rapport HbA2 _/ HbA augmente significativement. Chez les patients atteints de thalassémie mineure, le taux d'HbF est élevé à 2-6 %, et le taux d'HbA2 _à 3,4-7 %, ce qui a une valeur diagnostique; certains patients présentent un taux d'HbA2 normal _et un taux d'HbF compris entre 15 et 20 % (variante dite de bêta-thalassémie avec taux élevé d'hémoglobine fœtale).

La thalassémie majeure (anémie de Cooley) est une forme homozygote de l'allèle bêta (J-thalassémie), se manifestant par une anémie hémolytique progressive sévère. Les manifestations de la thalassémie majeure débutent généralement au cours de la seconde moitié de la première année de vie. Le patient présente une pâleur prononcée de la peau, un ictère et une anémie sévère (hémoglobine: 60-20 g/l, érythrocytes: jusqu'à 2 x 10 ¹² /l). Un retard de croissance et des modifications du squelette, notamment des os du crâne, sont caractéristiques. Les patients présentent une déformation du crâne, entraînant la formation du « visage d'un patient atteint d'anémie de Cooley »: crâne en tour, augmentation de la mâchoire supérieure, éloignement des orbites et coupe mongoloïde des yeux, protrusion des incisives et des canines avec un trouble de l'occlusion. À la radiographie, le crâne au niveau des sinus crâniens présente une forme caractéristique. Aspect « chevelu » – symptôme de « crâne velu » ou « hérisson », appelé périostose en aiguilles. Dans les os longs tubulaires, les cavités médullaires sont élargies, la couche corticale est amincie et les fractures pathologiques sont fréquentes.

Les premiers signes de thalassémie majeure sont une hypertrophie importante de la rate et du foie, due à une hématopoïèse extramédullaire et à une hémosidérose. Avec l'apparition d'un hypersplénisme sur fond de leucopénie et de thrombocytopénie, les complications infectieuses sont fréquentes et un syndrome hémorragique secondaire se développe.

Les enfants plus âgés souffrent d’un retard de croissance et atteignent rarement la puberté en raison de troubles endocriniens.

L'hémosidérose est une complication grave de la maladie. L'hémosidérose et l'ictère, sur fond de pâleur, provoquent une teinte brun verdâtre de la peau. L'hémosidérose hépatique se termine par une fibrose qui, associée à des infections intercurrentes, conduit à une cirrhose. La fibrose pancréatique est compliquée par un diabète sucré. L'hémosidérose myocardique entraîne le développement d'une insuffisance cardiaque; des affections telles que la péricardite et l'insuffisance cardiaque chronique congestive conduisent souvent à un état terminal.

Chez les patients non traités ou transfusés uniquement lors de périodes d'exacerbation de l'anémie et de l'hémolyse, et de façon peu fréquente, une hypertrophie du tissu érythropoïétique se produit, localisée à la fois dans la moelle osseuse et en dehors. L'augmentation du nombre de cellules germinales érythroïdes dans la moelle osseuse ne constitue pas une véritable hyperplasie du germe, mais résulte de l'accumulation d'éléments érythroïdes défectueux. Leur augmentation est due à une prédominance significative de cellules nucléées du germe rouge, et non à leur maturation et leur différenciation. On observe une accumulation de formes incapables de se différencier, qui sont détruites dans la moelle osseuse, ce qui entraîne une érythropoïèse inefficace dans une large mesure. Plus généralement, l'érythropoïèse inefficace désigne non seulement le processus de lyse intramédullaire des cellules érythroïdes nucléées, mais aussi la libération d'érythrocytes fonctionnellement défectueux dans le sang périphérique, l'anémie et l'absence de réticulocytose.

Le décès d'un patient dépendant de transfusions sanguines constantes survient généralement au cours de la deuxième décennie; seuls quelques-uns survivent jusqu'à la troisième décennie. Selon la survie, il existe trois degrés de gravité de la bêta-thalassémie homozygote: sévère, se développant dès les premiers mois de la vie de l'enfant et se terminant rapidement par son décès; chronique, la forme la plus courante de la maladie, où les enfants survivent jusqu'à 5 à 8 ans; et légère, où les patients survivent jusqu'à l'âge adulte.

Thalassémie intermédiaire (combinaison de mutations bêta ⁰ et bêta ⁺ ).

Ce terme désigne les patients dont les manifestations cliniques de la maladie se situent à un niveau intermédiaire entre les formes majeures et mineures en termes de gravité; les patients héritent généralement de deux mutations du gène bêta-thalassémique: une faible et une grave. Un ictère et une splénomégalie modérée sont cliniquement observés; le taux d'hémoglobine est de 70 à 80 g/l. L'absence d'anémie sévère permet d'éviter les transfusions sanguines constantes, mais la transfusion peut, chez ces patients, contribuer à prévenir des défauts esthétiques et des anomalies osseuses notables. Même sans transfusions régulières, de grandes quantités de fer sont retenues dans l'organisme de ces patients, ce qui peut entraîner une hémosidérose. Une splénectomie est souvent indiquée.

Les patients forment un groupe hétérogène: certains présentent des formes homozygotes de la maladie, d'autres sont porteurs hétérozygotes du gène de la thalassémie en combinaison avec des gènes d'autres variantes de la thalassémie (bêta, 5, hémoglobine Lepore).

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