Synthèse, sécrétion et métabolisme des hormones thyroïdiennes

Le précurseur de T ₄ et T ₃ est l'acide aminé L-tyrosine. L'addition d'iode au cycle phénolique de la tyrosine permet la formation de mono- ou diiodotyrosines. Si un second anneau phénolique est attaché à la tyrosine à l'aide d'une liaison éther, alors la tyronine est formée. Pour chacun des deux ou à la fois aux deux anneaux phénoliques de la tyronine, un ou deux atomes d'iode peuvent se fixer dans la position méta par rapport au résidu d'acide aminé. T4predstavlyaet un 3,5,3 », 5'-tétraiodothyronine, et T ₃ - .. 3,5,3'-triiodothyronine, à savoir, il contient moins d'un atome d'iode dans le "extérieur"(dépourvu de groupes amino) annulaire. Lors du retrait de l'atome d'iode à partir d' un anneau "interne" T ₄ est converti en 3,3'.5'-triiodothyronine ou dans le sens inverse (reverse) T ₃ (PT ₃ ). La diiodothyronine peut exister sous trois formes (3 ', 5'-T ₂, 3,5-T ₂ ou 3,3'-T ₂ ). Lorsque les acides tétraiodo et triiodothyroacétiques sont clivés à partir de groupes amino T ₄ ou T ₃, respectivement. La grande souplesse de la structure spatiale de la molécule d'hormones thyroïdiennes, et définie par la rotation des deux anneau de thyronine par rapport au côté alanine, joue un rôle important dans l'interaction de ces hormones de liaison aux protéines plasmatiques et des récepteurs cellulaires.

La principale source naturelle d'iode est constituée de produits marins. Les besoins quotidiens minimums en iode (en termes d'iodure) pour l'homme sont d'environ 80 μg, mais dans certaines régions où le sel iodé est utilisé à titre préventif, l'apport en iodure peut atteindre 500 μg / jour. Teneur en iodure est déterminée non seulement par son numéro, qui est alimenté à partir du tractus gastro-intestinal, mais aussi la « fuite » de la thyroïde (normalement environ 100 mg / jour), et le deiodination périphérique de iodothyronines.

La glande thyroïde a la capacité de concentrer l'iodure du plasma sanguin. D'autres tissus ont une capacité similaire, par exemple, la muqueuse gastrique et les glandes salivaires. Le processus de transfert d'iodure dans l'épithélium folliculaire est volatil, saturé et effectué conjointement avec le transport inverse de sodium par l'adénosine triphosphatase (ATPase) de sodium et de potassium. Le système de transport de l'iodure n'est pas strictement spécifique et provoque la délivrance à la cellule d'un certain nombre d'autres anions (perchlorate, pertechnétate et thiocyanate), qui sont des inhibiteurs compétitifs du processus d'accumulation d'iodure dans la glande thyroïde.

Comme déjà noté, en plus de l'iode, un composant des hormones thyroïdiennes est la tyronine, qui est formée à l'intérieur de la molécule de protéine - thyroglobuline. Sa synthèse se produit dans les cellules thyroïdiennes. La thyroglobuline représente 75% de tous les contenus et 50% synthétisés à un moment donné des protéines dans la glande thyroïde.

L'iodure qui entre dans la cellule est oxydé et attaché de manière covalente aux résidus tyrosine dans la molécule de thyroglobuline. L'oxydation et l'iodation des résidus tyrosyle sont catalysées par la peroxydase présente dans la cellule. Bien que la forme active de l'iode, la protéine iodée, ne soit pas exactement connue, mais avant qu'une telle iodation (c'est-à-dire le processus d'addition d'iode) se produise, du peroxyde d'hydrogène doit se former. Selon toute vraisemblance, il est produit par NADH-cytochrome B- ou NADPH-cytochrome C-réductase. Les résidus tyrosyle et monoiodo-thyro de la molécule de thyroglobuline subissent une iodation. Ce processus est influencé par la nature d'un certain nombre d'acides aminés localisés, ainsi que par la conformation tertiaire de la thyroglobuline. La peroxydase est un complexe enzymatique lié à la membrane, dont le groupe prosthétique forme l'hème. Le groupement hématinique est absolument nécessaire à la manifestation de l'activité enzymatique.

L'iodation des acides aminés précède leur condensation, c'est-à-dire la formation de structures de tyronine. Cette dernière réaction nécessite la présence d'oxygène et peut être réalisée par la formation intermédiaire d'un iodotyrosines métabolites actifs, par exemple l'acide pyruvique, qui est ensuite lié à yodtirozilnomu résidu constitué de la thyroglobuline. Quel que soit le mécanisme de condensation existant, cette réaction est également catalysée par la peroxydase thyroïdienne.

Le poids moléculaire de la thyroglobuline mature est de 660 000 daltons (le coefficient de sédimentation est de 19). Il a apparemment une structure tertiaire unique qui condense la condensation des résidus d'iodotyrosyle. En effet, la teneur en tyrosine de cette protéine diffère peu de celle des autres protéines, et l'iodation des résidus tyrosyle peut se produire chez chacun d'entre eux. Cependant, la réaction de condensation est réalisée avec une efficacité suffisamment élevée, probablement seulement dans la thyroglobuline.

La teneur en acides iodés de la thyroglobuline native dépend de la disponibilité de l'iode. Normalement , la thyroglobuline contient 0,5% d'iode consistant en 6 résidus monoiodotyrosine (MIT), 4 - diiodotyrosine (DIT), 2 - T ₄ et 0,2 - molécule de protéine Ts. La T ₃ inversée et les diiodothyronines sont présentes en très petites quantités. Toutefois, en termes de carence en iode ces rapports sont violés: taux d'augmentation du MIT / DIT et T ₃ / T ₄, qui sont considérés comme dispositif de gormogeneza actif dans la thyroïde à une carence en iode, comme T ₃ a une activité métabolique supérieure à T ₄.

L'ensemble du processus de synthèse de la thyroglobuline dans la cellule folliculaire de la glande thyroïde est dirigé dans une direction: de la membrane basale à la membrane apicale, puis à l'espace colloïdal. La formation d'hormones thyroïdiennes libres et leur entrée dans le sang présuppose l'existence d'un processus inverse. Ce dernier consiste en un certain nombre d'étapes. Initialement, la thyroglobuline contenue dans le colloïde est capturée par des processus de microvillosités de la membrane apicale formant des bulles de pinocytose. Ils se déplacent dans le cytoplasme de la cellule folliculaire, où ils s'appellent des gouttes colloïdales. À leur tour, ils fusionnent avec les microsomes, formant des phagolysosomes, et dans leur composition migrent vers la membrane cellulaire basale. Pendant ce processus, la thyroglobuline protéolyse, au cours de laquelle la formation de T ₄ et T ₃. Ces derniers diffusent des cellules folliculaires dans le sang. Dans la cellule elle-même, une désiodation partielle de T ₄ se produit également avec la formation de T ₃. Certains des iodothyrozines, l'iode et une petite quantité de thyroglobuline entrent également dans la circulation sanguine. Cette dernière circonstance est essentielle pour comprendre la pathogenèse des maladies thyroïdiennes auto-immunes, caractérisées par la présence d'anticorps contre la thyroglobuline dans le sang. Contrairement aux vues précédentes, selon lesquelles la formation de ces auto-anticorps était associée à des dommages au tissu thyroïdien et à l'ingestion de thyroglobuline dans le sang, il a maintenant été montré que la thyroglobuline y est délivrée et est normale.

Dans le processus de protéolyse intracellulaire de thyroglobuline dans le cytoplasme des cellules folliculaires pénètrent non seulement iodtironiny, mais la protéine contenue dans les grandes quantités iodotyrosines. Cependant, contrairement à T ₄ et T ₃, ils sont rapidement désiodées enzyme présente dans la fraction microsomale, pour former l'iodure. La plus grande partie de cette dernière est exposée dans la glande thyroïde à une réutilisation, mais une partie de celle-ci quitte encore la cellule dans le sang. Iodotyrosines de désiodation fournit 2-3 fois plus d' iodure pour une nouvelle synthèse des hormones thyroïdiennes que le transport de cet anion à partir du plasma sanguin dans la glande thyroïde, et joue donc un rôle majeur dans le maintien de la synthèse yodt-ironinov.

Pendant la journée, la glande thyroïde produit environ 80-100 μg de T ₄. La demi-vie de ce composé dans le sang est de 6-7 jours. Chaque jour, le corps se décompose environ 10% du T sécrété ₄. Le taux de sa dégradation, ainsi que T ₃ dépend de leur liaison aux protéines sériques et des tissus. Dans des circonstances normales, plus de 99,95% dans le sang T ₄ et Ts 99,5% attachés aux protéines plasmatiques. Ces derniers agissent comme un tampon du niveau d'hormones thyroïdiennes libres et servent en même temps de lieu de stockage. La distribution de T ₄ et T ₃ parmi les diverses protéines de liaison est affectée par le pH et la composition ionique du plasma. Dans le plasma, environ 80% T ₄ skompleksirovano avec la globuline liant la thyroxine (TBG), 15% - de la préalbumine liant la thyroxine (APLS), et le reste - avec de l' albumine sérique. TSH lie 90% de T ₃, et TSPA lie 5% de cette hormone. Il est généralement admis que seule une fraction insignifiante d'hormones thyroïdiennes qui n'est pas attachée aux protéines et qui est capable de diffusion à travers la membrane cellulaire est métaboliquement active. En termes absolus, la quantité de T libre ₄ dans le sérum est d' environ 2 ng%, et T _trois - 0,2% ng. Cependant, récemment, un certain nombre de données ont été obtenues sur l'activité métabolique possible et la partie des hormones thyroïdiennes associée au TPAA. Il n'est pas exclu que TSPA soit un intermédiaire indispensable dans le transfert du signal hormonal du sang vers les cellules.

TSG a un poids moléculaire de 63 000 daltons et est une glycoprotéine synthétisée dans le foie. Son affinité pour T _{4 est} environ 10 fois plus élevée que pour T ₃. Le composant glucidique du TSG est représenté par l'acide sialique et joue un rôle essentiel dans la complexation des hormones. La production hépatique de TSH est stimulée par les œstrogènes et est inhibée par les androgènes et de fortes doses de glucocorticoïdes. En outre, il existe des anomalies congénitales dans la production de cette protéine, qui peuvent affecter la concentration totale d'hormones thyroïdiennes dans le sérum sanguin.

Le poids moléculaire du TPAA est de 55 000 daltons. À l'heure actuelle, la structure primaire complète de cette protéine est établie. Sa configuration spatiale détermine l'existence d'une molécule canal traversant le centre, dans laquelle se trouvent deux sites de liaison identiques. Le teint de T ₄ avec l'un d'eux réduit fortement l'affinité de la seconde à l'hormone. Comme TSG, TSPA a une affinité beaucoup plus grande pour T ₄ que pour T ₃. Il est intéressant que d'autres parties de TSPA soient capables de lier une petite protéine (21 000), interagissant spécifiquement avec la vitamine A. L'attachement de cette protéine stabilise le complexe TSPA avec T ₄. Il est important de noter que les maladies graves non thyroïdiennes, ainsi que le jeûne, s'accompagnent d'une baisse rapide et significative du taux sérique de TBA.

L'albumine sérique a la plus petite affinité des protéines répertoriées pour les hormones thyroïdiennes. Comme la normale avec l'albumine est associée à pas plus de 5% de la quantité totale d'hormones thyroïdiennes présentes dans le sérum, un changement de son niveau n'a que très peu d'effet sur la concentration de ce dernier.

Comme déjà noté, la combinaison d'hormones avec des protéines sériques empêche non seulement les effets biologiques de T ₃ et T ₄, mais ralentit également significativement la vitesse de leur dégradation. Jusqu'à 80% de T _{4 est} métabolisé par monodéiodation. Dans le cas du détachement de l'atome d'iode à la position 5 ', il se forme T3, qui a une activité biologique beaucoup plus importante; lorsque l'iode est clivé en position 5, il _{se forme} pT3 , dont l'activité biologique est extrêmement insignifiante. La monodéiodation de T ₄ dans une position ou une autre n'est pas un processus accidentel, mais est régulée par un certain nombre de facteurs. Cependant, dans les cas normaux, la désiodation dans les deux positions se déroule généralement à un rythme égal. De petites quantités de T ₄ sont soumis à la désamination et la décarboxylation pour former tetrayodtirouksusnoy acide ainsi que l' acide sulfurique et conjuguée avec l' acide glucuronique (dans le foie) conjugués avec l' excrétion ultérieure dans la bile.

La monodéiodation de T ₄ à l'extérieur de la glande thyroïde sert de source principale de T ₃ dans le corps. Ce processus fournit près de 80% de 20-30 μg de T ₃ formé par jour. Ainsi , la part de la sécrétion de T ₃ par la glande thyroïde est pas plus de 20% de ses besoins par jour. Vnetireoidnoe Ts formation de T ₄ catalysée T ₄ 5'-déiodinase. L'enzyme est localisée dans les microsomes cellulaires et nécessite comme cofacteur les groupes sulfhydryle réduits. On pense que la principale transformation de T ₄ en Tg se produit dans les tissus du foie et des reins. T _{3 est} plus faible que T ₄, est lié aux protéines sériques, donc il subit une dégradation plus rapide. La période de sa demi-vie dans le sang est d'environ 30 heures, elle se transforme principalement en 3,3'-T ₂ et 3,5-T ₂; il se forme de petites quantités d'acides triiodothyroacétiques et triiodothyropropioniques, ainsi que des conjugués avec des acides sulfurique et glucuronique. Tous ces composés sont pratiquement dépourvus d'activité biologique. Les différentes diiodothyronines sont ensuite transformées en monoiodothyronines et enfin en tyronine libre, que l'on retrouve dans l'urine.

La concentration de diverses iodothyronines dans le sérum d'une personne en bonne santé est de: μg%: T ₄ - 5-11; ng%: T ₃ - 75-200, acide tetraiodothyroacetique - 100-150, pT ₃ - 20-60, 3,3'-T ₂ - 4-20, 3,5-T ₂ - 2-10, acide triiodothyroacétique - 5-15, 3 ', 5'-T ₂ - 2-10, 3-T, -2,5.