Échange de bilirubine

La bilirubine est le produit final de la désintégration de l'hème. La partie principale (80-85%) de la bilirubine est formée à partir de l'hémoglobine et seulement une petite partie d'autres protéines contenant de l'hème, par exemple le cytochrome P450. La formation de bilirubine se produit dans les cellules du système réticulo-endothélial. Environ 300 mg de bilirubine sont formés quotidiennement.

La conversion de l'hème en bilirubine se produit avec la participation de l'enzyme microsomale hémoxygénase, pour laquelle l'oxygène et le NADPH sont nécessaires. Le clivage de l'anneau de porphyrine se produit sélectivement dans le groupe méthane en position a. L'atome de carbone qui fait partie du pont a-méthane est oxydé en monoxyde de carbone, et à la place du pont, deux doubles liaisons sont formées avec des molécules d'oxygène provenant de l'extérieur. Le tétrapyrrole linéaire résultant est la structure de IX-alpha-biliverdine. En outre, il est converti par la biliverdine réductase, une enzyme cytosolique, en IX-alpha-bilirubine. Le tétrapyrrole linéaire de cette structure doit se dissoudre dans l'eau, tandis que la bilirubine est une substance liposoluble. La solubilité dans les lipides est déterminée par la structure de IX-alpha-bilirubine - par la présence de 6 liaisons hydrogène intramoléculaires stables. Ces liaisons peuvent être détruites par l'alcool dans la réaction de diazotation (Van den Berg), dans laquelle la bilirubine (indirecte) non conjuguée est convertie en une bilirubine conjuguée (directe). In vivo, les liaisons hydrogène stables sont détruites par estérification avec l'acide glucuronique.

Environ 20% de la bilirubine circulante est formée non pas de l'hème des érythrocytes matures, mais d'autres sources. Une petite quantité provient de cellules immatures de la rate et de la moelle osseuse. Avec l'hémolyse, cette quantité augmente. Le reste de la bilirubine se forme dans le foie à partir de protéines contenant de l'hème, par exemple de la myoglobine, des cytochromes et d'autres sources non identifiées. Cette fraction augmente avec l'anémie pernicieuse, l'uroporphyrine érythropoïétique et le syndrome de Kriegler-Nayyar.

Transport et conjugaison de la bilirubine dans le foie

La bilirubine non conjuguée dans le plasma est fermement liée à l'albumine. Seule une très petite partie de la bilirubine peut subir une dialyse, mais sous l'influence de substances qui entrent en compétition avec la bilirubine pour se lier à l'albumine (par exemple, les acides gras ou les anions organiques), elle peut augmenter. Ceci est important chez les nouveau-nés, où un certain nombre de médicaments (par exemple, les sulfamides et les salicylates) peuvent faciliter la diffusion de la bilirubine dans le cerveau et contribuer ainsi au développement de la jaunisse nucléaire.

Foie sécrète plusieurs anions organiques, y compris des acides gras, des acides biliaires et d'autres composants biliaires, non liées à zholchnym acides tels que la bilirubine (en dépit de sa liaison solide avec de l'albumine). Des études ont montré que la bilirubine est séparée de l'albumine dans les sinusoïdes et diffuse à travers une couche d'eau à la surface de l'hépatocyte. Les hypothèses précédemment énoncées sur la présence de récepteurs d'albumine n'ont pas été confirmées. Transfert de la bilirubine à travers la membrane plasmatique dans les hépatocytes en utilisant des protéines de transport, telles que le transport de la protéine d'anions organiques et / ou d'un mécanisme « flip-flop ». Bilirubine capture est très efficace en raison de son métabolisme rapide dans la réaction de glyukuronidizatsii du foie et de l'isolement dans la bile, ainsi que du fait de la présence dans le cytosol des protéines de liaison telles que ligandiny (8 glutathion transférase).

La bilirubine non conjuguée est une substance non polaire (liposoluble). Dans la réaction de conjugaison, il se transforme en une substance polaire (soluble dans l'eau) et peut donc être excrété dans la bile. Cette réaction se déroule par l'intermédiaire de l'enzyme microsomale uridindifosfatglyukuroniltransferazy (UDFGT) la conversion mono- conjugué non conjuguée de la bilirubine et de la bilirubine diglucuronide. L'UDFGT est l'une des nombreuses isoformes enzymatiques qui assurent la conjugaison des métabolites endogènes, des hormones et des neurotransmetteurs.

Le gène UDFGT bilirubine est sur la deuxième paire de chromosomes. La structure du gène est complexe. Pour tous les isoformes de l'UDPGT, les composants constants sont les exons 2-5 à l'extrémité 3 'de l'ADN du gène. Pour exprimer le gène, l'un des premiers exons doit être impliqué. Ainsi, pour la formation des isoenzymes bilirubine-UDPGT 1 * 1 et 1 * 2, les exons 1A et ID, respectivement, doivent être impliqués. L'isozyme 1 * 1 participe à la conjugaison de la quasi-totalité de la bilirubine, et l'isoenzyme 1 * 2 n'y est presque ou presque pas impliquée. D'autres exons (IF et 1G) codent pour les isoformes phénol-UDPGT. Ainsi, le choix de l'une des séquences de l'exon 1 détermine la spécificité du substrat et les propriétés des enzymes.

Une autre expression de UDPGT 1 * 1 dépend également de la région promotrice à l'extrémité 5 'associée à chacun des premiers exons. La région promotrice contient la séquence TATAA.

Les détails de la structure du gène est importante pour la compréhension de la pathogenèse de l'hyperbilirubinémie non conjuguée (syndrome de Gilbert et Crigler-Najjar) lorsque la teneur en enzymes hépatiques responsables de la conjugaison, ils sont réduits ou absents.

L'activité de l'UDFGT dans l'ictère hépatique est maintenue à un niveau suffisant et augmente même avec la cholestase. Chez les nouveau-nés, l'activité de l'UDFGT est faible.

Dans la bile humaine, la bilirubine est principalement représentée par le diglucuronide. La conversion de la bilirubine en monoglycuronide ainsi qu'en diglucuronide se produit dans le même système microsomal glucuronyl transférase. Lorsque la bilirubine est surchargée, par exemple, pendant l'hémolyse, le monoglycuronide se forme principalement, et avec une diminution de l'apport de bilirubine ou avec l'induction de l'enzyme, la teneur en diglucuronide augmente.

Le plus important est la conjugaison avec l'acide glucuronique, mais une petite quantité de bilirubine est conjuguée aux sulfates, au xylose et au glucose; avec la cholestase, ces processus sont intensifiés.

Dans les derniers stades de l'ictère cholestatique ou hépatique, malgré la forte teneur en plasma, la bilirubine dans l'urine n'est pas détectée. Évidemment, la raison de ceci est la formation de bilirubine de type III, monoconjugué, qui est lié par covalence à l'albumine. Il n'est pas filtré dans les glomérules et, par conséquent, n'apparaît pas dans les urines. Cela réduit la signification pratique des échantillons utilisés pour déterminer la teneur en bilirubine dans l'urine.

L'excrétion de la bilirubine dans les tubules se produit à l'aide d'une famille de protéines de transport multispécifiques ATP-dépendantes pour les anions organiques. Le taux de transport de la bilirubine du plasma à la bile est déterminé par le stade d'excrétion de la glucuronide bilirubine.

Les acides biliaires sont transportés dans la bile à l'aide d'une autre protéine de transport. La présence de différents mécanismes de transport de la bilirubine et des acides biliaires peut être illustrée par l'exemple du syndrome de Dubin-Johnson, dans lequel l'excrétion de bilirubine conjuguée est perturbée, mais l'excrétion normale des acides biliaires demeure. La plus grande partie de la bilirubine conjuguée dans la bile se trouve dans des micelles mixtes contenant du cholestérol, des phospholipides et des acides biliaires. La signification de l'appareil de Golgi et des microfilaments du cytosquelette des hépatocytes pour le transport intracellulaire de la bilirubine conjuguée n'a pas encore été établie.

Diglukuronid bilirubin, situé dans la bile, soluble dans l'eau (molécule polaire), de sorte que l'intestin grêle n'est pas absorbé. Dans le gros intestin, la bilirubine conjuguée subit l'hydrolyse des bactéries b-glucuronidase avec la formation d'urobilinogènes. Avec la cholangite bactérienne, une partie de la diglucuronide bilirubine est déjà hydrolysée dans les voies biliaires, suivie de la précipitation de la bilirubine. Ce processus peut être important pour la formation de calculs biliaires de bilirubine.

Urolilinogène, ayant une molécule non polaire, est bien absorbé dans l'intestin grêle et dans une quantité minimale - dans l'épaisseur. Une petite quantité d'urobilinogène, normalement absorbée, est à nouveau excrétée par le foie et les reins (circulation entéro-hépatique). Lorsque la fonction hépatocytaire est perturbée, la ré-sécrétion hépatique de l'urobilinogène est perturbée et l'excrétion rénale augmente. Ce mécanisme explique l'urobilinogenurie dans les maladies alcooliques du foie, avec de la fièvre, une insuffisance cardiaque, et aussi dans les premiers stades de l'hépatite virale.