Maladie de Wilson-Konovalov: pathogenèse

Avec la maladie de Wilson-Konovalov, il existe un défaut génétique dans la synthèse de la céruloplasmine (cuivre-oxydase) dans le foie, liée aux a2-globulines. La signification de la céruloplasmine réside dans le fait qu'elle maintient le cuivre dans le sang à l'état lié. Avec organisme alimentaire reçoit par jour pendant environ 2 à 3 mg de cuivre, dans l'intestin, environ la moitié de la quantité absorbée dans le sang, se lie à la céruloplasmine, est délivrée aux tissus et activé dans apoenzyme spécifique.

Le cuivre est impliqué dans l'hématopoïèse, la formation osseuse. Une petite quantité de cuivre est dans le sang sous forme ionisée et excrétée dans l'urine.

Lorsque face à la céruloplasmine de synthèse augmente le cuivre dans le sang, non céruloplasmine, et il commence à se déposer dans les organes et les tissus -. Le foie, les reins, le cerveau, le pancréas, etc. Cela contribue à une augmentation de l'absorption du cuivre dans l'intestin, qui est également observée dans cette maladie . L'accumulation de cuivre supprime l'activité des groupes sulfhydryles des enzymes oxydatives, perturbe la respiration des tissus, la glycolyse et a un effet toxique sur le cerveau.

Mécanismes génétiques moléculaires

La maladie est héritée par le type autosomique récessif. Sa prévalence est d'environ 1:30 000, et la fréquence de port du gène défectueux est de 1:90. Le gène de la maladie de Wilson est situé sur le bras long du chromosome 13, il est cloné et étudié. Le gène code une ATPase de transfert de cuivre, à laquelle se lient 6 atomes de cuivre. L'emplacement dans la cellule et la fonction exacte de ce vecteur ne sont pas clairs. Peut-être est-il impliqué dans l'excrétion du cuivre avec de la bile ou dans son transfert à la céruloplasmine. Actuellement, avec la maladie de Wilson, plus de 25 mutations différentes du gène ont été identifiées. La plupart d'entre eux conduisent à des changements dans le domaine fonctionnel de l'ATPase plutôt que dans les zones reliant le cuivre. Chez de nombreux patients, la mutation ne peut être identifiée. Il y a une hypothèse qu'avec des mutations menant à un domaine fonctionnel, la maladie se manifeste à un âge plus précoce. Chez la plupart des patients, les mutations sur chaque chromosome sont différentes, ce qui rend difficile l'établissement d'une correspondance entre le phénotype et le génotype. La variété des mutations rend leur étude chez des patients séparés dans le but d'établir un diagnostic impraticable.

L'analyse de l'haplotype, qui est l'étude des allèles des marqueurs microsatellites situés près du gène défectueux sur le chromosome 13, a joué un rôle important dans l'établissement du locus de ce gène. Cependant, même après clonage du gène défectueux, cette analyse n'a pas perdu sa signification et est utilisée pour exclure la maladie de Wilson chez les frères et sœurs du patient ou pour établir leur homo- ou hétérozygotie par un gène ou une norme défectueuse.

Ceci est important car la maladie ne se développe pas chez les porteurs hétérozygotes. Il existe un lien entre l'haplotype et certaines mutations, ce qui peut aider à identifier de nouvelles mutations.

Les rats de ligne de LEC (Long-Evans Cinnamon) sont un modèle naturel pour étudier la maladie de Wilson. Ils ont au cours des premiers mois de la vie une accumulation significative de cuivre dans le foie, un faible niveau de céruloplasmine dans le sérum et le développement d'une hépatite aiguë et, plus tard, chronique. Ces changements peuvent être évités par l'administration de pénicillamine. Le défaut génétique chez ces rats consanguins est basé sur la délétion du gène de transfert de cuivre ATPase, qui est homologue au gène de la maladie de Wilson.

La réduction de l'excrétion du cuivre par la bile dans la maladie de Wilson, ainsi que dans une expérience sur les animaux, conduit à l'accumulation de quantités toxiques de cuivre dans le foie et dans d'autres tissus. À la suite de la peroxydation lipidique, des dommages aux mitochondries se produisent, qui dans l'expérience peuvent être réduits à l'aide de la vitamine E.

Normalement, les nouveau-nés augmentaient significativement la teneur en cuivre dans le foie et réduisaient le taux de céruloplasmine dans le sérum. Chez les cobayes nouveau-nés, la teneur en cuivre dans les tissus et le taux de protéines liant le cuivre dans le plasma deviennent rapidement les mêmes que chez les adultes. Il reste à savoir si ce processus est associé à une modification de l'activité du gène de la maladie de Wilson.

Patomorphologie

Le foie

Le degré de modification du tissu hépatique peut être différent - de la fibrose périportale à la nécrose soumise et à la cirrhose nodulaire sévère.

L'examen histologique révèle une dystrophie du ballonnet et des cellules hépatiques polynucléaires, des accumulations de glycogène et une vacuolisation du glycogène des noyaux des hépatocytes. Infiltration graisseuse caractéristique des hépatocytes. Les cellules de Kuffffer sont généralement agrandies. Chez certains patients, ces changements sont particulièrement prononcés; le veau de Mallory est révélé, ce qui ressemble à l'image morphologique de l'hépatite alcoolique aiguë. Certains patients présentent des modifications du foie caractéristiques de l'hépatite chronique. Les changements histologiques dans le foie avec la maladie de Wilson ne sont pas diagnostiques, cependant, la détection des changements décrits ci-dessus chez les jeunes patients atteints de cirrhose du foie peut être suspectée de cette maladie.

La méthode de détection du cuivre par coloration à l'acide rubaïque ou à la rhodamine n'est pas fiable, car le cuivre est réparti de manière inégale et il n'y a pas de régénération sur les sites. L'accumulation de cuivre se produit généralement dans les hépatocytes périportaux et s'accompagne de l'apparition de dépôts atypiques de lipofuscine.

Microscopie électronique

Même dans le cours asymptomatique de la maladie, des vacuoles autophagiques et de grandes mitochondries altérées sont révélées. L'infiltration de graisse peut être associée à des dommages aux mitochondries. Vous pouvez voir l'infiltration de l'espace intercellulaire avec des fibres de collagène, ainsi que des cellules claires et sombres du foie.

La défaite des autres organes

Dans les reins, des changements graisseux et hydropiques sont détectés, dépôt de cuivre dans les tubules contournés proximaux.

L'anneau de Kaiser-Fleischer est formé en déposant un pigment contenant du cuivre dans la coquille de descemet autour de la périphérie de la surface postérieure de la cornée.