Rivastigmine

La rivastigmine atténue les déficits dans la fonction cognitive en raison d'une altération de la transmission cholinergique dans la démence en raison de la maladie d'Alzheimer ou de Parkinson.

Les indications rivastigmine

Traitement symptomatique de la démence légère à modérée due à la maladie d'Alzheimer.

Traitement symptomatique de la démence légère à modérée chez les patients atteints de la maladie de Parkinson idiopathique.

Pharmacodynamique

La rivastigmine est un inhibiteur de l'acétyl et de la butyrylcholinestérase de type carbamate; On pense qu'il favorise la transmission cholinergique en ralentissant la dégradation de l'acétylcholine libérée des neurones cholinergiques avec une fonction non perturbée.

La rivastigmine interagit avec les enzymes cibles pour former un complexe covalent qui inactive temporairement les enzymes. Chez les jeunes mâles en bonne santé, une dose orale de 3 mg réduit l'activité de l'acétylcholinestérase (AChE) dans le liquide céphalo-rachidien (LCR) d'environ 40% au cours des 1,5 premières heures. L'activité enzymatique revient aux valeurs de référence environ 9 h après l'atteinte de l'effet inhibiteur maximal. Chez les patients atteints de la maladie d'Alzheimer, la suppression de l'activité ACHE par la rivastigmine dans le LCR était dépendante de la dose, jusqu'à la dose la plus élevée étudiée, 6 mg deux fois par jour. La suppression de l'activité de la butyrylcholinestérase dans le LCR de 14 patients d'Alzheimer traitées par rivastigmine était similaire à la suppression de l'activité AChE.

Pharmacocinétique

Absorption: la rivastigmine est rapidement et complètement absorbée. La concentration maximale (CMAX) dans le plasma est atteinte en environ 1 heure. En conséquence de l'interaction du médicament avec l'enzyme cible, on peut s'attendre à une biodisponibilité environ 1,5 fois plus élevée qu'à la dose croissante. Biodisponibilité absolue après administration de dose

3 mg - environ 36% ± 13%. L'administration des aliments de la rivastigmine ralentit l'absorption (TMAX) de 90 minutes, diminue le CMAX et augmente l'ASC d'environ 30%.

Distribution: la liaison de la rivastigmine aux protéines est d'environ 40%. Il passe facilement à travers la barrière hémato-encéphalique; Le volume apparent de distribution est de 1,8 à 2,7 l / kg.

Métabolisme - La rivastigmine est rapidement et largement convertie (demi-vie plasmatique d'environ 1 heure), principalement par hydrolyse, à un produit décarbamylé médié par la cholinestérase. In vitro, ce métabolite inhibe légèrement l'acétylcholinestérase (& lt; 10%).

Sur la base d'études in vitro, aucune interaction pharmacocinétique n'est attendue avec les médicaments métabolisés par les isoenzymes du cytochrome suivantes: CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4 / 5, CYP2E1, CYP2C9, CYP2C8, CYP2C19 ou CYP2B6. Sur la base des données des expériences in vitro et des études animales, les principales isoenzymes du cytochrome P450 sont peu impliquées dans le métabolisme de la rivastigmine. La clairance totale de la rivastigmine du plasma après l'administration intraveineuse à une dose de 0,2 mg était d'environ 130 L / heure et a diminué à 70 L / heure après une dose de 2,7 mg par voie intraveineuse.

Élimination: la rivastigmine ne se trouve pas inchangée dans l'urine; La principale voie d'excrétion est l'excrétion rénale sous forme de métabolites. Après l'administration de L4C-rivastigmine, l'excrétion rénale a été rapide et presque complète (& gt; 90%) dans les 24 h.

Moins de 1% de la dose administrée est excrétée dans les excréments. Aucune accumulation de rivastigmine ou de son métabolite décarbamylé n'a été détectée chez les patients atteints de la maladie d'Alzheimer.

L'analyse pharmacocinétique a montré que l'administration de la nicotine augmentait la clairance orale de la rivastigmine de 23% chez les patients atteints de la maladie d'Alzheimer après l'administration de rivastigmine dans des capsules à des doses allant jusqu'à 12 mg / jour.

Adultes plus âgés - Alors que la biodisponibilité de la rivastigmine chez les personnes âgées est plus élevée que chez les jeunes volontaires sains, des études chez les patients atteints de la maladie d'Alzheimer âgés de 50 à 92 ans n'ont pas montré de changement de biodisponibilité avec l'âge.

Patients atteints de dysfonction hépatique. Chez les patients atteints de dysfonction hépatique légère à modérée, la CMAX de la rivastigmine était environ 60% plus élevée et l'ASC - plus de deux fois plus élevée que chez des sujets sains.

Les patients atteints de fonction rénale altérée: chez les patients présentant des troubles rénaux modérés, le CMAX et l'ASC de rivastigmine étaient plus de deux fois plus élevés que chez des sujets sains. Cependant, aucun changement dans le CMAX et l'ASUC de la rivastigmine n'a été trouvé chez les patients souffrant d'insuffisance rénale sévère.

Utiliser rivastigmine pendant la grossesse

Chez les animaux, la rivastigmine et / ou les métabolites pénètrent à travers le placenta. Il n'y a pas de données cliniques sur l'utilisation de la rivastigmine pendant la grossesse. Au cours des études péri- et postnatales chez les animaux, une prolongation de la grossesse a été trouvée. La rivastigmine ne doit pas être utilisée chez les femmes enceintes, sauf si nécessaire.

Période d'allaitement: la rivastigmine s'est révélée excrétée dans le lait chez les animaux. On ne sait pas si la rivastigmine est excrétée dans le lait maternel. Par conséquent, les femmes recevant une rivastigmine ne devraient pas allaiter.

Fertilité: Les études animales n'ont montré aucun effet indésirable sur la fertilité et le développement d'embryons et de fœtus. L'effet de la rivastigmine sur la fertilité humaine n'est pas connu.

Contre-indications

Ce médicament est contre-indiqué chez les patients atteints d'hypersensibilité connue à la rivastigmine, à d'autres dérivés de carbamate ou à l'un des excipients de la formulation.

Contactez la dermatite allergique dans l'anamnèse, qui s'est produite dans le contexte de l'application du médicament contenant une rivastigmine sous la forme d'un patch.

Effets secondaires rivastigmine

Les effets indésirables les plus courants comprennent les troubles gastro-intestinaux, y compris les nausées (38%) et les vomissements (23%), en particulier pendant la dose de titrage. Des études cliniques ont montré que les femmes sont plus sensibles aux effets indésirables gastro-intestinaux et à la perte de poids que les hommes.

L'incidence des effets indésirables est classée comme suit: très fréquente (≥1 / 10); fréquent (≥1 / 100, & lt; 1/10); peu fréquent (≥1 / 1000, & lt; 1/100); rare (≥1 / 10000 à & lt; 1/1000); Très rare (& lt; 1/10000); fréquence inconnue (ne peut pas être déterminée à partir des données disponibles).

Chez les patients atteints de démence en raison de la maladie d'Alzheimer, des effets indésirables ont été observés lors du traitement de la rivastigmine:

Infections et infections.

Très rare: infections des voies urinaires.

Troubles mentaux.

Fréquent: agitation, confusion, cauchemars, anxiété.

Peu fréquent: insomnie, dépression.

Très rare: hallucinations.

Fréquence inconnue: agression, agitation.

Côté système nerveux.

Très souvent: étourdissements.

Fréquent: maux de tête, somnolence, tremblement.

Peu fréquent: syncope.

Rarement: convulsions.

Très rare: symptômes extrapyramidaux (y compris l'aggravation de la maladie de Parkinson).

Système cardiovasculaire.

Rarement: Angine pectoralis.

Très rare: les arythmies (y compris la bradycardie, le bloc de nœuds auriculaires auriculaires, la fibrillation auriculaire et la tachycardie), l'hypertension artérielle.

Fréquence inconnue: syndrome de faiblesse du nœud sinusal.

Tractus gastro-intestinal.

Très souvent: nausées, vomissements, diarrhée.

Fréquent: Douleurs abdominales et dyspepsie.

Rarement: ulcères gastriques et duodénaux.

Extrêmement rare: hémorragie du tractus gastro-intestinal, pancréatite.

Fréquence inconnue: certains cas de vomissements graves ont été associés à une rupture œsophagienne.

Troubles métaboliques et nutritionnels.

Très commun: anorexie.

Fréquent: diminution de l'appétit.

Fréquence inconnue: déshydratation.

Système hépatobiliaire.

Peu fréquent: élévation des paramètres hépatiques.

Fréquence inconnue: hépatite.

Peau et tissu sous-cutané.

Fréquent: une transpiration accrue.

Rarement: éruptions cutanées.

Fréquence inconnue: prurit, dermatite allergique (disséminée).

Perturbations générales.

Fréquemment: augmentation de la fatigue, asthénie, malaise.

Peu fréquent: chute accidentelle.

Résultats de la recherche.

Fréquent: diminution du poids corporel.

Chez les patients atteints de démence due à la maladie de Parkinson, des effets indésirables ont été observés lors du traitement de la rivastigmine:

Troubles mentaux.

Fréquent: insomnie, anxiété, agitation, hallucinations, dépression.

Fréquence inconnue: agression.

Côté système nerveux.

Très commun: tremblement.

Fréquent: étourdissements, somnolence, maux de tête, aggravation de la maladie de Parkinson, bradykinésie, dyskinésie, hypokinésie, phénomène de bêtise.

Peu fréquent: dystonie.

Système cardiovasculaire.

Fréquent: Bradycardie, hypertension artérielle.

Peu fréquent: fibrillation auriculaire, bloc de nœud ventriculaire auriculaire, hypotension artérielle.

Fréquence inconnue: syndrome de faiblesse du nœud sinusal.

Tractus gastro-intestinal.

Très souvent: nausées, vomissements.

Fréquent: diarrhée, diminution de l'appétit, douleurs abdominales et dyspepsie, augmentation de la sécrétion de salive.

Système hépatobiliaire.

Fréquence inconnue: hépatite.

Peau et tissu sous-cutané.

Fréquent: une transpiration accrue.

Fréquence inconnue: dermatite allergique (disséminée).

Système musculo-squelettique et tissu conjonctif:

Fréquent: rigidité musculaire.

Troubles métaboliques et nutritionnels.

Fréquent: anorexie, déshydratation.

Perturbations générales.

Très souvent: une chute accidentelle.

Fréquent: augmentation de la fatigue, asthénie, perturbation de la démarche, démarche parkinsonienne.

Surdosage

Symptômes: La plupart des cas de surdosage ne présentaient aucun signe ou symptôme clinique, et presque tous les patients ont continué un traitement par rivastigmine en 24 h.

Dans les empoisonnements modérés, la toxicité cholinergique avec des symptômes muscariniques tels que la miose, les rinçages, les troubles digestifs, y compris les douleurs abdominales, les nausées, les vomissements et la diarrhée, la bradycardie, la bronchospasme et l'augmentation des sécrétions bronchiques, l'hyperhidrose, les armes involontaires et / ou la défécation, ont été signalées.

Dans les cas plus graves, des effets de nicotine tels que la faiblesse musculaire, les fasciculations, les convulsions et l'arrestation respiratoire avec une mort possible peuvent se développer.

De plus, des incidents de vertiges, de tremblements, de maux de tête, de somnolence, de confusion, d'hypertension artérielle, d'hallucinations et de malaise ont été observés dans la période post-marketing.

Traitement: Étant donné que la demi-vie de la rivastigmine du plasma sanguin est d'environ 1 heure et que la durée de l'inhibition de l'acétylcholinestérase est d'environ 9 heures, en cas de surdose asymptomatique, il n'est pas recommandé de prendre la dose suivante de rivastigmine dans les 24 heures. En cas de surdose avec des nausées et des vomissements graves, des antiémétiques doivent être pris en compte. En cas d'autres événements indésirables, une thérapie symptomatique doit être utilisée.

L'atropine peut être administrée en cas de surdose sévère. La dose de départ recommandée de sulfate d'atropine est de 0,03 mg / kg avec des augmentations ultérieures en fonction des signes cliniques. L'utilisation de la scopolamine comme antidote n'est pas recommandée.

Interactions avec d'autres médicaments

En tant qu'inhibiteur de la cholinestérase, la rivastigmine peut augmenter les effets des relaxants musculaires tels que la succinylcholine pendant l'anesthésie. La prudence est avisée dans la sélection d'agents anesthésiques. Si nécessaire, l'ajustement de la dose ou l'arrêt temporaire du traitement peut être pris en compte.

En raison de ses effets pharmacodynamiques, la rivastigmine ne doit pas être utilisée avec d'autres cholinomimétiques; Il peut également interagir avec des médicaments anticholinergiques tels que l'oxybutynine, la toltérodine.

Des effets additifs menant à la bradycardie (qui peuvent conduire à la syncope) ont été signalés avec l'utilisation combinée de divers bêta-bloquants (y compris de l'aténolol) et de la rivastigmine. Le plus grand risque est associé aux bêta-bloquants cardiovasculaires, mais il y a également eu des rapports de patients qui ont utilisé d'autres bêta-bloquants. Ainsi, la prudence doit être exercée lors de la combinaison de la rivastigmine avec des bêta-bloquants, ainsi qu'avec d'autres médicaments qui provoquent une bradycardie (par exemple, des agents antiarythmiques de classe III, des antagonistes des canaux calciques, des glycosides de digitalis, une pilocarpine).

Étant donné que la bradycardie est un facteur de risque pour le développement de la tachycardie ventriculaire paroxystique (Torsades de Pointes), combinez la rivastigmine avec des médicaments qui peuvent conduire à une tachycardie ventriculaire paroxystique (Torsades de pointes), telles que les médicaments antipsychotiques, c'est-à-dire des phénothiazines (chlorpromazine Le sultopride, l'amisulpride, le thiapride, le veralipride), le pimozide, l'halopéridol, le drogeridol, le cisapride, le citalopram, le diphénamyl, l'érythromycine IV, l'halofantrine, la mauvaise olastine, la méthadone, la pentamidine et la moxifloxacine doivent être utilisés avec la mise en garde et la surveillance clinique (ECG).

Aucune interaction pharmacocinétique entre la rivastigmine et la digoxine, la warfarine, le diazépam ou la fluxétine n'a été trouvée lors d'études de volontaires sains. La rivastigmine n'affecte pas l'augmentation du temps de prothrombine sous l'effet de la warfarine. Lorsque la co-administration de digoxine et de rivastigmine, aucun effet indésirable sur la conduction cardiaque n'a été détecté.

Les interactions métaboliques semblent peu probables, bien que la rivastigmine puisse inhiber le métabolisme médié par la butyrylcholinestérase d'autres médicaments.

Conditions de stockage

Stocker à une température ne dépassant pas 25 ° C hors de portée des enfants.

Instructions spéciales

La fréquence et la gravité des effets indésirables augmentent généralement avec l'augmentation de la dose. Si le traitement est interrompu pendant plus de quelques jours, il doit être repris à une dose de 1,5 mg deux fois par jour pour réduire la probabilité de réactions indésirables (par exemple, vomissements).

Au cours de l'utilisation post-enregistrement du médicament, des données sur le développement d'une dermatite allergique (disséminée) chez certains patients lors de l'utilisation de la rivastigmine quelle que soit la voie d'administration (orale, transdermique). Dans ces cas, l'utilisation du médicament doit être interrompue.

Les patients et leurs soignants doivent être informés de la possibilité de développer des réactions pertinentes de manière appropriée.

Titration de dose: les effets indésirables (par exemple l'hypertension artérielle et les hallucinations chez les patients atteints de démence en raison de la maladie d'Alzheimer et l'aggravation des symptômes extrapyramidaux, en particulier les tremblements, chez les patients atteints de démence due à la maladie de Parkinson) ont été observés peu de temps après l'augmentation de la dose. Ils peuvent diminuer après la réduction de la dose. Dans d'autres cas, le médicament a été interrompu.

Des perturbations gastro-intestinales, telles que les nausées et les vomissements, ont été observées en particulier au début du traitement et avec une escalade de dose. Les effets indésirables sont plus fréquents chez les femmes.

Chez les patients qui développent des signes de déshydratation, en raison de la diarrhée ou des vomissements prolongés, l'administration de liquide intraveineuse et la réduction de la dose ou l'arrêt du traitement à la rivastigmine sont recommandés en raison du risque possible de complications graves.

Dans la maladie d'Alzheimer, il peut y avoir une diminution du poids corporel associé à l'utilisation d'inhibiteurs de la cholinestérase, y compris la rivastigmine. Le poids du patient doit être surveillé pendant le traitement.

En cas de vomissements graves associés au traitement à la rivastigmine, un ajustement de dose approprié est recommandé. Certains cas de vomissements graves ont été associés à une rupture œsophagienne. En particulier, de tels phénomènes ont été observés après l'escalade de dose ou l'utilisation de doses élevées de rivastigmine.

La rivastigmine peut conduire à la bradycardie, qui est un facteur de risque pour le développement de torsades ventriculaires paroxystiques de pointes, principalement chez les patients présentant des facteurs de risque. Le médicament doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant un risque accru de développer des torsades ventriculaires paroxystiques de pointes (torsades de pointes), par ex. Patients atteints d'insuffisance cardiaque non compensée, les patients qui ont récemment subi un infarctus du myocarde, des patients atteints de bradyarythmie, une tendance à l'hypokaliémie ou à l'hypomagnésémie ou en usage concomitant avec des médicaments qui induisent l'intervalle QT et / ou avec une tachycardie ventriculaire paroxystique (torsades de point).

Comme pour les autres cholinomimétiques, la prudence doit être exercée lors de la prescription de la rivastigmine chez les patients atteints de syndrome de faiblesse des nœuds sinusaux ou de troubles de la conduction (bloc de nœuds sinusal, bloc de nœud auriculaire auTrial-Veculaire).

Comme d'autres substances cholinergiques, la rivastigmine peut augmenter la sécrétion de jus gastrique. La prudence doit être exercée lors de la prescription du médicament aux patients atteints d'ulcère gastrique ou duodénal actif ou de prédisposition à ces conditions.

Les inhibiteurs de la cholinestérase doivent être administrés avec prudence chez les patients ayant des antécédents d'asthme ou de maladie pulmonaire obstructive.

Les cholinomimétiques peuvent induire ou aggraver l'obstruction et les crises des voies urinaires. La prudence doit être exercée lors du traitement des patients prédisposés à ces pathologies.

La possibilité d'utiliser la rivastigmine chez les patients atteints de démence sévère en raison de la maladie d'Alzheimer ou de Parkinson, d'autres types de démence ou d'autres types de troubles de la mémoire (par exemple, le déclin lié à l'âge dans la fonction cognitive) n'a pas été étudié.

Comme les autres cholinomimétiques, la rivastigmine peut aggraver ou induire des symptômes extrapyramidaux. Chez les patients atteints de démence en raison de la maladie de Parkinson, il y a eu des cas d'aggravation (y compris la bradykinésie, la dyskinésie, les troubles de la marche) et une fréquence accrue de tremblements. Dans certains cas, la thérapie par rivastigmine a dû être interrompue en raison de ces phénomènes (à savoir le taux de retrait de médicament en raison de tremblements était de 1,7% dans le groupe Rivastigmine et 0% dans le groupe placebo). La surveillance clinique de ces événements est recommandée.

Patients atteints de foie et de fonction rénale altérée

Un développement plus fréquent des effets indésirables peut être observé chez les patients présentant une dysfonction hépatique et rénale cliniquement significative. Il est recommandé de titrer soigneusement la dose de rivastigmine en fonction de la tolérabilité individuelle dans cette catégorie de patients. L'utilisation de rivastigmine chez les patients souffrant de dysfonction hépatique sévère n'a pas été étudiée.

Patients atteints de poids corporel de moins de 50 kg

Les patients atteints de poids corporel de moins de 50 kg sont plus sujets au développement de réactions indésirables, il y a donc une forte probabilité d'arrêt du traitement avec le médicament chez ces patients.

Capacité à affecter la vitesse de réaction lors de la conduite du transport du moteur ou d'autres mécanismes.

La maladie d'Alzheimer peut entraîner une détérioration progressive de la capacité de conduire et d'exploiter des machines. De plus, la rivastigmine peut provoquer des étourdissements et une somnolence, en particulier au début du traitement et avec une augmentation de la dose. En conséquence, la rivastigmine a un effet insignifiant ou modéré sur la capacité de conduire des véhicules et de gérer des mécanismes. Par conséquent, la capacité des patients atteints de démence recevant une rivastigmine à conduire des véhicules à moteur ou à faire fonctionner des mécanismes complexes doit être périodiquement évalué par le médecin traitant.

Durée de conservation

5 ans.