Médicaments antiépileptiques

Hydantoin

Les hydantoïnes sont caractérisées par la présence d'un cycle phénolique lié à un cycle à cinq chaînons, consistant en alternance de groupes céto et nitro dans quatre coins. Le remplacement des chaînes latérales attachées au cinquième atome d'azote formant l'atome d'azote (situé entre les deux groupes céto) a un effet significatif sur l'activité pharmacologique du composé. En plus de la phénytoïne, les trois autres hydantoïnes sont utilisées comme antiépileptiques. Le premier d'entre eux, la 5-éthyl-5-phénylhydantoïne, est apparu avant la phénytoïne. Ses actions anticonvulsivantes et sédatives ont été utilisées dans le traitement des troubles extrapyramidaux. Cependant, l'incidence élevée de l'allergie médicamenteuse a limité son utilisation.

Phénytoïne

La phénytoïne a été introduite dans la pratique clinique en 1938 en tant que premier agent antiépileptique non sédatif. Son effet anticonvulsivant a été confirmé chez des animaux de laboratoire en utilisant le modèle du choc électrique maximal. La phénytoïne est actuellement le médicament le plus largement utilisé aux États-Unis pour le traitement des crises partielles et secondaires généralisées.

La phénytoïne a plusieurs points d'application dans le système nerveux central. L'effet final est de limiter la propagation de l'activité épileptique du site de sa génération primaire dans le cortex cérébral et de réduire l'activité épileptique maximale. La capacité de la phénytoïne à bloquer les crises chez les animaux de laboratoire avec un maximum d'électrochoc permet de prédire son efficacité dans les crises partielles et secondairement généralisées. En même temps, la phénytoïne n'est pas capable de bloquer les crises provoquées par le pentylènetétrazole, ce qui corrèle avec son inefficacité dans les absences.

La phénytoïne bloque le développement de la potentialisation post-tétanique - une augmentation de l'activité des systèmes neuronaux après une stimulation à haute fréquence. La potentialisation post-tétanique est liée aux processus de plasticité des neurones, qui sont une caractéristique importante de ces cellules; mais en même temps, il peut participer à l'amplification et à la diffusion des décharges épileptiques. On pense que la phénytoïne bloque la potentialisation post-tétanique, en empêchant l'entrée des ions calcium dans le neurone ou en augmentant la période réfractaire des canaux sodiques des neurones. Ce dernier effet semble être la clé de l'action de la phénytoïne, car il est démontré qu'elle affaiblit les décharges à haute fréquence de longue durée dans plusieurs systèmes neuronaux.

Bien que la phénytoïne n'affecte pas l'amplitude ou la configuration des potentiels d'action individuels, elle réduit la vitesse à laquelle les neurones génèrent des potentiels d'action en réponse à de courtes périodes de stimulation dépolarisante. Cet effet est associé au blocage des canaux sodiques dans les neurones, se produit uniquement dans les cellules dépolarisées et est bloqué par hyperpolarisation. Ainsi, le mécanisme d'action de la phénytoïne est probablement de stabiliser l'état inactif des canaux sodiques des neurones. Cet effet dépend de l'activité de la cellule et n'est pas observé dans les neurones qui n'appartiennent pas à la catégorie des décharges rapides.

La phénytoïne supprime également la transmission synaptique, inhibant la libération de certains neurotransmetteurs, probablement en raison du blocage des canaux calciques de type L dans les terminaisons nerveuses présynaptiques. Dans des concentrations thérapeutiques, la phénytoïne a également un effet sur les systèmes de régulation du calcium dans les cellules du cerveau en utilisant la calmoduline.

La phénytoïne reste un traitement populaire pour les crises partielles et secondairement généralisées, en dépit du fait qu'il provoque un certain nombre d'effets secondaires qui peuvent être divisés en dose dépendante, idiosyncratique et chronique.

Les effets toxiques dose-dépendants sont principalement associés à l'effet de la phénytoïne sur le système nerveux central et sont probablement dus à sa capacité à bloquer les neurones à décharge rapide. De nombreuses cellules du cerveau sont normalement déchargées avec des impulsions rapides et, par conséquent, sont sensibles à l'action de la phénytoïne à sa concentration thérapeutique dans le sang. Ainsi, les noyaux vestibulaires, réagissant aux changements rapides de l'équilibre et de la posture, sont un exemple d'un tel système. L'action de la phénytoïne sur ces cellules peut expliquer le développement de l'ataxie. Étant donné que les centres oculomoteurs dans le pont sont constitués également d'un neurone de décharge rapide supportant la direction du regard excentrique contre la résistance des forces élastiques des orbites, l'affaiblissement de bits rapides dans ce système conduit à l'apparition de nystagmus. La somnolence, la confusion et les vertiges sont d'autres effets secondaires liés à la dose de phénytoïne. Ces effets secondaires peuvent être observés avec la concentration thérapeutique du médicament dans le sang (10-20 μg / ml) et même à une concentration plus faible (chez les patients hypersensibles à ces effets secondaires ou prenant simultanément plusieurs médicaments). L'ataxie, la dysarthrie, la somnolence, la confusion et le nystagmus surviennent plus souvent si la concentration du médicament dans le sang augmente jusqu'à 20-40 μg / ml. Des concentrations très élevées dans le sang (généralement supérieures à 40 μg / ml) provoquent une encéphalopathie sévère avec développement d'une ophtalmoplégie, parfois une prise de conscience coma.

Les complications extrapyramidales dans l'utilisation de la phénytoïne ne se produisent pas souvent, même si elles sont parfois très graves. Ils peuvent prendre la forme de dystonie, de choréoathétose, de tremblement ou d'astérixis. Des effets similaires peuvent être à la fois idiosyncrasiques et dose-dépendants, car une diminution de la dose entraîne parfois une régression de l'hyperkinésie.

L'influence de la phénytoïne sur les fonctions cognitives attire une attention particulière. Bien qu'il soit généralement admis qu'elle a moins d'effet sur les fonctions cognitives que les barbituriques, il n'y a pas de consensus sur le fait qu'elle perturbe davantage la fonction cognitive que la carbamazépine. Bien que la preuve initiale était en faveur de la carbamazépine, une analyse subséquente a montré que, avec des concentrations comparables dans le sang, les deux médicaments avaient des effets à peu près égaux sur la performance cognitive.

Depuis effet de la phénytoïne sur la conduction auriculo-ventriculaire et automaticité ventriculaire, sous administration parentérale rapide peut nuire au développement de la fréquence cardiaque et hypotension artérielle, bien que certains de ces effets sont sans doute associés à l'action de propylène glycol, qui sert de solvant. Bien que les effets dose-dépendants sur le tractus gastro-intestinal est rare, certains patients prenant les nausées observé des médicaments, des vomissements, gêne épigastrique, diminution ou une augmentation du poids corporel.

La plupart des réactions idiosyncrasiques notamment en prenant phénytoïne - une allergie qui se manifeste habituellement par une éruption cutanée ressemblant à une éruption de la rougeole. Complications cutanées graves lors de la prise du médicament - la dermatite ekfoliativny, syndrome de Stevens-Johnson et nécrolyse épidermique toxique - se produisent avec une fréquence de 1 à 10-50000 fièvre, arthralgies, lymphadénopathie et des symptômes pseudo-grippaux peuvent se produire seul ou en combinaison avec une éruption cutanée .. Lymphadénopathie peut être si grave qu'elle provoque des suspicions sur la présence d'un lymphome.

La phénytoïne est métabolisée dans le foie et une hépatotoxicité peut survenir avec une administration aiguë ou prolongée. Une légère augmentation du taux d'aspartate aminotransférase (ACT) et d'alanine aminotransférase (ALT) est observée chez environ 10% des patients. Bien que l'on observe fréquemment des signes de cholestase avec une légère augmentation du taux de phosphatase alcaline, une augmentation du taux sérique de bilirubine est relativement rare. L'induction de l'enzyme gamma-glutamyl transpeptidase appartenant au système du cytochrome P450 peut être observée en cas d'administration subaiguë ou chronique de phénytoïne, mais n'indique pas de lésion hépatique. La décision d'interrompre le traitement par la phénytoïne peut être prise sur la base du tableau clinique et des données sur le niveau d'enzymes hépatiques en dynamique, et non sur la base d'une seule étude de l'activité de l'une des enzymes.

Les réactions hématologiques défavorables avec la phénytoïne sont relativement rares, mais peuvent être sévères et même létales. Ces complications comprennent la leucopénie, la thrombocytopénie, l'agranulocytose, la coagulation intravasculaire disséminée et l'aplasie isolée des globules rouges. Avec l'administration à long terme de phénytoïne, la macrocytose et l'anémie mégaloblastique se produisent parfois, qui régressent quand l'acide folique est pris. La phénytoïne peut également provoquer des modifications immunologiques caractéristiques du syndrome du lupus avec des niveaux accrus d'anticorps anti-nucléaires, ainsi que la néphrite interstitielle, la polyartérite noueuse et d'autres manifestations de dysfonctionnement immunitaire. Occasionnellement, la phénytoïne réduit le taux d'immunoglobulines dans le sérum.

La possibilité d'effets toxiques chroniques limite l'utilisation de la phénytoïne, la plus grande préoccupation étant un défaut esthétique. Phénytoïne provoque la prolifération du tissu sous-cutané, ce qui conduit à un épaississement de la peau sur le nez, des traits du visage coarsening, hyperplasie gingivale (qui nécessite parfois une correction chirurgicale d'intervention orthodontique), la croissance des cheveux sur le visage et le torse. Hyperplasie des gencives se produit dans 25-50% des patients, en particulier avec une mauvaise hygiène buccale, bien que le défaut cosmétique est plus visible chez les femmes et les enfants. La prolifération du tissu conjonctif provoque occasionnellement la contracture de Dupuytren, la maladie de Peyronie et la fibrose pulmonaire.

La phénytoïne peut également provoquer une polyneuropathie, qui se manifeste habituellement par la perte des réflexes d'achille et un léger ralentissement de l'excitation des fibres nerveuses périphériques. Neuropathie cliniquement significative avec le développement de troubles de la faiblesse et de la sensibilité lors de la prise de phénytoïne se produit rarement.

Avec l'administration à long terme de phénytoïne, le développement d'un état de type rachitique associé à une perturbation de la conversion des précurseurs de vitamine D en une forme métaboliquement active est possible. Bien que près de la moitié des patients prenant de la phénytoïne pendant plusieurs années développent des modifications significatives de la densité osseuse et des taux sériques de 25-hydroxycholécalciférol, les fractures osseuses ou ossalgies sont extrêmement rares. Néanmoins, certains médecins recommandent de prendre de la vitamine D simultanément avec de la phénytoïne.

Avec l'administration à long terme de phénytoïne, la fonction du système endocrinien souffre souvent, puisque le médicament se lie intensément aux protéines de lactosérum, augmentant la clairance des hormones thyroïdiennes. Bien que la plupart des patients présentent une euthyroïdie et un taux normal d'hormone stimulant la thyroïde, certains développent une hypothyroïdie. La phénytoïne peut également perturber la sécrétion d'insuline chez les patients prédisposés au diabète et, dans des cas extrêmes, provoquer le développement d'une hyperglycémie. Phénytoïne est également en mesure d'augmenter la concentration sanguine de l'ACTH et le cortisol, réduire la libération de l'hormone antidiurétique, lutéinisante augmentation de la sécrétion d'hormones et d'améliorer le métabolisme de la testostérone et l'estradiol. Ces effets, ainsi que l'effet sur les décharges épileptiformes, peuvent influencer les processus physiologiques sous-jacents à l'activité sexuelle.

Avec un traitement à long terme par la phénytoïne, l'atrophie cérébelleuse se développe souvent avec une diminution du nombre de cellules de Purkinje. La question est largement débattue si cette atrophie est causée par des saisies ou le médicament lui-même. Apparemment, les deux facteurs contribuent à cela, car il est montré qu'avec une administration prolongée, le médicament provoque une atrophie cérébelleuse chez les chiens en bonne santé. La signification clinique de ce phénomène reste incertaine.

Syndrome fœtal hydantoïne est manifestations polymorphes: fente labiale, fente palatine, hypertélorisme, des défauts dans le anomalies septales auriculaires et ventriculaires développement du squelette et du système nerveux central, hypospadias, malformations de l'intestin, un retard de développement, une hypoplasie des doigts et le motif de la peau, ou les sous-développement mental. Ce syndrome doit être appelé syndrome anticonvulsivant du foetus, autant de nouveau-nés souffrant ils ont connu des effets in utero d'un certain nombre de médicaments anti-épileptiques.

La phénytoïne est disponible sous forme d'acide libre ou de sel de sodium. La forme la plus couramment utilisée - dilantin - est disponible sous forme de gélules contenant 30 et 100 mg de phénytoïne sodique. La dernière dose est équivalente à 92 mg d'acide libre. Les autres formes de phénytoïne sodique, y compris les comprimés contenant 50 mg de médicament (Dilatine Infatab), et les formes génériques du médicament ont une demi-vie plus courte que la dilantine conventionnelle. La phénytoïne est libérée et la forme de la suspension pour l'administration orale, car elle est bien absorbée dans ce mode d'administration (la période de demi-élimination dans ce cas est d'environ 22 heures). Plus de 95% de la phénytoïne absorbée est métabolisée dans le foie, principalement par glucuronisation. Le métabolisme de la phénytoïne est principalement assuré par l'isoenzyme CYP2C de la famille des enzymes P450.

La concentration thérapeutique de la phénytoïne dans le sang est généralement de 10 à 20 μg / ml. Une caractéristique importante du métabolisme de la phénytoïne est cinétique non linéaire: en augmentant la dose reçue à l'intérieur d'une augmentation linéaire de la concentration sérique du médicament se produit dans un intervalle relativement étroit, alors même une petite augmentation de la dose conduit à une forte augmentation de sa concentration sanguine. Ce phénomène est dû au fait que le foie est plus métaboliser phénytoïne à une vitesse proportionnelle à sa concentration dans le sérum (cinétique de premier ordre), et commence à métaboliser avec un débit constant (zéro cinétique d'ordre). Une fois que le niveau de médicament dans le sang atteint la limite inférieure de la fourchette thérapeutique, nouvelle augmentation de la dose doit être effectuée 1 fois par semaine pour plus de 30 mg - afin d'éviter de graves manifestations de toxicité.

La phénytoïne se lie intensément aux protéines sériques, en particulier à l'albumine, environ 10% de la quantité totale restant libre. Puisque seule la phénytoïne non liée pénètre dans la barrière hémato-encéphalique, les modifications de la liaison aux protéines sériques peuvent affecter l'effet du médicament. Cela devient particulièrement important dans certaines situations, par exemple, une hypoprotéinémie due à la malnutrition ou à des maladies chroniques, ainsi que des changements dans les taux de protéines sériques pendant la grossesse. Bien que la concentration sérique totale de phénytoïne diminue pendant la grossesse, le taux de phénytoïne libre peut rester le même.

La phénytoïne se trouve dans presque tous les fluides corporels, y compris le liquide céphalo-rachidien, la salive (qui peut servir de source pour mesurer la concentration de phénytoïne libre), le lait maternel, la bile. En raison de sa grande solubilité dans les lipides, la phénytoïne est concentrée dans le cerveau et sa concentration dans le cerveau peut être de 100 à 300% de la concentration totale dans le sérum.

La phénytoïne interagit avec un certain nombre d'autres médicaments. Ainsi, il peut affecter l'absorption, la liaison aux protéines sériques, le métabolisme, la pharmacodynamie d'autres médicaments ou l'expérience de l'influence correspondante d'autres médicaments.

L'interaction entre les médicaments antiépileptiques est complexe et variable. Par exemple, le phénobarbital induit des enzymes hépatiques qui métabolisent la phénytoïne, mais qui déplacent simultanément la phénytoïne de la liaison aux protéines sériques et la concurrencent pour la métabolisation des enzymes. Par conséquent, avec l'administration simultanée de phénobarbital, la concentration de phénytoïne peut à la fois augmenter et diminuer. L'interaction entre la phénytoïne et la carbamazépine ou l'acide valproïque est également variable, mais dans la plupart des cas, la phénytoïne stimule le métabolisme d'autres agents, ce qui nécessite une augmentation de leur dose. Au contraire, la carbamazépine inhibe le métabolisme de la phénytoïne, augmentant sa concentration dans le sérum. L'interaction entre la phénytoïne et le primidon est encore plus complexe. La phénytoïne réduit la concentration de la plus primidone dans le sérum, mais augmente la concentration dans le sang de son métabolite - le phénobarbital. Alors que le felbamate et le topiramate augmentent le taux de phénytoïne dans le sérum, la vigabatrine réduit sa concentration dans le sang. Ces changements se produisent généralement entre 10 et 30%.

La phénytoïne est indiquée pour les crises partielles et secondaires généralisées, y compris le statut épileptique. Cette liste comprend les crises tonico-cloniques, focales, partielles et secondaires généralisées tonico-cloniques. La phénytoïne est utile dans le traitement des crises tonico-cloniques primaires généralisées, mais avec les absences, les crises myocloniques et atoniques, elle est généralement inefficace. Avec un statut épileptique, la phénytoïne peut être administrée par voie intraveineuse à une dose de charge de 18-20 mg / kg. Cependant, dans ce cas, de préférence, administré fosfentoin, dans une dose de charge de -18 à 20 mg / kn Dans d'autres situations où la concentration sanguine thérapeutique à atteindre pour un jour, le médicament est administré en une dose de charge de 400 mg trois fois par jour. Le risque d'un effet secondaire sur le tractus gastro-intestinal, particulièrement élevé chez les patients qui n'ont jamais pris de phénytoïne, limite habituellement la dose orale à une dose unique de 500 mg. Dans les cas moins urgents, le traitement par la phénytoïne commence à la dose de 300 mg / jour (ou 3-5 mg / kg). Puisque la période de demi-élution du médicament est de 22 heures, cette dose assure un état d'équilibre dans les 5-7 jours. Bien que les capsules de dilantine puissent être prises une fois par jour, d'autres formes de phénytoïne peuvent nécessiter une double prise, selon les différences de biodisponibilité. La dose de phénytoïne peut être augmentée de 100 mg par semaine jusqu'à ce qu'un effet thérapeutique ou un effet toxique soit atteint ou qu'une gamme thérapeutique recommandée de 10 à 20 μg / ml soit atteinte. À la suite de la plage de dose thérapeutique nouvelle augmentation effectuée simultanément au plus 30 mg, pour éviter de tomber dans la partie non-linéaire de la courbe métabolique et le risque associé d'apparition soudaine d'effets toxiques. Capsules contenant 50 mg de substance, avec une seule admission, ne garantissent généralement pas le maintien de la concentration thérapeutique de la drogue tout au long de la journée. La suspension de phénytoïne pour administration orale contient 125 mg de substance active dans une cuillère de mesure de 5 millimètres et 0,6% d'alcool. Une suspension contenant 5 mg de 30 mg de médicament est également produite. Puisque le métabolisme des enfants est plus rapide que chez les adultes, il est recommandé de prendre le médicament deux fois par jour à cet âge.

Lorsqu'elle est administrée par voie intraveineuse, la phénytoïne ne peut pas être mélangée avec du glucose, ce qui réduit sa solubilité. Le taux d'administration ne doit pas dépasser 50 mg par minute. Pendant et après l'administration, la tension artérielle et l'état de conduction du cœur doivent être surveillés afin de répondre en temps opportun à une violation de la conduction cardiaque ou à une chute de la tension artérielle. La prise quotidienne de phénytoïne est possible pendant des décennies. Avec une admission prolongée, il reste un médicament efficace et bien toléré. Certains patients prennent de la phénytoïne pendant plus de 50 ans. Bien que globalement l'efficacité du médicament soit préservée, les individus ont une tachyphylaxie. Le retrait du médicament se réalise graduellement dans les 1-3 mois, si les effets secondaires n'exigent pas l'arrêt plus rapide du médicament.

Le traitement par la phénytoïne est recommandé pour commencer avec une dose de 3-7 mg / kg par jour, le plus souvent 5 mg / kg / jour (chez l'adulte moyen - 300 mg / jour). Cette dose est habituellement prescrite en 1-2 doses divisées. Pour le traitement, des capsules à action prolongée contenant 100 mg et 30 mg de substance active ou une suspension contenant 125 mg ou 30 mg de substance active dans 5 ml peuvent être utilisées. Lorsque vous prenez des médicaments génériques ou des formes avec une action courte, la dose quotidienne doit être prescrite en 2-3 doses. La phénytoïne administrée par voie parentérale est disponible sous forme de solution contenant 50 mg / ml de phénytoïne sodique en ampoules ou en flacons de 2 ml. La phénytoïne sodique administrée par voie parentérale ne peut pas être administrée par voie intramusculaire en raison d'effets irritants sur les tissus.

Phosphénitinoïne

La phosphénytoïne est un ester phosphorique de la phénytoïne, qui se dissout plus facilement que le composé d'origine. Fosphénytoïne clivé par des phosphatases dans les poumons et les vaisseaux sanguins pour former la phénytoïne, avec une demi-vie de 10 min depuis la fosphénytoïne plus soluble dans des solutions aqueuses que phénytoïne, elle, à la différence de la phénytoïne, ne nécessite pas la présence de propylène glycol et de l'éthanolamine pour la stabilisation de la solution. Il est suggéré que certains des effets secondaires de la phénytoïne administrée par voie intraveineuse sont associés à ces solvants.

La phosphénytoïne provoque moins de douleur et d'irritation au site d'injection que la phénytoïne par voie intraveineuse. En outre, la fosphénytoïne, apparemment, dans une moindre mesure que la phénytoïne, provoque une hypotension artérielle, une perturbation du rythme cardiaque et une nécrose tissulaire lorsqu'elle touche le vaisseau. Ces avantages sont prouvés par des essais cliniques et une expérience clinique.

Bien que la molécule de phosphénytoïne soit 50% plus lourde que la molécule de phénytoïne, on considère que les doses de phénytoïne et de phosphénytoïne sont équivalentes. Par conséquent, l'administration de 1000 mg de phosphénytoïne fournit la même concentration de phénytoïne dans le sérum que l'administration de 1000 mg de phénytoïne. La phosphénytoïne peut être administrée en toute sécurité à raison de 150 mg par minute, soit trois fois plus vite que la phénytoïne. Avec cette introduction devient plus rapide et fournit des caractéristiques de liaison plus favorables de la protéine, entraînant l'introduction de la fosphénytoïne au niveau de sang augmente de phénytoïne libre aussi vite que l'introduction de la phénytoïne. En outre, la phosphénytoïne peut également être administrée par voie intramusculaire.

Les effets secondaires de la phosphénytoïne sont fondamentalement les mêmes que ceux de la phénytoïne, mais semblent moins prononcés. Une exception est la démangeaison dans le visage, le tronc ou les organes génitaux associés à l'administration rapide de la phosphénytoïne, qui est probablement due à la formation d'acide formique au cours du métabolisme. D'autres problèmes importants associés à l'utilisation de la phosphénytoïne sont le coût plus élevé du médicament (par rapport à la phénytoïne) et sa disponibilité limitée. En outre, il existe un risque d'erreur: la phénytoïne peut être confondue avec la phosphénytoïne, ce qui peut entraîner une injection intraveineuse excessivement rapide et potentiellement dangereuse de phénytoïne.

C'est le

Il a été utilisé depuis 1956. Il est habituellement utilisé dans les situations où la phénytoïne était efficace, mais en raison de l'effet toxique, son administration ultérieure est devenue impossible. Il ne provoque presque jamais de défauts esthétiques et, dans une moindre mesure, d'ataxie que la phénytoïne. Aux lacunes de l'etotoin est une courte période de demi-élimination, ce qui nécessite de prendre le médicament 3-4 fois par jour, et, apparemment, une efficacité inférieure à celle de la phénytoïne. Il est disponible en comprimés de 250 et 500 mg. Par le mécanisme d'action, il est probablement similaire à la phénytoïne. Le traitement commence avec une dose de 250 mg 4 fois par jour (1 g / jour) ou en changeant quotidiennement 100 mg de phénytoïne à 250-500 mg d'etotoin. La dose d'etotoin peut être augmentée de 250 à 500 mg une fois par semaine avant le début de l'effet ou l'apparition d'effets secondaires intolérables. La dose totale peut atteindre 2-3 g / jour. La concentration sérique thérapeutique est habituellement de 15-45 μg / ml. Il provoque les mêmes effets secondaires que la phénytoïne, mais leur probabilité est plus faible. Le seul effet secondaire relativement unique de l'etotoin est la distorsion de la perception visuelle, exprimée dans l'augmentation de la luminosité de la lumière perçue. L'hyperplasie des gencives et les changements cosmétiques provoqués par la phénytoïne, lorsque la phénytoïne est remplacée par l'éthytoïne, peuvent régresser.

Une autre hydantoïne cliniquement importante est la méfénitine, la 3-méthyl-5-éthyl-5-phénylhydantoïne. L'effet thérapeutique a un métabolite actif de la méphénitine - 5-phénylgilantoïne, formé à partir de la méphénytoïne par déméthylation. Sur les propriétés de la méphénytoïne est similaire à hydantoïnes et barbituriques et est active à la fois sur le modèle de choc électrique maximal et sur le modèle de crises de pentylénégrazole chez les animaux de laboratoire. Introduit en 1945, il est utilisé pour traiter les crises partielles et secondaires généralisées. La méphénytoïne est disponible en comprimés de 100 mg. La dose quotidienne varie de 200 à 800 mg. Comme le métabolite actif de la méphénitine a une demi-période d'élimination d'environ 3 à 6 jours, il est prescrit 1 fois par jour. Bien que l'efficacité de la méphénytoïne dans les crises partielles et secondairement généralisées ne fasse aucun doute, elle ne s'applique pas aux médicaments de choix en raison de la toxicité. Comparée à la phénytoïne, la méphénitine provoque souvent des éruptions cutanées, des adénopathies, de la fièvre, des complications hématologiques sévères et même létales.

Barbituratı

Introduit dans la pratique clinique en 1912, phénobarbital depuis plusieurs décennies est resté les médicaments antiépileptiques les plus couramment utilisés. À l'heure actuelle, il est toujours le médicament de choix pour certains types de crises dans les pays où le coût et la facilité d'utilisation des médicaments antiépileptiques sont les principales priorités. Phénobarbital demande américaine a diminué en raison de l'effet sédatif prononcé et l'effet négatif sur la fonction cognitive. Chimiquement, le phénobarbital est l'acide 5-éthyl-5-phénylbarbiturique. En raison des différences de propriétés physiques et chimiques, l'effet de différents barbituriques est très différent. Barbituriques avec une durée d'action (comme le phénobarbital) sont des médicaments anti-épileptiques, alors que les barbituriques à action courte (tels que thiopental et methohexital) relativement inefficaces dans des crises d'épilepsie et peuvent même renforcer l'activité épileptique. Le phénobarbital et la primidone sont les deux barbituriques les plus utilisés dans le traitement de l'épilepsie.

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Phénobarbital

Phénobarbital est actif dans un certain nombre de modèles expérimentaux d'épilepsie, y compris le modèle de l'électrochoc maximal et des saisies pentilentetrazolovyh. Bien que des études sur des modèles animaux ont montré que le phénobarbital plus large spectre d'activité que celle de la phénytoïne et la carbamazépine, la fenorbarbital clinique est très utile lorsque les mêmes types d'attaques que ces médicaments, à savoir à des crises généralisées partielles et secondaires.

Le phénobarbital améliore les potentiels post-synaptiques inhibiteurs médiés par le récepteur GABA, augmentant la durée de l'ouverture des canaux de chlorure du récepteur en réponse à l'action du GABA. En plus d'améliorer le phénobarbital des potentiels postsynaptiques inhibiteurs atténue réponse excitatrice au glutamate dans les cultures neuronales, des blocs décharges neuronales plus rapides (probablement en agissant sur les canaux de sodium), sont bloquées dans certaines situations, l'entrée des ions calcium dans les neurones.

Le phénobarbital est bien absorbé après ingestion ou injection intramusculaire. Le taux thérapeutique de phénobarbital dans le sang varie de 5 à 40 μg / ml, mais se situe le plus souvent entre 10 et 30 μg / ml. Environ 45% du phénobarbital dans le sang est associé aux protéines sériques, mais seule une fraction libre (55%) est capable de pénétrer dans le cerveau. Le phénobarbital est métabolisé par le système enzymatique du cytochrome hépatique P450. Bien que le phénobarbital induise des enzymes hépatiques microsomiques, cela n'entraîne pas une auto-induction significative. Une proportion significative (25%) de phénobarbital inchangé est éliminée par les reins, le reste est métabolisé dans le foie, se transformant principalement en bêta-hydroxy-phénobarbital. Élimination de phénobarbital et de ses métabolites est linéaire, dans lequel les plages d'élimination du médicament et demi de 72 à 120 heures. Neonates moitié d'élimination peut atteindre 150 heures, ce qui raccourcit progressivement au cours des premières années de la vie. En raison de la longue période de demi-élimination, le phénobarbital peut être administré une fois par jour, et rien d'autre que la force de l'habitude est dictée par la recommandation de le prendre trois fois. Formule structurelle une fois par jour. Si le traitement n'est pas commencé avec une dose de phénobarbital de chargement, atteindre une concentration d'équilibre du médicament dans le sérum nécessite plusieurs semaines d'administration.

L'addition de l'augmentation du niveau d'acide valproïque sang rapidement phénobarbital de 20-50%, tandis que la réception simultanée de phénytoïne a sur la concentration sanguine de l'effet variable de phénobarbital. La carbamazépine, le topiramate et les benzodiazines n'affectent généralement pas le niveau de phénobarbital dans le sang. Etant donné que le phénobarbital induisent des enzymes microsomales hépatiques, la transformation métabolique d'autres médicaments antiépileptiques phénobarbital addition accélérée. Bien que la phénytoïne, le phénobarbital améliore le métabolisme, hydantoïne sérique ne peut pas être changé, puisque les deux médicaments sont en concurrence pour les mêmes voies métaboliques. Le phénobarbital peut provoquer une légère diminution de la concentration sanguine de la carbamazépine, des changements variables dans le niveau métabolite carbamazépine-10,11-époxyde et réduit au minimum les taux sanguins d'acide valproïque. Un certain nombre de médicaments peuvent affecter les niveaux phénobarbital dans le sang, y compris propoxyphène et phénothiazines qui augmentent la concentration de barbituriques dans le sang. A l'inverse, le phénobarbital peut réduire la concentration de théophylline dans le sang, tétracyclines, Coumadin, phénothiazines, de la vitamine D. Comme la carbamazépine et la phénytoïne, le phénobarbital peut réduire le taux d'œstrogènes endogènes - ce qui conduit au fait que les contraceptifs oraux à faible dose peut perdre de son efficacité. En combinaison avec d'autres sédatifs et hypnotiques, y compris l'alcool et les benzodiazépines, le phénobarbital est capable de provoquer une dépression respiratoire potentiellement mortelle.

Le phénobarbital est utilisé pour le traitement aigu et chronique des crises partielles et secondaires généralisées. Bien qu'il soit également utile pour les crises tonico-cloniques généralisées primaires, les crises atoniques, les absences et les crises myocloniques, dans ces cas son efficacité est plus variable. Pour créer une concentration de médicament thérapeutique dans le sang, la dose quotidienne de phénobarbital chez les adultes devrait être de 1-1,5 mg / kg chez les enfants de 1,5 à 3,0 mg / kg. En cas d'état épileptique, le phénobarbital peut être administré par voie intraveineuse à une dose de charge de 18-20 mg / kg à une vitesse ne dépassant pas 100 mg / min. Si la dose de charge n'est pas appliquée, la concentration d'équilibre du médicament dans le sang est atteinte après plusieurs semaines.

Phénobarbital est aussi efficace que la phénytoïne et la carbamazépine pour contrôler les crises partielles et peuvent servir de médicament de choix dans le cas de crises d'épilepsie chez les nourrissons, ainsi que des convulsions fébriles chez les enfants. Cependant, dans ce dernier cas, le phénobarbital entraîne souvent le développement de l'hyperactivité et des difficultés d'apprentissage.

L'un des principaux effets secondaires dose-dépendants du phénobarbital est la somnolence. La sédation est plus prononcée dans les 1-2 premiers mois de traitement. Les patients prenant du phénobarbital pendant des années ne remarquent souvent pas la sédation et la fatigue jusqu'à ce que le médicament soit progressivement annulé. D'autres effets secondaires causés par le médicament sur le SNC - ataxie, dysarthrie, vertiges, nystagmus, troubles cognitifs - sont relativement courants, en particulier dans le contexte d'une concentration élevée du médicament dans le sang.

Chez les enfants et les personnes âgées, prenant du phénobarbital, il y a parfois une hyperactivité paradoxale et non une sédation. Chez tous les patients avec l'utilisation de phénobarbital peut se produire certaines manifestations de la dépression, ce qui augmente le risque d'actions suicidaires.

Les effets secondaires idiosyncratiques associés à la prise de phénobarbital comprennent une hypersensibilité, des éruptions cutanées et des complications hématologiques et hépatiques peu fréquentes. Chez les hommes prenant du phénobarbital, les fonctions sexuelles peuvent être violées, et chez les femmes, le désir sexuel peut diminuer. La nécrose du foie, la cholestase et les troubles gastro-intestinaux sont rares.

Pentobarbital amélioration induite de l'activité des enzymes microsomales du foie peut affecter le métabolisme de la vitamine D, ce qui conduit à l'ostéomalacie, ainsi que provoquer une carence en folate et l'anémie mégaloblastique. De plus, l'utilisation prolongée de phénobarbital peut induire la prolifération du tissu conjonctif, bien qu'un défaut cosmétique ne se produit habituellement pas si sensible que lors de la prise phénytoïne. La prolifération du tissu conjonctif induite par l'administration de phénobarbital peut conduire au développement de la maladie de Dupuytren dans les brosses, la maladie de Peyronie, syndrome de l'épaule « gelée », des douleurs diffuses dans les articulations en présence ou en absence de palmaire fibromatose (syndrome Ledderhouza).

Le phénobarbital a un effet négatif sur la fonction cognitive, et cet effet peut persister même après l'arrêt du médicament. Farwell (1990) a constaté que les enfants prenant le phénobarbital, le quotient intellectuel (QI) est de 8,4 points de moins que dans le groupe témoin, et 6 mois plus tard, il est de 5,2 points de moins après l'arrêt du médicament, par rapport au témoin.

Alors que le phénobarbital est recommandé par l'American College of obstétrique et de gynécologie pour le traitement de l'épilepsie pendant la grossesse, trop peu de preuves pour suggérer que, dans cette situation, il est plus sûr que la plupart des autres agents antiépileptiques. Phénobarbital Admission pendant la grossesse est associée à l'apparition de malformations fœtales, y compris la fistule traheoezofagalnyh, hypoplasie de l'intestin grêle et des anomalies pulmonaires doigts, défauts de communication interventriculaire, hypospadias, meningomyelocoele, retard mental et microcéphalie. Il n'y a aucune preuve directe que ces malformations associées à la prise de phénobarbital - ces peuvent être attribués à d'autres médicaments antiépileptiques, l'épilepsie elle-même ou d'autres maladies connexes.

Le phénobarbital et d'autres moyens d'induction d'enzymes hépatiques (par exemple, ikarbamazepin phénytoïne), d'accélérer le métabolisme des facteurs de coagulation, y compris la prothrombine, ce qui conduit à des complications hémorragiques du nouveau-né. Ces complications peuvent être évitées en prescrivant une future mère de vitamine K à une dose de 10 mg par voie orale une semaine avant l'accouchement. Puisque la date exacte de naissance ne peut pas être prévue, la vitamine K devrait être prise après le 8ème mois de grossesse.

Le phénobarbital est disponible en comprimés de 15, 30, 60 et 100 mg. La prise de phénobarbital nécessite des soins particuliers, car les comprimés contenant différentes doses de patients sont souvent perçus comme les mêmes «petites pilules blanches» et peuvent prendre par erreur une pilule avec une dose différente. Chez un adulte, le traitement débute habituellement à une dose de 90 à 120 mg par jour (s'il n'est pas administré à une dose de charge). Bien que les comprimés à 100 mg soient plus pratiques, il est préférable de prendre 3-4 comprimés de 30 mg au début du traitement, ce qui facilite le titrage graduel de la dose. Des comprimés de 15 mg peuvent être utiles pour une dose de titration mince ou pour le retrait progressif du phénobarbital, qui peut durer plusieurs mois, si un effet secondaire grave ne nécessite pas un retrait plus rapide du médicament. Le phénobarbital pour administration intraveineuse est disponible en plusieurs doses. Par voie intraveineuse, le médicament doit être administré à un taux ne dépassant pas 100 mg / min, alors que la possibilité d'une dépression respiratoire et d'une activité cardiaque doit être envisagée. Certaines préparations de phénobarbital pour administration parentérale contiennent du propylène glycol, un ingrédient qui irrite les tissus.

Primidone

C'est un 2-désoxy-analogue du phénobarbital. Il est efficace dans les crises d'épilepsie, probablement en raison de ses deux métabolites actifs - l' acide phényéthylmalonique (FEMC) et le phénobarbital. Dans des conditions expérimentales, la primidone n'a pas une efficacité inférieure au phénobarbital sur le modèle des crises provoquées par l'électrochoc maximal, mais moins efficace dans les crises induites par le pentylènetétrazole. En même temps, il a un avantage sur le phénobarbital dans les modèles d'épilepsie myoclonique.

Primidone et FEMC sont relativement peu de composés vivants avec une période de demi-élimination de 5-15 heures. Environ la moitié de la dose de primidone est excrétée sous forme inchangée par les reins. L'atteinte de la concentration d'équilibre du phénobarbital dans le sérum semble correspondre à l'apparition de l'effet thérapeutique de la primidone. Primodon est bien absorbé lorsqu'il est pris par voie orale. Environ 25% se lie aux protéines sériques. Primodon interagit également avec d'autres médicaments, comme le phénobarbital.

Primidone est utilisé pour traiter les crises partielles, les crises secondaires généralisées et parfois les crises myocloniques. Bien que dans la plupart des études comparatives de l'efficacité d'un bras de fer entre la primidone et le phénobarbital, les patients prenant primidone, souvent abandonné l'étude que les patients traités par le phénobarbital et la carbamazépine et la phénytoïne. La raison en est que tout en prenant des effets secondaires primidone (somnolence, des nausées, des vomissements, des étourdissements) se produisent beaucoup plus fréquemment, en particulier dans la première semaine de traitement. Les patients qui ont continué à recevoir de la primidone pendant plus d'un mois ont abandonné l'étude plus souvent qu'avec la réception d'autres fonds. Pendant cette période, il n'y avait pas de différences significatives entre les médicaments en termes de fréquence des effets secondaires et d'efficacité. Environ 63% des patients traités par la primidone, il n'y avait pas de crises après 1 an de traitement - pour la comparaison: les saisies complètement régressé chez 58% des patients traités par le phénobarbital, 55% des patients traités par la carbamazépine, et 48% des patients recevant de la phénytoïne.

Une caractéristique importante de l'application de primidon est la nécessité d'une titration lente de la dose. Chez certains patients déjà après la réception de la première dose se développe la somnolence aiguë. Une somnolence sévère peut persister plusieurs jours. À cet égard, le traitement est conseillé de commencer avec une dose d'essai de 50 mgs. Si le patient prend cette dose, alors il peut recevoir la dose suivante - 125 mg, qui devrait être prise la nuit pendant 3-7 jours. Par la suite, la dose est augmentée de 125 mg tous les 3-7 jours. La dose efficace chez les adultes est généralement de 250-500 mg 3 fois par jour. Compte tenu de la courte demi-vie de la primidone et de son métabolite FEMK, il est recommandé de prendre le médicament fractionné dans les 24 heures. Lors des crises nocturnes, toute la dose quotidienne peut être prescrite pour la nuit. Avec ce schéma de traitement, le niveau de phénobarbital sera constant tout au long de la journée.

Le taux thérapeutique de primidone dans le sang varie de 4 à 15 μg / ml, le plus souvent de 12 μg / ml. En raison de la courte période de semi-élimination, la concentration de primidone pendant la journée peut varier. Certains médecins ignorent le taux de primidone dans le sang et n'estiment que la concentration à l'équilibre du phénobarbital qui, en raison de sa longue période d'élimination, ne dépend pas du temps écoulé entre la prise du médicament et le prélèvement sanguin.

Compte tenu du risque élevé de crises d'abstinence, le médicament doit être arrêté avec une extrême prudence. Habituellement, le médicament est annulé progressivement, pendant plusieurs mois (en passant à des comprimés contenant 125 mg et 50 mg), si les effets secondaires graves ne nécessitent pas une annulation plus rapide.

Les effets secondaires lors de la prise de primidone sont les mêmes que dans le traitement avec le phénobarbital. Ceux-ci comprennent la somnolence, l'ataxie, la déficience cognitive, la dépression, l'irritabilité, l'hyperactivité, les troubles gastro-intestinaux. Les effets secondaires idiosyncratiques et chroniques sont identiques à ceux observés avec le phénobarbital.

Primidone est disponible en comprimés de 50, 125 et 250 mg, ainsi qu'une suspension pour administration par voie orale (250 mg dans 5 ml). La forme de primidone pour l'administration parenterale aux États-Unis ne s'applique pas. Les patients qui ne sont pas capables de prendre de la primidone à l'intérieur, comme mesure temporaire, peuvent recevoir du phénobarbital administré par voie parentérale. Lors du passage d'un médicament à l'autre, il faut garder à l'esprit que 250 mg de primidone équivalent à environ 30 mg de phénobarbital.

Autres barbituriques

Le méphobarbital (méthylphénobarbital) est indiqué pour le traitement des crises partielles et secondaires généralisées et, possiblement, des crises généralisées primaires. Dans le même temps, il semble être inefficace dans les absences.

Lorsqu'il est administré par voie orale, le méfobarbital n'est pas aussi complet que le phénobarbital, de sorte que sa dose devrait être de 50 à 300% plus élevée que la dose de phénobarbital. Il faut également tenir compte du fait qu'il existe deux formes racémiques du composé qui diffèrent par l'absorption, l'efficacité et le métabolisme. Environ 66% du méfobarbital se lie aux protéines sériques, tandis que la période de semi-élimination des énantiomères liés est d'environ 48 heures. Le méphobarbital est métabolisé dans le foie et ses métabolites sont excrétés dans l'urine. La plupart du médicament est déméthylé dans le foie avec la formation de phénobarbital, ce qui permet de mesurer le niveau thérapeutique du phénobarbital après avoir atteint un état d'équilibre avec le mefobarbital. Bien que le métabolisme du méfobarbital produit d'autres composés qui résultent de l'hydroxylation aromatique, on ne sait pas s'ils contribuent à l'effet thérapeutique du médicament. La concentration thérapeutique du méfobarbital dans le sang varie de 0,5 à 2,0 μg / ml, mais la concentration dans le sang du phénobarbital est considérée comme un indicateur plus fiable, mieux corrélé à l'effet clinique.

Les indications et les effets secondaires du méfobarbital sont les mêmes que dans le phénobarbital. Bien que certains médecins croient que le méfobarbital ait dans certains cas un effet sédatif moins prononcé que le phénobarbital, cela n'est pas confirmé dans les essais cliniques. Comme les autres barbituriques, le méfobarbital peut provoquer une pharmacodépendance.

Chez l'adulte, la dose efficace de méfobarbital est de 400 à 600 mg / jour. Le méphobarbital est disponible en comprimés de 32, 50 et 100 mg. Les enfants de moins de 5 ans mefobarital prescrits dans une dose de 50-100 mg / jour, les enfants de plus de 5 ans - dans une dose de 100-300 mg / jour. Le traitement commence généralement par une dose correspondant au quart de la dose efficace habituelle. Ensuite, si le médicament est bien toléré, la dose est augmentée chaque semaine à une dose thérapeutique. Depuis la durée de l'action mefobaritala varie de 10 à 16 heures, il est généralement prescrit 3 fois par jour.

D'autres barbituriques (par exemple, le pentobarbital ou le secobarbital) sont parfois utilisés dans des situations aiguës. Les barbituriques ayant une action plus courte que le phénobarbital ne sont pas aussi efficaces que les antiépileptiques et ne sont pratiquement pas utilisés pour un traitement à long terme.

Carbamazépine

Le médicament de choix pour les crises tonico-cloniques partielles et secondairement généralisées. Bien qu'il soit capable de supprimer également les crises tonico-cloniques généralisées primaires, la carbamazépine n'est pas efficace dans les absences, les crises myocloniques et atoniques. Bien que la carbamazépine ait été développée dans les années 1950 comme analogue chimique des antidépresseurs tricycliques, du point de vue de sa structure chimique, il s'agit d'un iminostilbène. La carbamazépine a d'abord été testée comme antidépresseur, puis avec des syndromes douloureux associés à la dépression, et enfin à la névralgie du nerf trijumeau. L'efficacité de la drogue dans la névralgie du trijumeau a servi de base pour tester son efficacité dans l'épilepsie, qui a également été caractérisée par des décharges rapides et incontrôlées des neurones.

La carbamazépine présente une activité sur le modèle de l'électrochoc maximal, mais elle n'est pas efficace pour les crises de pentylènetétrazole. En même temps, il est plus efficace que la phénytoïne pour bloquer les crises provoquées par l'activation sinueuse de l'amygdale chez les animaux de laboratoire. Puisque la carbamazépine bloque les poussées de décharge rapide des neurones dans les tranches de l'hippocampe, elle bloque probablement les canaux sodiques dans les neurones, tout comme la phénytoïne. Il est suggéré que la carbamazépine se lie aux canaux sodiques inactivés, ralentissant leur transition vers l'état actif. La carbamazépine affecte également la réponse des neurones aux acides aminés excitateurs, aux monoamines, à l'acétylcholine et à l'adénosine. Le blocage des fibres présynaptiques, causé par l'exposition aux canaux sodiques, peut réduire la libération d'un médiateur et perturber le transport du calcium dans les neurones.

La carbamazépine est lentement et pas complètement absorbée après l'ingestion. La concentration dans le plasma atteint un maximum dans les 4-8 heures après l'administration, mais parfois cette période s'étire jusqu'à 24 heures, ce qui est particulièrement important en cas de surdosage de carbamazépine. Environ 80% de la carbamazépine se lie aux protéines plasmatiques, tandis que la concentration de la substance dans le cerveau est proportionnelle à la teneur de la fraction libre dans le sang. La carbamazépine est métabolisée pour former plusieurs composés dont le plus important est le 10,11-époxyde, ce qui contribue probablement au développement des effets thérapeutiques et toxiques du médicament. L'administration simultanée d'autres agents augmente la proportion de carbamazépine-carbamazépine convertie en époxyde, ce qui peut expliquer le développement de l'effet toxique même dans le contexte d'un taux relativement faible de carbamazépine dans le sang. Si nécessaire, le taux sanguin de 10,11-époxyde peut être mesuré.

Le niveau thérapeutique de la carbamazépine dans le sang varie de 4 à 12 μg / ml, bien que certains patients nécessitent un taux d'oxcarbazépine plus élevé - de 8 à 12 μg / ml. Habituellement, la teneur totale des fractions médicamenteuses liées et non liées dans le sang est mesurée, mais la concentration de la préparation non liée peut être étudiée séparément. La teneur en métabolite époxyde est de 10 à 25% du taux de carbamazépine, mais ce rapport peut être plus élevé avec la réception simultanée d'autres agents.

La carbamazépine induit des enzymes microsomiques du foie. Au cours des premières semaines de traitement, l'auto-induction de son propre métabolisme peut se produire. Le système enzymatique CYP3A4 est la principale voie de métabolisation de la carbamazépine et du 10,11-époxyde.

L'interaction des médicaments avec la carbamazépine est complexe. Certains agents sont capables de modifier la concentration de 10,11-époxyde, sans affecter le taux sanguin de carbamazépine elle-même. Carbamazepine est capable de variable dans la réduction de la concentration de phénytoïne. Après l'addition de carbamazépine, une plus grande partie de la primidone est convertie en phénobarbital. La carbamazépine augmente également la clairance métabolique de l'acide valproïque, réduisant ainsi sa concentration à l'équilibre. En outre, la carbamazépine réduit les taux sanguins de benzodiazépines et d'autres médicaments, y compris les phénothiazines, le fentanyl, la tétracycline, la cyclosporine A, les antidépresseurs tricycliques, les contraceptifs oraux et coumadin. L'accélération du métabolisme des contraceptifs oraux peut conduire à une grossesse inattendue chez une femme prenant un médicament contraceptif contenant moins de 50 μg d'éthinylestradiol.

Aux niveaux plasmatiques de carbamazépine sont influencés par un certain nombre d'autres médicaments, dont les plus importants sont les érythromycine, le propoxyphène, la cimétidine, l'isoniazide, les antidépresseurs - inhibiteurs de la recapture de la sérotonine. Le médicament antiépileptique expérimental styipentol inhibe significativement la clairance de la carbamazépine et du 10,11-époxyde, provoquant une augmentation de la concentration de carbamazépine dans le sang. Un effet similaire a été observé avec l'administration simultanée d'acide carbamazépine valproïque et d'acétazolamide. Les médicaments qui induisent des enzymes microsomiques hépatiques (par exemple, la phénytoïne, le phénobarbital, la primidone et le felbamate), d'améliorer le métabolisme de la carbamazépine, la réduction de sa concentration dans le plasma à 10-30%.

La carbamazépine est efficace pour les crises partielles et secondaires généralisées et est l'un des médicaments de choix dans ces conditions. Dans une vaste étude clinique comparant l'efficacité de divers agents anti-épileptiques, la carbamazépine a permis une élimination complète des crises chez une proportion beaucoup plus grande de patients que d'autres médicaments. Bien que la carbamazépine affecte également principalement les crises tonico-cloniques généralisées, avec des absences et des crises myocloniques, elle a rarement un effet. Il est relativement inefficace dans les crises fébriles. Aux États-Unis, la carbamazépine est officiellement approuvée chez les enfants de plus de 6 ans, mais elle est utilisée pour traiter les crises partielles et chez les jeunes enfants.

La dose thérapeutique de carbamazépine devrait être atteinte lentement en raison du risque d'effets secondaires du tractus gastro-intestinal et du système nerveux central. La dose initiale est habituellement de 100 mg 3 fois par jour, puis elle est augmentée de 100-200 mg tous les 3-7 jours jusqu'à ce qu'une dose de 400 mg 3 fois par jour (1200 mg / jour) soit atteinte. Bien qu'il soit parfois recommandé d'augmenter la dose à 1600 mg / jour et même plus, ces doses plus élevées ne sont généralement utilisées que par des médecins expérimentés dans les cas résistants. Une augmentation constante de la dose de carbamazépine peut être nécessaire au cours des premières semaines en raison de l'auto-induction hépatique. Le médicament peut être utilisé en monothérapie ou en association avec d'autres médicaments antiépileptiques.

La carbamazépine en particulier, est souvent associée à la phénytoïne (bien que cela conduit souvent à une ataxie sévère), l'acide valytroevoy, la gabapentine, la lamotrigine, le phénobarbital et parfois.

Bien que la carbamazépine elle-même soit relativement rare en provoquant des effets secondaires, elle peut également avoir les mêmes effets secondaires idiosyncratiques, dose-dépendants et chroniques qu'avec d'autres médicaments antiépileptiques. L'effet idiosyncratique le plus grave de la carbamazépine est une réaction d'hypersensibilité avec apparition d'éruptions cutanées, le plus souvent sous forme d'éruption maculo-papuleuse. Moins commun sont érythème multiforme, syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique. Lymphadénopathie, syndrome de type vascularite, y compris l'image clinique du lupus, la néphrite se produit parfois avec la carbamazépine. Les effets secondaires hématologiques sont assez graves et surviennent chez 5 à 10% des patients. Ils consistent en une diminution du nombre de granulocytes et de leucocytes (parfois jusqu'à 2000-4000 dans 1 mm ³ ). De plus, le nombre de plaquettes peut diminuer. Ces changements dans le sang sont généralement transitoires et régressent dans les premières semaines de traitement. Ils réagissent à une diminution de la dose de carbamazépine et dépendent du taux de titration de la dose. L'anémie aplasique se produit à une fréquence de 1:50 000-200 000 et est un effet secondaire très rare, qui devrait être distingué d'une leucopénie transitoire plus commune.

Les effets secondaires aigus de la carbamazépine sont principalement associés à ses effets indésirables sur le tractus gastro-intestinal et le SNC. Ceux-ci incluent la nausée, la diarrhée, l'ataxie, le vertige, le vertige, la somnolence, et l'affaiblissement cognitif. Tous peuvent être minimisés avec une augmentation lente de la dose. Le doublement est un effet secondaire très caractéristique, bien que non unique, de la carbamazépine. En outre, la carbamazépine a un effet anticholinergique prononcé, causant la bouche sèche, réduisant les déchirures, la tachycardie, la rétention urinaire, la constipation. Les patients âgés sont particulièrement sensibles à ces effets secondaires.

Bien que la carbamazépine soit souvent détectée comme une augmentation des taux sanguins d'enzymes hépatiques, les effets hépatotoxiques sont rares. Un tel effet toxique peut prendre la forme d'hépatite granulomateuse allergique avec cholestase ou hépatite toxique directe avec nécrose hépatique sans cholestase. Cette complication survient habituellement au cours du premier mois de traitement. La carbamazépine augmente également la sécrétion d'hormone antidiurétique, ce qui entraîne une diminution de la concentration de sodium dans le sang.

Les patients prenant carbamazepine, il est recommandé de procéder à un test sanguin régulier. En raison de rapports précoces de la possibilité de leucopénie, les recommandations initiales ont suggéré un contrôle sanguin plus fréquent, actuellement il est recommandé d'être conduit moins souvent - en fonction de la situation spécifique. Le régime proposé comprend une étude avant la nomination du médicament à 1 et 3 mois, puis - si nécessaire. Le test sanguin comprend un test sanguin clinique pour déterminer le nombre de plaquettes, la détermination de la concentration de sodium, le niveau d'enzymes hépatiques et la teneur totale en carbamazépine dans le sang.

La carbamazépine peut provoquer une polyneuropathie subclinique ou, plus rarement, cliniquement prononcée. Certains patients développent une dysfonction thyroïdienne chronique avec une diminution du taux des hormones correspondantes et, plus rarement, des signes cliniques d'hypothyroïdie. Avec une admission prolongée, la carbamazépine augmente le niveau de cortisol libre et réduit le taux d'hormone lutéinisante et d'hormones sexuelles libres, ce qui peut expliquer le développement d'un dysfonctionnement sexuel avec le médicament. La carbamazépine rend inefficaces les contraceptifs oraux à faible taux d'hormones et altère le métabolisme de la vitamine D (bien qu'il n'y ait que quelques cas d'ostéomalacie cliniquement exprimée causée par la carbamazépine). La carbamazépine peut perturber la conductivité du cœur, à la fois dans l'administration aiguë et chronique. Violation du rythme cardiaque peut être représenté par sinus tachycardie (manifestation de l'action cholinolytique), bradyarythmie ou blocage du système de conduction du cœur. Les troubles cardiaques surviennent souvent chez les patients âgés ou souffrant de maladies cardiaques.

Le degré de perturbation des fonctions cognitives sous l'action de la carbamazépine n'est pas encore clairement défini. Il est généralement reconnu que la carbamazépine a un effet indésirable moins prononcé sur la fonction cognitive que les barbituriques et les benzodiazépines. Bien que des études antérieures aient indiqué que la carbamazépine affecte moins les fonctions cognitives que la phénytoïne, une analyse subséquente de ces résultats a montré que l'effet des deux médicaments sur la fonction cognitive est comparable. En cas d'administration aiguë et chronique de carbamazépine, une encéphalopathie, un délire et une psychose paranoïde peuvent également survenir.

La carbamazépine est un médicament tératogène, provoquant parfois de petites anomalies du développement, consistant en des anomalies du développement du visage et des doigts. Ils ont tendance à régresser dans les premières années de la vie. La dysphasie spinale survient chez pas plus de 1% des enfants nés de mères qui ont pris de la carbamazépine. Bien que l'administration d'acide folique (0,4-1,0 mg) puisse prévenir l'effet tératogène de la carbamazépine sur la formation de la colonne vertébrale du fœtus, cet effet n'est pas confirmé par des essais cliniques contrôlés.

La carbamazépine est disponible aux États-Unis sous la forme de comprimés à croquer de 100 mg, 200 mg comprimés et une suspension contenant 100 mg dans 5 ml. Plus récemment, des capsules à libération prolongée de carbamazépine ont été utilisées, qui peuvent être prises deux fois par jour. Ils contiennent 100, 200 et 400 mg. Les autres formes galéniques de carbamazépine administrées par voie orale doivent être prescrites 3 à 4 fois par jour. Le traitement est recommandé de commencer avec une dose de 100 mg 3 fois, puis la dose quotidienne est augmentée de 100-200 mg tous les 3-7 jours avec une bonne tolérance à 1200 mg en trois doses divisées. La dose peut être augmentée jusqu'à 1600 mg / jour et plus, mais seulement dans des cas spéciaux et des spécialistes ayant l'expérience de l'utilisation de ce composé. Bien qu'une forme clinique de carbamazépine pour l'administration par voie parentérale ait été développée, elle n'est actuellement pas utilisée en pratique clinique.

[5], [6], [7], [8],

Oxcarbazépine

Structurellement proche de la carbamazépine. Le groupe céto contenu dans la molécule de cette substance empêche la métabolisation de la carbamazépine en 10,11-époxyde, ce qui réduit le risque d'effets secondaires. Des essais cliniques ont montré que l'oxcarbazépine est un remède efficace et relativement sûr, qui peut être prescrit aux patients qui ne tolèrent pas la carbamazépine. Bien qu'en général, les effets secondaires de l'oxcarbazépine soient similaires à ceux de la carbamazépine, ils surviennent moins fréquemment. L'exception est l'hyponatrémie, qui est plus fréquente avec l'oxcarbazépine qu'avec la carbamazépine.

Une étude préopératoire récente chez des patients hospitalisés a montré que l'oxcarbazépine prolongeait le délai avant le début du quatrième ajustement par rapport au placebo. Le médicament est approuvé pour une utilisation en Europe et aux États-Unis.

L'acide valproïque (valproate) est l'acide 2-propylvalérique, un analogue d'acide gras avec un groupe carboxyle terminal. Les propriétés antiépileptiques de l'acide valproïque ont été découvertes accidentellement. Initialement, la substance était utilisée comme solvant pour les composés ayant un effet antiépileptique attendu. Lorsque tous les médicaments testés se sont avérés efficaces, ce qui était impossible, les chercheurs ont raisonnablement supposé que l'ingrédient actif était réellement un solvant. Les premiers essais cliniques de l'acide valproïque ont été menés en France en 1964. En France, le médicament est entré sur le marché pharmacologique en 1967, aux États-Unis il a commencé à être utilisé depuis 1978. Forme posologique spéciale dans la coquille, soluble dans l'intestin, est le divalproex de sodium - a été utilisé dans la pratique depuis 1983, depuis 1990, la préparation est produite pour les enfants sous la forme de capsules avec des microgranules. Une forme pour l'administration intraveineuse est apparue relativement récemment.

Bien que les modèles expérimentaux et les animaux aient démontré que l'acide valproïque est un médicament antiépileptique à large spectre, il s'agit d'un agent à faible potentiel avec une dose efficace de plusieurs centaines de milligrammes. L'acide valproïque inhibe modèle crises pentilentetrazolovyh crises d'électrochoc maximal et chez les animaux de laboratoire, et l'indice thérapeutique du médicament dans ce cas est de 8,4, ce qui équivaut à la phénytoïne, le phénobarbital et la carbamazépine. L'acide valproïque est un peu plus efficace dans les crises de pentylènetétrazole que dans le modèle à électrochoc maximal, ce qui permet de prédire son efficacité en l'absence d'épilepsie. Il inhibe également les crises induites chimiquement, ainsi que les crises qui résultent de l'effet Kindling.

À fortes doses, l'acide valproïque inhibe la succinemeli-aldéhyde déshydrogénase, une enzyme impliquée dans le métabolisme du GABA. Cependant, cet effet nécessite une concentration plus élevée de valproate que celle habituellement créée dans le cerveau. Un effet variable est également observé en ce qui concerne la capacité à potentialiser les potentiels post-synaptiques inhibiteurs médiés par le récepteur GABA. L'effet du valproate est à bien des égards similaire à celui de la phénytoïne et de la carbamazépine. Tous ces médicaments inhibent les décharges répétées rapides des neurones dépolarisés, probablement en raison de l'interaction avec les canaux sodiques des neurones. L'interaction avec le courant de calcium à seuil bas responsable des décharges répétées des stimulateurs cardiaques thalamiques peut sous-tendre l'efficacité du médicament en cas d'absence. Actuellement, d'autres effets possibles du médicament sont étudiés, y compris son effet sur les canaux calciques et la capacité de bloquer la transmission médiée par les acides aminés excitateurs.

Le valproate sodique et le divalproex sont facilement absorbés après l'ingestion, tandis que la concentration dans le plasma atteint son maximum 1-2 heures après l'ingestion. Bien que l'absorption soit bonne lorsqu'elle est prise avec de la nourriture - dans ce cas, la concentration atteint un pic avec un retard de 4-5 heures. La facilité d'absorption permet d'administrer une dose de charge d'acide valproïque à travers un tube nasogastrique dans les états critiques. Dans ce cas, la dose est d'environ 20 mg / kg. Lorsque l'administration rectale de l'acide valproïque est également facilement absorbée et administrée à la même dose. Après absorption, le valproate de sodium est lié à 85-95% aux protéines plasmatiques, mais seule la forme non liée pénètre dans le cerveau. La demi-période d'élimination du plasma varie de 5 à 16 heures, dans ce cas le taux thérapeutique dans le sérum se situe généralement entre 50 et 100 μg / ml. Cependant, des convulsions sévères peuvent nécessiter des concentrations plus élevées dans le sang - jusqu'à 150 μg / ml.

L'acide valproïque est métabolisé par conjugaison avec l'acide glucuronique dans le foie et excrétion subséquente dans l'urine. Composé de départ également conjuguée avec de la carnitine, de la glycine et de coenzyme A. Partiellement l'acide valproïque subit également l'oxydation dans les mitochondries pour former deux métabolites oxydatifs - l'acide 2-propyl-2-pentenoivoy et des acides 2-propyl-4-pentenoivoy qui possèdent une activité anti-épileptique. On pense que le premier, également connu sous le nom d'acide 2-N-valproïque, est en partie responsable des effets thérapeutiques et toxiques du valproate. Bien que l'efficacité est souvent maintenue pendant 1-2 semaines après composé de départ disparu du sang, on ne sait pas si cela est expliqué par l'accumulation de liaison de l'acide 2-N-valproïque métabolites d'acides valytroevoy ou de tissus avec des changements physiologiques à long terme.

L'acide valproïque diffère de la plupart des médicaments antiépileptiques traditionnels en bloquant, plutôt qu'en induisant, les enzymes microsomales hépatiques, ce qui augmente la probabilité de certaines interactions médicamenteuses. Ainsi, avec la nomination de l'acide valproïque, la concentration sérique de phénobarbital, de phénytoïne non liée, de lamotrigine et parfois d'éthosuximide est augmentée. Compte tenu de cela, lors de l'ajout de l'acide valproïque au phénobarbital, la dose de barbiturique devrait être réduite d'environ un tiers. En même temps, à l'état d'équilibre, le valproate diminue la concentration sérique de carbamazépine, la phénytoïne totale, et augmente la fraction de carbamazépine métabolisée pour former un 10,11 époxyde. La plupart des autres médicaments antiépileptiques augmentent la clairance hépatique du valproate, réduisant ainsi son taux dans le sang. Par conséquent, l'ajout de phénytoïne, de phénobarbital, de primidone, de carbamazépine ou de felbamate peut s'accompagner d'une diminution de la concentration de l'acide valproïque.

L'acide valproïque est un médicament antiépileptique à large spectre d'action, indiqué dans les absences, les crises partielles et secondairement généralisées, ainsi que dans certaines crises myocloniques et atoniques. C'est le médicament de choix dans le traitement des crises généralisées chez les patients atteints d'épilepsie myoclonique juvénile. L'acide valytrique peut être utilisé à la fois comme ionothérapie et en association avec d'autres médicaments antiépileptiques, le plus souvent la phénytoïne ou la carbamazépine.

Le traitement par l'acide valproïque doit être commencé progressivement, principalement en raison de la possibilité d'effets secondaires du tractus gastro-intestinal, qui sont graves si le médicament est immédiatement prescrit à forte dose. Bien qu'il soit habituellement recommandé de commencer le traitement à la dose de 15 mg / kg / jour en trois doses, compte tenu des formes posologiques existantes, il est plus pratique de prescrire 125 mg 2 ou 3 fois par jour. Par la suite, la dose est augmentée de 125-250 mg tous les 3-7 jours, en fonction de la sévérité des crises et des effets secondaires. La dose efficace chez les adultes est de 250-500 mg par voie orale 3 fois par jour, ou environ 30 mg / kg / jour. La dose maximale recommandée est de 60 mg / kg / jour. La concentration thérapeutique dans le sérum est de 50 à 100 μg / ml, bien que dans les cas graves, elle doive parfois être augmentée à 150 μg / ml.

Le valproate provoque des éruptions cutanées chez 1 à 5% des patients. Les éruptions s'accompagnent parfois de fièvre et de lymphadénopathie. L'effet hépatotoxique est un effet idiosyncratique plus sérieux, se développant habituellement dans les 3 mois après le début du traitement. Bien que des enzymes hépatiques élevées soient souvent détectées, l'hépatotoxicité est rare. L'analyse des décès causés par des lésions hépatiques a montré qu'ils se produisent à une fréquence de 1:50 000 par an. Bien qu'en général cet indicateur soit relativement faible, chez les patients de moins de 3 ans qui prennent plusieurs médicaments, la probabilité d'une issue létale due à de graves lésions hépatiques est de 1: 600. La 9ème circonstance doit être prise en compte lors de l'administration d'acide valproïque dans ce groupe d'âge. En revanche, chez les adultes en monothérapie avec l'acide valproïque, il n'y a pas d'effet hépatotoxique avec un résultat létal.

Dans le contexte de la thérapie à l'acide valproïque, des cas sporadiques de pancréatite hémorragique et de fibrose kystique sont également notés. Les effets hématologiques idiosyncratiques aigus consistent principalement en une thrombocytopénie et une inhibition de l'agrégation plaquettaire. La neutropénie et la suppression de la moelle osseuse sont des effets secondaires rares de l'acide valproïque.

Au début des effets secondaires du traitement sont associés au dysfonctionnement du tractus gastro-intestinal et comprennent des nausées, des vomissements, des douleurs épigastriques, diarrhée. Lors de l'utilisation de comprimés dans une coquille se dissolvant dans l'intestin, et en prenant le médicament avec de la nourriture, ces effets secondaires sont moins fréquents. Les effets secondaires du système nerveux central sont moins prononcées que lors de la prise phénobarbital, phénytoïne ou de la carbamazépine, bien que certains patients avec une sédation marquée, ataxie, vision double, des étourdissements, ou, plus rarement, l'encéphalopathie ou des hallucinations. Le tremblement postural avec l'acide valproïque est plus prononcé qu'avec d'autres médicaments antiépileptiques.

Avec l'admission à long terme, le principal effet secondaire limitant l'utilisation ultérieure du médicament est une tendance à augmenter le poids corporel, moins souvent il diminue. Le mécanisme d'augmentation du poids corporel reste peu clair. Certains experts estiment que le rôle principal est joué par l'inhibition de la bêta-oxydation des acides gras et une augmentation de l'appétit. Avec l'utilisation prolongée de valproate, l'œdème périphérique et l'alopécie sont possibles, certains patients ont également une aménorrhée et une violation de la fonction sexuelle.

L'acide valproïque provoque souvent une hyperammoniémie, qui ne reflète pas nécessairement un dysfonctionnement hépatique et peut être associée à un blocage du métabolisme de l'azote. La carnitine, impliquée dans le transport des acides gras à travers les membranes mitochondriales, peut rétablir l'équilibre azoté, bien qu'il n'y ait aucune preuve que le but de ce composé soit efficace en l'absence de sa déficience.

L'acide valproïque a un effet tératogène. Les rapports de défauts de développement du tube neural chez les enfants dont la mère a reçu de l'acide valproïque pendant la grossesse sont apparus pour la première fois en 1981. En général, le syndrome dysfonctionnel se produit dans 1-2% des enfants dont les mères ont pris le médicament pendant le premier trimestre de la grossesse. On croit que la prise d'acide folique réduit le risque de cette complication. Un petit pourcentage de la progéniture a également d'autres petites anomalies dans le développement du visage et des doigts.

Aux États-Unis, l'acide valproïque est disponible sous forme de comprimés à 250 mg et un sirop contenant 250 mg de sel de sodium de valproate dans 5 ml de la solution. Dérivé de l'acide valproïque, le divalproex sodique est disponible sous forme de gélules contenant 125 mg de microgranules et 125, 250 et 500 mg de comprimés à libération prolongée. Récemment, une forme pour l'administration parenterale (100 mg / ml dans un flacon de 5 ml) a également été développée. Par voie parentérale, le médicament est administré par perfusion à raison de 20 mg / min à une dose équivalente à celle administrée par voie orale.

Suktsinimidy

L'éthosuximide, chimiquement proche de la phénytoïne, est le médicament de choix pour les absences (petit mal).

L'éthosuximide bloque les crises de pentylènetétrazole, mais pas les crises provoquées par l'activation maximale de l'amygdale par l'électrochoc ou l'enroulement. Il est également relativement inefficace dans les crises provoquées par la bicuculline, le N-méthyl-D-aspartate, la strychnine ou l'allylglycine.

Le spectre d'action de l'éthosuximide est plus étroit que celui de la plupart des autres médicaments antiépileptiques. Il est efficace dans les saisies importantes d'absence éthosuximide et, dans une moindre mesure, dans les crises myocloniques et atones, mais aucun effet dans d'autres types de crises. Cette sélectivité de l'action indique que le médicament affecte principalement le système de régulation thalamocortical qui génère une activité rythmique des ondes de pointe. Les neurones du système thalamique possèdent un type particulier de canaux ioniques - canaux calciques à seuil bas du type T, qui provoquent la décharge des neurones lorsque le potentiel membranaire change - à un moment où l'hyperpolarisation est remplacée par une dépolarisation relative. L'éthosuximide bloque partiellement ces canaux calciques à seuil bas et, de ce fait, peut inhiber l'activité des ondes de crête générée par le système thalamocortical.

Bien que diverses hypothèses aient été avancées pour expliquer les effets positifs de l'éthosuximide en cas d'absence, aucune d'entre elles n'a pu être confirmée. Ainsi, nous avons supposé que l'effet de l'éthosuximide liée à sa capacité à inhiber la synthèse de GABA dans le cerveau, ainsi que l'activité des canaux dépendants ATP-sodium-potassium dans la membrane, mais cette action est observée uniquement à des concentrations très élevées, ce qui est généralement pas atteint dans le cerveau en prenant préparation. Impact sur le GABAergique, glutamatergique et la transmission dopaminergique ne suffit pas à expliquer l'action de l'éthosuximide.

L'éthosuximide est une substance soluble dans l'eau qui est facilement absorbée après l'ingestion. La concentration maximale dans le sang est atteinte 1-4 h après l'administration. Lorsque le sirop est utilisé, le médicament est absorbé plus rapidement que lors de la prise des capsules. L'éthosuximide est distribué dans un espace équivalent au volume total d'eau dans le corps, alors que moins de 10% du médicament se lie aux protéines sériques. Il traverse facilement la barrière hémato-encéphalique, de sorte que la concentration dans le LCR est approximativement égale à la concentration dans le sérum. élimination moitié pédiatrique éthosuximide 30-40 heures chez l'adulte - 40-60 heures Environ 20% éthosuximide excrétée inchangée dans l'urine et le reste est principalement métabolisé par oxydation .. Identifié 4 métabolites formés avec l'implication du système hépatique CYP3A-enzyme. Tous sont pharmacologiquement inactifs. L'éthosuximide, dans une moindre mesure que les autres médicaments antiépileptiques, interagit avec d'autres médicaments, car il ne se lie que dans une faible mesure aux protéines sériques. Variabilité observé l'interaction entre les éthosuximide, d'une part, et la phénytoïne, phénobarbital, carbamazépine, acide valproïque, d'autre part, cependant, cette interaction est observée est pas constante et a généralement une signification clinique. Dans l'insert à la préparation, la possibilité d'augmenter la concentration sérique de phénytoïne avec l'addition d'éthosuximide a été notée.

L'éthosuximide est indiqué en cas d'absence. Bien qu'il n'y ait pas de limite d'âge formelle en rapport avec cette indication, de telles crises surviennent généralement chez les enfants qui sont le plus souvent prescrits en éthosuximide. Auparavant, l'éthosuximide était également utilisé en association avec des absences et des crises tonico-cloniques, généralement en association avec la phénytoïne. Actuellement, dans ce cas, en règle générale, recourir à la thérapie par l'acide valproïque. En raison de la possibilité d'un effet hépatotoxique chez les enfants atteints d'acide valproïque, son coût relativement élevé, l'éthosuximide reste le médicament de choix pour l'épilepsie, se manifestant uniquement par l'absence. L'acide valproïque est la drogue de choix lorsque des combinaisons d'absences avec d'autres types de crises ou d'absences atypiques.

Chez les patients de 3 à 6 ans, la dose initiale d'éthosuximide est de 250 mg une fois par jour (sous forme de gélules ou de sirop). Tous les 3-7 jours, la dose est augmentée de 250-500 mg, habituellement jusqu'à 20 mg / kg / jour. La concentration thérapeutique dans le sang est habituellement de 40 à 100 μg / ml, mais dans les cas résistants, elle doit être augmentée à 150 μg / ml. Ce rapport est proche de la concentration thérapeutique de l'acide valproïque. En raison de la longue période de demi-élimination, l'éthosuximide peut être pris une fois par jour. Cependant, lorsque surviennent des effets secondaires (nausées, vomissements), il est conseillé de passer de 2 à 4 fois. L'administration fractionnée est utile au début du traitement, ce qui permet de minimiser les effets secondaires. L'effet dose-dépendante le plus fréquent de l'éthosuximide est l'inconfort dans l'abdomen. En outre, le médicament peut provoquer une anorexie, perte de poids, somnolence, vertiges, irritabilité, ataxie, fatigue, hoquet. Une petite proportion d'enfants éprouvent des effets secondaires psychiatriques sous la forme de changements de comportement, d'agression, moins d'hallucinations, de délires ou de dépression sévère. L'effet de l'éthosuximide sur les fonctions cognitives n'a été évalué que dans quelques études. Il est apparemment moins important que celui des barbituriques.

Les effets secondaires idiosyncratiques associés à l'utilisation de l'éthosuximide comprennent les éruptions cutanées, l'érythème polymorphe, le syndrome de Stevens-Johnson. Parfois, l'éthosuximide, comme d'autres médicaments antiépileptiques, provoque un syndrome semblable au lupus. Parmi les effets secondaires les plus graves, mais rares, de l'éthosuximide, il est nécessaire d'inverser l'oppression de l'hématopoïèse, y compris l'anémie aplasique et la thrombocytopénie. Compte tenu de cette possibilité, une analyse sanguine clinique périodique est recommandée dans le traitement des médicaments. La diminution du nombre de granulocytes est plutôt une réponse transitoire dose-dépendante, plutôt que les manifestations initiales de l'anémie aplasique, cependant, cet effet secondaire nécessite un suivi régulier.

Les effets secondaires avec l'utilisation prolongée d'éthosuximide sont observés moins fréquemment qu'avec l'utilisation d'autres médicaments antiépileptiques. Il existe des descriptions distinctes des cas de thyroïdite, des dommages rénaux immuns, une diminution du taux sérique de corticostéroïdes, des troubles extrapyramidaux. Il y a des cas où l'éthosuximide a contribué à l'augmentation des saisies. Cet effet peut se produire chez les patients présentant des absences atypiques et causer précédemment absents des crises tonico-cloniques généralisées, mais l'état de plus en plus l'aggravation observée chez les patients présentant des crises myocloniques et partielles.

L'éthosuximide est capable de provoquer un effet tératogène, facilité par le manque de liaison aux protéines sériques et l'hydrophilie, facilitant la pénétration du médicament à travers le placenta et dans le lait maternel. Bien qu'il n'y ait aucune preuve claire de la capacité de l'éthosuximide (séparément des autres médicaments antiépileptiques) à induire la tératogenèse, ce médicament ne devrait être utilisé pendant la grossesse que si son effet thérapeutique l'emporte clairement sur le risque de complications possibles.

L'éthosuximide doit être retiré progressivement pour éviter l'augmentation des absences ou l'apparition d'un statut d'absence.

Aux États-Unis, l'éthosuximide est disponible en gélules de 250 mg et un sirop de 250 mg en 5 ml. La dose initiale chez les enfants de 3 à 6 ans est de 250 mg par jour, chez les individus de plus de 6 ans, de 500 mg. La dose quotidienne est augmentée de 250 mg tous les 3-7 jours jusqu'à ce qu'un effet thérapeutique ou toxique soit atteint, jusqu'à un maximum de 1,5 g / jour. Bien que le traitement commence habituellement avec une administration 2-3 fois du médicament, à l'avenir, avec une bonne tolérance du patient peut être transféré à une dose unique du médicament. La dose optimale est habituellement de 20 mg / kg / jour.

Autres succinimides

En plus de l'éthosuximide, deux autres succinimides, le metsuksimide et le fensuximide, sont utilisés en pratique clinique. L'éthosuximide est un peu plus actif que les autres succinimides dans le modèle des crises de pentylenetetrazole chez les animaux de laboratoire et, par conséquent, est plus efficace pour les absences chez les humains. En revanche, metsuksimid - le plus efficace des succinimides dans les crises, provoqué par un choc électrique maximal. Cela nous permet de le recommander comme médicament de deuxième intention dans le traitement des crises partielles.

Le metsuximide est bien absorbé après ingestion, la concentration dans le sang devenant maximale 1-4 heures après l'administration. Le médicament est rapidement métabolisé dans le foie et excrété dans l'urine. Le métabolite actif, le N-déméthylmétuximide, a une période de semi-élimination de 40 à 80 heures, et plusieurs autres métabolites peuvent également avoir un effet clinique. Le mécanisme d'action du metsuximide est probablement similaire à l'éthosuximide.

Metsuximide est indiqué pour les absences et est utilisé comme médicament de deuxième ou de troisième ligne dans cette condition. Le metsuximide est également utilisé dans le traitement des crises partielles complexes résistantes à la thérapie. Le traitement commence habituellement avec une dose de 300 mg / jour, puis il est augmenté de 150-300 mg / jour toutes les 1-2 semaines jusqu'à ce que des effets thérapeutiques ou toxiques soient atteints, jusqu'à 1200 mg / jour. La concentration sérique de metsuximide est habituellement si petite qu'elle ne peut pas être mesurée; la concentration thérapeutique en N-desméthylméthoxysuimide est comprise entre 10 et 50 μg / ml. Le metsuximide augmente la concentration sérique de phénytoïne et de phénobarbital, et améliore également la conversion de la carbamazépine en 10,11-époxyde.

Les effets secondaires observés lors de la réception metsuksimida relativement fréquentes et comprennent la somnolence, des vertiges, ataxie, troubles gastro-intestinaux, diminuer le nombre de cellules sanguines, des éruptions cutanées (y compris syndrome de Stevens-Johnson). D'autres effets secondaires sont possibles de ceux qui sont causés par l'éthosuximide.

Fensuksimid montré aux absences, mais peut parfois être utilisé comme un médicament de deuxième ou troisième ligne pour d'autres types de crises. Le médicament est disponible en capsules de 500 mg. La dose initiale est habituellement de 500 mg / jour, ensuite elle est augmentée tous les 3-7 jours jusqu'à l'obtention de l'effet, maximum chez les adultes jusqu'à 1 g 3 fois par jour. Les effets secondaires sont les mêmes que lors de la prise d'éthosuximide et de metsuximide.

Felbamat

Felbamate - 2-phenyl-1,3-propanediol-dicarbamate - était le premier médicament antiépileptique introduit dans la pratique large après l'acide valproïque. À l'heure actuelle, avant de prescrire le médicament, il est nécessaire d'avertir le patient des effets secondaires possibles et d'obtenir un consentement éclairé de sa part. Au cours des dernières années, la popularité du médicament a légèrement augmenté.

Le felbamate a été développé comme un analogue du méprobamate, un tranquillisant largement utilisé avant l'apparition des benzodiazépines. Felbamate active contre les crises induites par électrochoc maximal chez la souris et le rat, ainsi que des convulsions pentilentetrazolovyh, bien que dans ce dernier cas, il est moins efficace. Felbamate bloque également les attaques provoquées par d'autres convulsivant, inhibe l'activation de l'allumage de l'amygdale, réduit les crises motrices focales chez les souris provoquées par l'exposition à schdroksida d'aluminium dans le cortex cérébral. Dans les études toxicologiques sur les animaux, la sécurité du felbamate a été notée, ce qui a conduit à une fausse confiance dans la bonne tolérabilité du médicament.

Le ganglion interagit avec les canaux sodiques des neurones et des récepteurs des acides aminés excitateurs. L'effet du felbamate sur les canaux sodiques est similaire à celui de la carbamazépine et de la phénytoïne. Felbamate inhibe les décharges prolongées de neurones, probablement en raison du fait qu'il allonge la période pendant laquelle le canal est dans un état inactif. Felbamate bloque également le site de liaison de la glycine, qui régule l'activité des récepteurs de type NMDA glutamate dans le cerveau. De plus, le felbamate bloque directement les récepteurs de glutamate quinquennaux. En raison de ces effets, le felbamate peut avoir des effets neuroprotecteurs et antiépileptiques.

Le ganglazate est bien absorbé après ingestion, malgré une solubilité limitée dans l'eau. Du fait de sa lipophilie, il traverse facilement la barrière hémato-encéphalique et son taux dans le liquide céphalo-rachidien correspond approximativement à la concentration dans le sérum. Environ 25% de la dose est associée à des protéines sériques; la période de demi-élimination varie de 1 à 22 heures. Bien que le médicament apparemment, ne provoque pas les enzymes responsables de son propre métabolisme chez les patients recevant d' autres moyens qui induisent felbamate d'élimination des enzymes microsomales moitié peut être réduit de 20 à 14 heures. Le volume approximatif de distribution du felbamate est de 0,8 l / kg. Bien qu'il n'y ait pas de corrélation claire entre la concentration du médicament et l'effet thérapeutique, les essais cliniques suggèrent que la concentration thérapeutique peut aller de 40 à 100 μg / ml.

Le felbamate subit un métabolisme de premier ordre avec le système enzymatique microsomal hépatique. Il induit des enzymes microsomales hépatiques et peut améliorer le métabolisme d'autres médicaments qui servent de substrats pour ces mêmes enzymes. Parmi les métabolites du felbamate figurent le monocarbamate et le felbamate conjugué, ainsi que plusieurs autres composés formés en plus petite quantité. Environ 50% de la dose absorbée est excrétée sous forme inchangée dans l'urine.

L'interaction du felbamate avec d'autres médicaments peut avoir une grande importance clinique. En général, il augmente de 20 à 50% la concentration sérique d'autres médicaments antiépileptiques, en particulier la phénytoïne, l'acide valproïque et les barbituriques. Lorsqu'il est combiné avec la carbamazépine, la concentration de carbamazépine elle-même diminue, mais le taux de 10,11-époxyde augmente habituellement. Certaines de ces interactions se produisent au niveau de l'enzyme époxyde hydrolase, qui intervient dans le métabolisme de la carbamazépine, du 10,11-époxyde et de la phénytoïne. D'autre part, la phénytoïne et la carbamazépine augmentent le métabolisme du felbamate, ce qui entraîne une diminution de son taux sérique de 15 à 30%. Le felbamate affecte également la concentration sérique de certains autres médicaments, en particulier s'ils sont en compétition pour les mêmes enzymes microsomiques. On notera en particulier que le felbamate ralentit le métabolisme de Coumadin et peut renforcer son effet.

L'efficacité du felbamate a été évaluée, principalement, avec des crises partielles avec ou sans généralisation secondaire. C'était le premier médicament antiépileptique utilisé pour effectuer le test préopératoire - il a été prescrit au patient à la fin de la surveillance préopératoire. Le médicament a provoqué un effet positif chez 40-45% des patients ayant des crises partielles. L'efficacité du felbamate dans les crises partielles par rapport à l'acide valproïque a été démontrée dans une étude menée en ambulatoire. Dans une autre étude, il s'est avéré efficace chez les patients atteints du syndrome de Lennox-Gastaut chez les patients présentant des crises polymorphiques (tonique, atonique et autres) résistantes aux médicaments antiépileptiques utilisés précédemment. Dans de petits essais cliniques, il a également été démontré que le felbamate peut également être utile en cas d'absence et d'épilepsie myoclonique juvénile, ce qui permet de le considérer comme un antiépileptique à large spectre.

Felbamate est disponible en comprimés de 400 et 600 mg. Compte tenu du danger d'un effet toxique grave, le médicament ne doit être administré qu'après que d'autres options thérapeutiques se sont révélées inefficaces. Selon l'urgence de la situation, le traitement débute par une dose de 300 ou 600 mg 2 fois par jour. Par la suite, la dose est augmentée de 300-600 mg toutes les 1-2 semaines, le plus souvent jusqu'à 1200 mg 3 fois par jour. Certains patients nécessitent des doses plus faibles pour obtenir l'effet, tandis que d'autres nécessitent une augmentation de la dose à 4 800 mg / jour ou un seuil de tolérance individuel. Chez les enfants, la dose initiale est de 15 mg / kg / jour, puis elle est augmentée chaque semaine de 30-45 mg / kg / jour, maximum de 3000 mg / jour. Prendre le médicament avec de la nourriture peut réduire la probabilité d'effets secondaires du tractus gastro-intestinal. Chez les patients prenant du felbamate, une analyse clinique régulière des échantillons de sang et de foie est nécessaire.

Dans les études toxicologiques chez le rat, la dose fatale de felbamate n'a pas été déterminée, car même une forte dose du médicament n'a causé aucune complication dangereuse. Néanmoins, après l'introduction dans la pratique, il s'est avéré que le médicament est capable de provoquer des effets secondaires très graves chez les patients. Les effets secondaires liés à la dose comprennent le dysfonctionnement gastro-intestinal, la perte de poids, les maux de tête, l'insomnie, les changements de comportement chez les enfants. Le felbamate a un effet moins nocif sur la fonction cognitive et l'activité globale que les autres médicaments antiépileptiques. En fait, il peut même améliorer l'apprentissage et la mémoire. Alors que pour certains patients, la perte de poids peut être un effet souhaitable, pour d'autres, cet effet est défavorable. Lorsque l'insomnie apparaît, la dernière dose du médicament doit souvent être déplacée au jour. En raison de la possibilité de nausées, le médicament doit être pris avec de la nourriture ou du sucralfate. Avec un mal de tête, utilisez des analgésiques conventionnels. La probabilité d'effets secondaires lors de la prise de felbamate est beaucoup plus élevée quand il est combiné avec d'autres médicaments, ce qui est déterminé par la possibilité d'interaction médicamenteuse.

Environ 1500 patients ont été impliqués dans des essais cliniques sur le felbamate avant sa mise sur le marché, y compris 366 personnes prenant le médicament dans deux études évaluant l'efficacité de la monothérapie. En moyenne, dans ces études, les patients ont pris le médicament pendant environ 1 an. 12% des patients se sont retirés des essais cliniques en raison d'effets secondaires. De plus, il n'y avait pas d'anomalies significatives dans les tests sanguins cliniques ou les tests de la fonction hépatique, à l'exception de quelques cas de leucopénie transitoire, de thrombocytopénie ou d'anémie. Dans les essais cliniques, aucun cas d'anémie aplasique n'a été noté. Cependant, à ce jour, 31 cas d'anémie aplastique associés au felbamate ont été rapportés. Tous datent de 1994. Pour la période 1995-1997, le fabricant n'a informé aucun cas supplémentaire. En moyenne, l'anémie aplasique a été diagnostiquée 6 mois après l'initiation du felbamate (la propagation était de 2,5 à 12 mois). La plupart des patients ayant développé cette complication présentaient des troubles immunologiques antérieurs, d'autres avaient des maladies graves ou des épisodes antérieurs de complications hématologiques avec l'utilisation d'autres médicaments antiépileptiques. Néanmoins, aucun facteur pronostique spécifique prédéterminant le développement de l'anémie aplasique n'a été trouvé. Sur 31 patients atteints d'anémie aplasique, 8 sont décédés de cette complication.

Chez 14 patients traités par le felbamate, un effet hépatotoxique sévère s'est développé en 0,5 à 10 mois. Bien que la plupart de ces patients aient simultanément pris plusieurs médicaments, plusieurs n'ont pris que du felbamate.

Le risque d'anémie aplasique et de lésions hépatiques limitait significativement l'utilisation du felbamate et conduisait presque au retrait du médicament du marché. Cependant, de nombreux patients et leurs groupes de soutien croyaient que dans certains cas, c'était le seul remède efficace et tolérable, et insistaient sur le fait que le felbamate reste disponible. Cependant, étant donné le risque, les patients sont tenus de signer un consentement éclairé avant la nomination du felbamate. Le fabricant recommande de prendre un test sanguin clinique et des tests hépatiques toutes les 1 à 2 semaines sur fond de prise de felbamate, bien que cela ne soit pas pratique pour la plupart des patients. Il est supposé que le risque de complications diminue après une année de traitement, et, par conséquent, la nécessité d'une surveillance en laboratoire est par la suite réduite. De plus, il n'y a aucune preuve que la surveillance en laboratoire réduira la probabilité de développer une anémie aplasique ou un effet hépatotoxique. Néanmoins, le clinicien et le patient doivent développer un programme de contrôle en laboratoire qui leur conviendrait à la fois. Les patients et leurs proches doivent également être avertis de la nécessité de signaler rapidement toute infection, saignement, ecchymose, pâleur ou jaunisse inhabituelle.

Le felbamate est libéré sous la forme de comprimés de 400 et 600 mg et d'une suspension pour administration orale contenant 600 mg dans 5 ml.

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Gabapentine

La gabapentine - acétate de 1-aminométhylcyclohexane - a été introduite aux États-Unis en 1993. Le médicament est un analogue de GABA, et sa structure cyclique de cyclohexane est conçue pour faciliter la pénétration dans le cerveau. La gabapentine est utilisée comme auxiliaire pour les crises partielles et secondaires généralisées, ainsi que pour une variété de conditions de nature non épileptique, y compris les syndromes de douleur, le trouble bipolaire, le syndrome des jambes sans repos.

Bien que la gabapentine ait été développée comme un analogue du GABA, elle a une faible affinité pour les récepteurs du GABA et les enzymes responsables de la synthèse et de la dégradation de ce neurotransmetteur. Il a également un effet minimal sur les potentiels postsynaptiques de freinage médiés par le GABA. Il est suggéré que l'action de la gabapentine est associée à une augmentation de la concentration intracellulaire de GABA, en raison de l'effet sur le système de transport des acides aminés. Ce système, qui porte de grands acides aminés neutres, tels que la L-phénylalanine et la leucine, se trouve dans les membranes des neurones et des cellules gliales. Le mécanisme de l'interaction de la gabapentine avec un transporteur dans l'intestin grêle et le cerveau continue d'être étudié. Les sites de liaison de la gabapentine radioactive dans le cerveau sont différents de ceux avec lesquels les neurotransmetteurs et les neuromodulateurs connus interagissent. La liaison la plus élevée de la gabapentine est observée dans les couches superficielles du néocortex, les régions dendritiques de l'hypocampe et la couche moléculaire du cervelet. Sur les modèles expérimentaux, il est noté que l'effet anticonvulsivant maximal se développe quelques heures après l'administration intraveineuse. Ce temps peut être nécessaire pour convertir la gabapentine en une autre substance ou pour atteindre une concentration de médicament efficace dans un secteur critique de la cellule. Bien que la gabapentine ait un certain effet sur les canaux sodiques des neurones, la libération de monoamines et de canaux ioniques calciques dans le cerveau, il est peu probable que son effet thérapeutique ait été associé à ces mécanismes. Il est suggéré que la gabapentine est capable d'interagir avec les acides aminés du cycle de Krebs, affectant la quantité de glutamate libérée par les neurones. On pense également que la gabapentine dans certaines situations peut avoir des effets neuroprotecteurs.

Sur les modèles expérimentaux, la gabapentine bloque aussi activement les crises provoquées par l'électrochoc maximal, comme la phénytoïne. En même temps, il n'a qu'un effet modéré lorsque pentilentetrazolovyh convulsions et est inefficace pour les modèles d'absences chez les rats et les crises myocloniques chez les babouins photosensibles. La gabapentine augmente le seuil épileptique et réduit la mortalité lorsqu'elle est administrée aux rongeurs N-méthyle, D-aspartate. En outre, il affaiblit les crises d'épilepsie causées par la manipulation de l'activation des structures limbiques chez les rongeurs. Ces données suggèrent que la gabapentine devrait être plus efficace dans les crises partielles et secondairement généralisées.

Bien que l'absorption de la gabapentine augmente avec l'augmentation des doses, la proportion de médicament absorbable est réduite. On suppose que cette régularité non linéaire est due à la saturation du transporteur d'acides aminés L-aromatiques dans le tractus gastro-intestinal, ce qui assure l'absorption du médicament. Ainsi, une augmentation de la dose de plus de 4800 mg / jour ne conduit qu'à une légère augmentation de la concentration du médicament dans le sérum. La gabapentine ne se lie pratiquement pas aux protéines de lactosérum et est excrétée sous forme inchangée dans l'urine et les fèces. Puisque la gabapentine n'est pas métabolisée, elle n'inhibe ni n'induit d'enzymes microsomales hépatiques. Ces caractéristiques prédéterminent le faible potentiel d'interaction médicamenteuse, ce qui est confirmé par les études pharmacocinétiques et l'expérience clinique. D'autres médicaments antiépileptiques n'ont pas d'effet significatif sur le taux de gabapentine dans le sang et vice versa. Alors que la co-administration d'un antiacide réduit l'absorption de la gabapentine d'environ 20%, et lors de l'attribution du taux sérique de gabapenina cimétidine a augmenté de 10%, ces interactions ne disposent généralement pas de signification clinique. La gabapentine ne modifie pas le métabolisme des œstrogènes et n'affaiblit donc pas leur effet contraceptif.

La période de demi-élution de gabapentin varie de 5 à 8 heures, donc le médicament devrait être pris 3-4 fois par jour. Le niveau de gabapentine dans le sang ne correspond manifestement pas à l'efficacité clinique, bien que l'on pense que la concentration thérapeutique se situe dans la plage de 2 à 4 μg / ml. Dans certains cas, la concentration du médicament dans le sang doit être augmentée à 10 μg / ml ou le seuil de tolérance individuelle.

Au moins cinq études contrôlées de l'efficacité de la gabapentine à des doses allant de 600 à 1800 mg et plusieurs études de sécurité à long terme ont été réalisées. Environ 20-30% des patients atteints de crises d'épilepsie résistants aux médicaments précédemment désignés, l'ajout de gabapentine donne un bon effet, à savoir conduit à une diminution de la fréquence des crises de 50% ou plus, par rapport à la valeur initiale. L'expérience clinique montre que lorsqu'un médicament est administré à une dose de 2400-4800 mg / jour, le pourcentage de personnes ayant une bonne réponse au médicament augmente tout en maintenant un rapport thérapeutique favorable, mais ces données devraient être confirmées par des essais contrôlés. Dans de petits essais cliniques, il n'a pas été possible de démontrer l'efficacité de la gabapentine dans les absences, les crises myocloniques et atoniques. Bien que le médicament ne soit pas officiellement approuvé aux États-Unis pour une utilisation en monothérapie, deux études sur l'efficacité de la monothérapie avec la gabapentine ont été réalisées. Dans l'un d'eux, une titration rapide de la dose jusqu'à 3600 mg / jour avec l'utilisation de la technique de surveillance préopératoire a été réalisée chez des patients hospitalisés. La monothérapie par la gabapentine s'est avérée plus efficace, en comparaison avec le placebo, avec des crises partielles et secondairement généralisées. Cependant, dans l'étude des patients externes, l'efficacité du médicament n'a pas pu être démontrée. Il est suggéré que cela peut s'expliquer par des erreurs de calcul dans le protocole de l'étude, car une proportion significative de patients a noté une augmentation des crises au cours du retrait de la carbamazépine, qui a affecté la performance de la gabapentine.

La gabapentine est disponible en comprimés de 100 300 et 400 mg. Une forme liquide pour l'administration orale ou parentérale n'a pas été développée. Le fabricant recommande 300 mg une fois par jour le premier jour du traitement, le deuxième jour - la même dose, mais deux fois par jour; à partir du troisième jour, le médicament est pris trois fois par jour. Cependant, un titrage plus rapide de la dose, par exemple, si le traitement commence avec une dose de 300 mg 3 fois par jour, est généralement bien toléré. Avec une bonne tolérance, la dose quotidienne peut être augmentée de 300 mg tous les 3-7 jours jusqu'à ce que l'effet soit atteint, habituellement jusqu'à 1800 mg / jour. Néanmoins, l'expérience clinique montre que chez certains patients, des doses plus élevées sont efficaces - 3600 mg / jour ou plus. Bien que la surveillance de la concentration sérique du médicament n'aide pas à choisir la dose efficace, il est parfois déterminé d'évaluer la compliance du patient ou d'autres indications. La gamme des concentrations thérapeutiques est de 2 à 10 μg / ml. L'addition de gabapentin, en règle générale, ne nécessite pas de correction de la dose d'autres médicaments antiépileptiques, bien qu'ils doivent être individualisés. Lors de l'ajout gabapentine à d'autres médicaments sont parfois observé une interaction pharmacodynamique (par exemple, l'amplification de vertige lorsqu'il est ajouté à la carbamazépine ou l'augmentation de la gabapentine gabapentine de somnolence en combinaison avec la plupart des autres agents antiépileptiques), même si la concentration de médicaments dans le sang ne varie pas. Lors de la réception gabapentine est généralement pas besoin d'une surveillance fréquente de la numération sanguine complète, cependant, certains médecins jugent nécessaire de temps en temps pour effectuer des tests sanguins cliniques et examiner le niveau des enzymes hépatiques.

Des études toxicologiques chez l'animal ont montré que la gabapentine est bien tolérée par les rats avec une administration aiguë jusqu'à une dose de 8 g / kg et chez les singes - jusqu'à une dose de 1,25 g / kg. Chez le mâle Wistar gabapentin, la croissance de tumeurs provenant de cellules acineuses pancréatiques, qui sont considérées comme une hyperplasie ou une néoplasie bénigne, a été observée. Cependant, ces tumeurs n'affectent pas la mortalité et, apparemment, sont une complication spécifique à l'espèce. Rien n'indique que les personnes prenant de la gabapentine augmentent le risque de développer un cancer du pancréas.

Les effets secondaires dose-dépendants incluent la somnolence, l'ataxie, le vertige, la fatigue. Dans certains cas, des troubles gastro-intestinaux sont notés. Dans les études à double insu contrôlées contre placebo, les patients prenant de la gabapentine ne sont pas sortis beaucoup plus souvent (<5%) que ceux prenant le placebo, ce qui indique une excellente tolérance du médicament.

À ce jour, l'expérience avec la gabapentine a été estimée à 450 000 années-patients. Bien qu'il existe certains rapports d'effets secondaires idiosyncratiques, y compris des éruptions cutanées et une diminution du nombre de cellules sanguines, les réactions allergiques graves sont extrêmement rares. Le degré de sécurité de ce médicament pendant la grossesse est inconnu. En général, pour la portabilité et la sécurité, la gabapentine dépasse de manière significative les autres médicaments antiépileptiques.

Lamotrigine

Lamotrigine - 3,5-diamino-6-2,3-dichlorophényl-1,2,4-triazine - un autre médicament antiépileptique récemment apparu. Initialement, il a été développé comme un inhibiteur de la synthèse de l'acide folique, car on pensait que cet effet est associé à l'effet antiépileptique de la phénytoïne et du phénobarbital. Mais maintenant il est devenu évident que l'effet sur l'échange de l'acide folique n'est pas le mécanisme principal de l'action de la lamotrigine.

La lamotrigine bloque les crises induites par l'électrochoc maximal, l'activation de la manipulation et les crises photosensibles chez les animaux de laboratoire. En outre, il a un effet, quoique relativement faible, sur les crises de pentylènetétrazole.

La lamotrigine bloque la décharge à haute fréquence à long terme des neurones de la même manière que la phénytoïne et la carbamazépine. On pense que cet effet est expliqué par l'action sur les canaux sodiques dépendants du potentiel des neurones et l'allongement de la période réfractaire de la cellule. La lamotrigine inhibe également la libération de glutamate, indiquant un effet neuroprotecteur possible de la lamotrigine. Apparemment, il n'affecte pas les canaux de chlore, ainsi que les systèmes GABAergique, dopaminergique, noradrénergique, muscarinique et adénosine dans le cerveau.

La lamotrigine est bien absorbée lorsqu'elle est prise par voie orale (avec ou sans nourriture). Sa biodisponibilité est proche de 100%. La concentration dans le sérum atteint un pic 2-3 heures après la prise du médicament. La lamotrigine est liée à 55% aux protéines sériques. Le volume de sa distribution est de 0,9-1,3 l / kg. La lamotrigine est métabolisée dans le foie, principalement par conjugaison avec l'acide glucuronique. Son principal métabolite, le conjugué acide 2-N-glucuronique, est excrété dans l'urine. L'élimination de la lamotrigine est linéaire par rapport à la dose, ce qui correspond à la cinétique du premier ordre.

Bien que la lamotrigine n'a qu'un effet minime sur le niveau des autres médicaments antiépileptiques dans le sérum, signifie l'amélioration ou l'inhibition de l'activité des enzymes du foie, peuvent affecter de manière significative le métabolisme du médicament. Ainsi, l'élimination de la moitié monothérapie lamotrigine est de 24 heures, mais en association avec des agents induisant des enzymes hépatiques (par exemple, la phénytoïne, le phénobarbital et la carbamazépine), la demi-période réduite à 12 heures. En revanche, l'acide valproïque, un inhibiteur du système enzymatique microsomal hépatique, prolonge la période de demi-élimination de la lamotrigine à 60 heures. Ainsi, la fréquence de la lamotrigine pendant la journée dépend des médicaments avec lesquels elle est combinée. Bien que la lamotrigine induise son propre métabolisme, on ne sait pas si cela est cliniquement pertinent.

Aux États-Unis, la lamotrigine a été introduite dans la pratique clinique en 1994, mais dans d'autres pays, elle a déjà été utilisée. Des essais cliniques menés aux États-Unis ont confirmé l'efficacité de la lamotrigine en tant qu'adjuvant dans les crises partielles et secondaires généralisées. Dans trois grandes études, il y avait une réduction de plus de 50% de l'incidence des crises par rapport au départ dans 20-30% des patients. En moyenne, lors de la prise du médicament à une dose de 300-500 mg / jour, la fréquence des crises a diminué de 25-35%. Plusieurs études cliniques récentes ont montré que la lamotrigine peut également être utilisée en monothérapie. De petites études cliniques et l'expérience clinique indiquent qu'il peut être efficace non seulement avec des crises partielles et secondairement généralisées, mais aussi avec des absences, des crises myocloniques, atoniques et polymorphes. Une étude clinique a également montré que la lamotrigine est efficace dans le syndrome de Lennox-Gastaut. Bien que le médicament soit principalement utilisé dans les crises partielles et secondairement généralisées, certains cliniciens le considèrent comme une alternative utile dans les crises généralisées primaires résistantes à la thérapie conventionnelle. Il existe des rapports distincts sur l'utilisation du médicament dans les troubles non épileptiques, y compris les syndromes de douleur chronique, les troubles bipolaires, les troubles du mouvement, les maladies neurodégénératives. Cependant, formellement, l'efficacité et l'innocuité de la lamotrigine dans ces conditions n'ont pas été prouvées.

La lamotrigine est disponible en comprimés de 25, 100, 150 et 200 mg. En monothérapie, la dose efficace est habituellement de 300 à 500 mg / jour. Lorsqu'il est combiné avec de l'acide valproïque, qui peut doubler la concentration de médicament dans le sérum, lors du choix de la dose doit adhérer à la limite inférieure de cette fourchette, cependant, est toujours pas clairement définie gamme de dose limite supérieure. Dans certains cas, il est prescrit à une dose de 1 g / jour et même plus élevé. Bien que le taux de médicament dans le sérum soit faiblement corrélé avec l'effet thérapeutique ou toxique, l'expérience montre qu'il doit être maintenu dans la plage de 2 à 10 μg / ml (d'après d'autres données, de 2 à 20 μg / ml).

Le traitement par lamotrigine doit être démarré progressivement pour éviter les éruptions cutanées. Le fabricant recommande que les patients âgés de plus de 16 ans commencent un traitement avec une dose de 50 mg par jour, après 2 semaines, la dose est augmentée à 100 mg / jour. Cette dose est également conservée pendant 2 semaines, après quoi elle est augmentée de 100 mg toutes les 1-2 semaines jusqu'au niveau requis. Si le titrage est trop rapide, des éruptions cutanées peuvent survenir. Avec une titration plus lente, le traitement commence avec une dose de 25 mg, pris pendant 1 semaine, puis la dose est augmentée de 25 mg chaque semaine à 100-200 mg / jour. Après cela, allez aux comprimés de 100 mg et augmentez ensuite la dose de 100 mg / jour toutes les 2 semaines jusqu'à ce que l'effet clinique désiré soit atteint. Si le patient reçoit l'acide simultanément valproïque, la lamotrigine commencer le traitement avec une dose de 25 mg par jour, après 2 semaines de passer à une dose journalière de 25 mg, et de nouveau après 2 semaines procéder à augmenter la dose de 25-50 mg toutes les 1-2 semaines jusqu'à ce que effet clinique. Lors d'une période de titrage de la dose de traitement de lamotrigine avec d'autres agents antiépileptiques est généralement poursuivie à la même dose, et seulement après la dose de lamotrigine atteint la plage de limite inférieure des doses efficaces (200-300 mg / jour), à partir de la dose de réglage ou d'annulation d'autres moyens. En monothérapie et en association avec l'acide valproïque, la lamotrigine peut être administrée une fois par jour. Lorsqu'il est combiné avec la phénytoïne, le phénobarbital, la carbamazépine, le felbamate, et d'autres médicaments qui induisent des enzymes microsomales hépatiques lamotrigine administrée deux fois par jour.

La principale réaction indésirable tout en prenant lamotrigine - éruption cutanée, qui peut prendre la forme d'un simple morbilliforme ou éruption maculo-papuleuse ou blessures plus grave et généralisée par type d'érythème polymorphe, syndrome de Stevens-Johnson ou nécrolyse épidermique toxique. Dans les essais cliniques contrôlés, l'incidence des complications cutanées chez les adultes était de 10% (dans le groupe placebo, 5%). Il est à noter que ce chiffre correspond à la valeur obtenue dans certains essais cliniques sur la carbamazépine et la phénytoïne. Récemment, un avertissement a été émis sur la possibilité de complications graves de la peau chez les enfants, car ils peuvent être plus sensibles à la lamotrigine. Cela peut être exprimé dans le développement du syndrome de Stevens-Johnson ou de la nécrolyse épidermique toxique. Dans plusieurs petits essais cliniques, la fréquence des complications cutanées graves a atteint 1 à 40 enfants, et dans l'ensemble du groupe - 1 à 200. Par conséquent, avant de prescrire les rues de médicaments de moins de 16 ans des patients et leurs familles doivent être mis en garde contre la possibilité d'éruptions cutanées, les obtenir informés consentir à utiliser le médicament. Le risque d'éruptions augmente avec la lamotrigine en association avec l'acide valproïque. Chez l'adulte, la probabilité de développer des éruptions cutanées dépend du taux d'accumulation de la dose, parfois elles disparaissent lorsque la dose est abaissée, puis le dosage de la dose est plus lent.

Les principaux effets toxiques liés à la dose de la lamotrigine sont associés au dysfonctionnement du système nerveux central et comprennent l'ataxie, l'inconfort, les étourdissements, la confusion et la fatigue. Parfois, il y a des nausées et des vomissements. Dans les études évaluant l'efficacité de l'ajout de la lamotrigine aux médicaments antiépileptiques précédemment pris, 10% des patients ont dû annuler le médicament (avec l'ajout de placebo, le chiffre était de 8%). Dans l'étude de la monothérapie en Europe, une bonne tolérabilité du médicament a été notée, le seul effet secondaire significatif relativement significatif étant les éruptions cutanées. Des complications hématologiques et hépatotoxiques avec la lamotrigine sont rarement observées. D'autres effets secondaires, habituellement rares, comprennent le délire, le délire, la choréoathétose, les modifications de la libido et les fonctions sexuelles, une augmentation paradoxale de la fréquence des crises. Dans des études toxicologiques, la lamotrigine a provoqué des troubles du rythme cardiaque chez les chiens, apparemment en raison de l'action du conjugué N-2-méthylé, qui ne se forme pas chez l'homme. Bien qu'il y ait quelques rapports de cas de troubles du rythme cardiaque chez l'homme, l'incidence de cette complication n'est pas élevée.

La lamotrigine est disponible en comprimés de 25, 100, 150 et 200 mg et en comprimés à croquer de 5 et 25 mg. Le médicament n'est pas libéré en solution. Bien qu'aux États-Unis, la lamotrigine ne soit pas officiellement approuvée chez les personnes de moins de 16 ans (à l'exception du syndrome de Lennox-Gastaut), elle est également utilisée dans ce groupe d'âge dans d'autres pays. Chez les enfants qui prennent des inducteurs d'enzymes hépatiques sans acide valproïque, la lamotrigine doit être instaurée à la dose de 2 mg / kg / jour. Après deux semaines, il est augmenté à 5 mg / kg / jour, et après deux semaines, il commence à augmenter la dose de 2-3 mg / kg / jour toutes les 1-2 semaines jusqu'à ce que l'effet clinique soit atteint. La dose d'entretien varie généralement de 5 à 15 mg / kg / jour. En monothérapie, il est recommandé de prendre 0,5 mg / kg / jour pendant les deux premières semaines, puis 1 mg / kg / jour pendant deux autres semaines, après quoi la dose est progressivement augmentée à 2-10 mg / kg / jour. Lorsqu'il est combiné avec de l'acide valproïque, le traitement de la lamotrigine chez les enfants devrait commencer avec une dose de 0,2 mg / kg / jour (deux semaines), puis augmenter la dose de 0,5 mg / kg / jour, qui est également administré pendant deux semaines, puis la dose est augmentée 0,5-1 mg / kg / jour toutes les 1-2 semaines jusqu'à ce que l'effet clinique est atteint. La dose d'entretien est habituellement de 1 à 15 mg / kg / jour. La dose quotidienne, en règle générale, est divisée en deux doses.

Topiramate

Topiramate 2,3: 4,5-bis-O- (1-methylethylvden) -beta-0-fructopyrazone sulfamate - diffère de manière significative dans la structure chimique d'autres agents antiépileptiques. Il a été développé par le RW Johnson Pharmaceutical Research Institute en collaboration avec le Département de l'épilepsie des National Institutes of Health (États-Unis). Le topiramate est utilisé pour les crises partielles et secondaires généralisées, mais il est potentiellement utile pour une plus large gamme de crises. Dans certains cas, son utilisation peut être limitée en raison de la possibilité d'effets indésirables sur la fonction cognitive.

Le topiramate est actif contre les crises induites par électrochoc maximal chez le rat et, dans une moindre mesure contre les crises provoquées par le pentylènetétrazole, la picrotoxine ou la bicuculline. Bien que le topiramate inhibe l'anhydrase carbonique, cet effet n'est apparemment pas le principal dans le mécanisme de son action antiépileptique. Plus important encore est sa capacité à augmenter la stimulation des ions chlore par la GABA dans la cellule et à bloquer le sous-type AMPA des récepteurs du glutamate dans le cerveau.

Le topiramate est bien absorbé après administration orale (avec ou sans nourriture). La concentration maximale dans le sérum est atteinte après 2-4 heures après l'administration. Environ 15% du médicament se lie aux protéines sériques. Seule une petite quantité de topiramate est métabolisée dans le foie, tandis qu'environ 80% du médicament est excrété sous forme inchangée dans l'urine. Puisque la période de demi-élimination est de 18 à 24 heures, le médicament doit être pris deux fois par jour. La gamme des concentrations thérapeutiques du médicament dans le sang n'a pas encore été établie. La phénytoïne et la carbamazépine augmentent la clairance du médicament et, par conséquent, réduisent sa concentration dans le sérum. À son tour, le topiramate augmente la concentration de phénytoïne et de carbamazépine d'environ 20%, mais diminue le taux d'œstrogènes dans le sang.

Le topiramate a été étudié, principalement, comme médicament pour le traitement des crises partielles et secondaires généralisées. Trois études multicentriques, en double aveugle, contrôlées ont été réalisées avec l'ajout de topiramate à des médicaments antiépileptiques précédemment prescrits et un dosage flexible de 20 à 1000 mg / jour. Dans d'autres études, le topiramate a été testé à des doses allant jusqu'à 1600 mg / jour. Les résultats montrent que l'efficacité du médicament n'augmente pas de manière significative avec des doses croissantes supérieures à 400 mg / jour, contrairement à la gabapentine et à la lamotrigine, qui ont été testées à des doses nettement inférieures à celles jugées optimales en pratique clinique. À des doses supérieures à 400 mg / jour, le topiramate peut provoquer des effets secondaires graves, tels que la confusion ou la lenteur de la parole, mais l'efficacité n'augmente pas. De cette règle, bien sûr, il y a des exceptions.

De petits essais cliniques et des observations cliniques individuelles montrent que le topiramate a un large spectre d'activité antiépileptique et peut être efficace dans les absences, les crises atoniques, myocloniques et toniques. Cependant, l'efficacité du médicament dans ces variantes d'épilepsie doit être démontrée dans des essais cliniques contrôlés. Ces dernières années, il a été démontré que le topiramate peut être efficace chez les enfants atteints de spasmes infantiles et de syndrome de Lennox-Gastaut, résistant aux autres médicaments antiépileptiques.

Le fabricant recommande de commencer le traitement avec topiramate à partir d'une dose de 50 mg 2 fois par jour. Néanmoins, de nombreux cliniciens pensent qu'une augmentation trop rapide de la dose est liée au développement d'une déficience cognitive. À cet égard, le traitement est généralement commencé avec une dose de 25 mg / jour, après quoi la dose quotidienne est augmentée toutes les 1-2 semaines de 25 mg. Chez certains adultes, le médicament a un effet thérapeutique à la dose de 100 mg / jour, mais le bol est efficace à des doses de 200 à 400 mg / jour. La dose quotidienne doit être divisée en 2 doses divisées. Dans ces conditions, environ 40-50% des patients avec des crises résistantes au traitement rapportent une diminution de plus de 50% de la fréquence des crises par rapport aux valeurs initiales. On suppose que le topiramate peut être efficace en monothérapie, mais les essais cliniques qui étudient cette possibilité n'ont pas encore été complétés.

Les effets secondaires du topiramate sont principalement liés à son effet sur le système nerveux central. Ceux-ci incluent la confusion, la somnolence, l'ataxie, le vertige et le mal de tête. Le risque d'effets secondaires est plus élevé avec l'utilisation de plusieurs médicaments et une titration rapide de la dose. L'incidence des troubles cognitifs lors de la prise de topiramate atteint 30%. Ils consistent en une lenteur de la pensée et de la parole, une perte de mémoire, une violation de la compréhension de la parole, une désorientation et d'autres symptômes. Ces symptômes peuvent diminuer avec le temps ou avec une dose plus faible.

Des cas de dysfonctionnement gastro-intestinal, d'éruptions cutanées, de lithiase urinaire et de complications psychiatriques graves associés à la prise de topiramate ont été signalés. Le topiramate ne peut pas être considéré comme un médicament sûr pendant la grossesse. Il est démontré qu'il peut causer certaines malformations fœtales chez les animaux de laboratoire.

Topiramate est disponible en comprimés de 25, 100 et 200 mg. Le médicament n'est pas produit en solution.

Byenzodiazyeniny

Les benzodiazépines les plus couramment utilisées dans le traitement des crises d'épilepsie comprennent le diazépam, le clonazépam, le lorazépam et le clorazépate. L'avantage de ces médicaments est une action rapide qui ne nécessite pas l'introduction de doses de charge (choc). Les préparations de diazepam et de lorazepam pour l'administration parenteral (intraveineuse) sont le moyen de choix pour le statut épileptique. Les benzodiazépines ne sont généralement pas utilisées pour un traitement antiépileptique prolongé, car leur efficacité diminue après plusieurs semaines d'utilisation, ce qui nécessite une augmentation de la dose pour maintenir l'effet. Néanmoins, l'utilisation à long terme de benzodiazepines doit parfois recourir à atonic, myoclonic ou résistant à d'autres méthodes de traitement des saisies, quand il n'y a aucune alternative restante. L'administration de rappel de benzodiazépines pendant 1-2 jours est utile dans la période d'une forte augmentation des crises. Cette approche est également utilisée dans les cas où il est connu qu'après une crise, une seconde crise peut survenir rapidement soit pendant la menstruation. Habituellement, comme un médicament antiépileptique, le diazépam est administré à une dose de 2-5 mg toutes les 4-6 heures. Clonazepam est habituellement pris pour 0.5-2 mg par voie orale 3 fois par jour. Lorazepam peut être administré à 0.5-1.0 mgs, si nécessaire, à plusieurs reprises, jusqu'à ce que les saisies s'arrêtent. Dans ce cas, la dose quotidienne peut atteindre 4 mg / jour.

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Tiagabin

Plus récemment, j'ai reçu le statut officiel du médicament aux États-Unis pour le traitement des crises partielles et secondaires généralisées et est proche de la phénytoïne, de la carbamazépine et de la gabapentine par le profil d'action. Avec les absences et les crises myocloniques, ce médicament semble inefficace. Environ 20 à 30% des patients résistants à d'autres médicaments anti-inflammatoires réagissent à la tiagabine. Le médicament est bien toléré. Il y a seulement des rapports isolés sur le développement de la somnolence, la perturbation de la pensée et le vertige. Il y a également des rapports de saisies augmentées dues à la tiagabine et à quelques complications psychiatriques sérieuses, mais il n'est pas clair si ces phénomènes sont associés à la prise de tiagabine ou à cause de la sévérité de la maladie sous-jacente. Une courte période de semi-élimination nécessite l'administration du médicament 3-4 fois par jour. Le traitement commence avec une dose de 4 mg / jour. Ensuite, il est augmenté de 4 à 8 mg par semaine jusqu'à ce que l'effet soit atteint, jusqu'à un maximum de 56 mg / jour.

Vigabatrin

Bien que la vigabatrine, qui est un analogue structurel du GABA, a été utilisée dans les pays européens depuis 1989, ce n'est qu'en 1997 qu'elle a reçu l'approbation de la FDA pour être utilisée aux États-Unis. Vigabatrine, apparemment, les plus efficaces dans les crises partielles et secondairement généralisées, mais est souvent utilisé, et dans certains autres syndromes épileptiques: par exemple, chez les enfants avec des spasmes infantiles, qui ne peuvent être contrôlées avec d'autres médicaments. Le plus souvent, la vigabatrine est prescrite comme médicament supplémentaire chez les patients présentant des crises partielles résistantes; alors qu'il est efficace chez 40-50% de ces patients. En général, il est mieux toléré que de nombreux autres médicaments antiépileptiques.

Les effets secondaires de la vigabatrine comprennent des étourdissements, une instabilité de la marche, de la somnolence, des troubles de la pensée et de la mémoire, bien que les effets secondaires globaux soient moins prononcés que bien d'autres médicaments plus traditionnels. Une petite proportion de patients développent une dépression et d'autres complications psychiatriques graves qui régressent lorsque le médicament est retiré. Certains patients prenant de la vigabatrine présentent des anomalies du champ visuel, possiblement causées par des lésions des nerfs optiques ou de la rétine, qui peuvent être irréversibles. L'enregistrement du médicament aux Etats-Unis a été retardé en relation avec ces études toxicologiques sur des animaux montrant que le médicament provoque un œdème de la myéline dans le cerveau. Bien que cette manifestation ait été notée avec l'administration du médicament à forte dose à des rats et des chiens et, éventuellement, à des singes, il n'y a pas eu de développement d'une complication similaire chez les humains. Cet effet est réversible et s'identifie à l'imagerie par résonance magnétique et à l'étude des potentiels évoqués. L'expérience clinique du médicament est estimée à plus de 200 000 années-patients, mais aucun cas de lésion de la myéline n'a été enregistré. Le traitement commence avec une dose de 500 mg 2 fois par jour, puis il est augmenté pendant plusieurs semaines jusqu'à ce que l'effet soit atteint. Dans la plupart des cas, la dose efficace est de 2000 à 3000 mg / jour (en 2 doses fractionnées).

Autres médicaments pour le traitement de l'épilepsie

Il mène actuellement des essais cliniques de plusieurs autres agents antiépileptiques, y compris zonisamide, remacemide, UCV L059, losigamona, prégabaline, rufinamida, ganaksalona, stiripentola. Il est peu probable que tous ces médicaments seront introduits dans la pratique large, parce que pour cela, tout nouveau médicament devrait démontrer des avantages évidents en efficacité, sécurité, tolérabilité, commodité d'utilisation, coût avant les fonds actuellement utilisés.

Bien qu'aucun des médicaments récemment mis au point n'ait d'avantages significatifs par rapport aux médicaments plus traditionnels, les patients souffrant d'épilepsie ont actuellement des options plus larges pour choisir un traitement médicamenteux qu'il y a 5-10 ans. Au fur et à mesure que l'expérience clinique de l'utilisation clinique de ces médicaments sera enrichie, des traitements plus sûrs et plus efficaces contre l'épilepsie seront développés.