Dépression : médicaments (antidépresseurs)

Traitement pharmacologique de la dépression

L'efficacité des antidépresseurs dans la dépression majeure a été prouvée dans de nombreuses études contrôlées par placebo qui englobaient collectivement des dizaines de milliers de patients. En moyenne, les antidépresseurs sont efficaces chez 55 à 65% des patients. Au cours de la dernière décennie, l'arsenal de fonds pour le traitement de la dépression a considérablement augmenté. Des progrès significatifs ont été réalisés dans le développement de nouveaux produits plus sûrs et plus tolérants.

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Au début du 20ème siècle, la principale méthode de traitement de la dépression majeure était la thérapie de "choc", qui était réalisée par l'administration d'insuline, qui provoquait l'hypoglycémie, ou sérum de cheval. Dans les années 1930, l'ECT a été utilisé, ce qui a été une grande réussite dans ce domaine. L'ECT est maintenant considérée comme une méthode très efficace et sécuritaire de traitement de la dépression majeure. Ainsi que d'autres méthodes, cette méthode est utilisée pour la dépression sévère, la dépression avec des caractéristiques psychotiques, des épisodes mixtes du trouble bipolaire, ainsi que, en cas de danger immédiat pour la vie en raison de l'intention suicidaire ou le refus de la réception de la nourriture et de liquide.

Dans les années 1940 et 1950, des psychostimulants (par exemple, la D-amphétamine et le méthylphénidate) ont été utilisés comme antidépresseurs, mais leur utilisation était limitée en raison des effets secondaires. Psychostimulants encore utilisés comme adjuvants (pour renforcer l'effet des antidépresseurs), et parfois en monothérapie chez les patients âgés ou débilités somatique, bien que l'efficacité de cette méthode n'a pas été prouvée dans des études contrôlées. Au milieu des années 1950 , il y avait une percée significative dans la pharmacothérapie de la dépression majeure, quand il a été découvert par hasard que iproniazid - inhibiteur de la monoamine oxydase (IMAO) utilisé pour traiter la tuberculose, est en mesure de lever l'état d' esprit. Les mêmes propriétés ont été trouvées dans l'imipramine, qui a été développé comme une alternative à la chlorpromazine neuroleptique. Cependant, il s'est avéré que le médicament n'a pas de propriétés antipsychotiques, mais il peut être utilisé comme antidépresseur. Pour le traitement de la dépression, l'imipramine a commencé à être utilisé aux États-Unis en 19S8. Au cours des quelques années qui ont suivi, toute une série de nouveaux antidépresseurs antimicrobiens (ATC) ont eu des effets pharmacologiques et cliniques similaires. TCA en rapport avec des amines secondaires (par exemple, la désipramine, qui est un métabolite de l' imipramine, la nortriptyline, ou - un métabolite de l' amitriptyline), se sont révélées être plus sûr que des amines tertiaires, mais sont encore capables de causer un certain nombre d'effets secondaires graves. Fluoxétine (Prozac) - En 1982 godu trazodone, qui est largement appliquée tant que le premier médicament du groupe des inhibiteurs de la recapture de la sérotonine n'a pas paru en 1988, a été introduit dans la pratique clinique. La fluoxétine a été le premier médicament du groupe ISRS approuvé par la FDA pour traiter la dépression. Cependant, cinq ans plus tôt en Suisse, un autre médicament du groupe ISRS - la fluvoxamine (luvox) a commencé à être utilisé. Les ISRS ont révolutionné le traitement de la dépression majeure, car ils ont causé beaucoup moins d'effets secondaires et étaient plus pratiques à utiliser sans nécessiter une dose de titration aussi longue que le TCA et le MAOI.

L'importance des ISRS a évolué dans un cadre purement médical, ils sont devenus partie intégrante de la culture américaine et ont engendré un certain nombre de problèmes liés à leur utilisation. Grâce à ces médicaments, l'opinion publique a mieux compris que les maladies mentales graves ont des racines biologiques, et le diagnostic psychiatrique et le besoin d'un traitement psychiatrique par beaucoup ont cessé d'être perçus comme un stigmate. Dans le même temps, il y avait des questions - ne sont pas souvent prescrits antidépresseurs et la pharmacothérapie empêche-t-elle d'autres méthodes efficaces de traitement des troubles mentaux?

En 1993, quatre ans plus tard, la fluoxétine, la sertraline (zoloft), suivie par la paroxétine (paxil), ont été approuvés par la FDA et ont commencé à être utilisés dans le traitement de la dépression majeure. Plus tard, la FDA a approuvé l'utilisation de ces deux médicaments pour le trouble panique et le trouble obsessionnel-compulsif (TOC). La fluvoxamine a été approuvée aux États-Unis uniquement pour le traitement du TOC, mais dans de nombreux pays, elle est également utilisée pour traiter la dépression. Un peu plus tard, un autre représentant du groupe ISRS, le citalopram (cipramil), était largement répandu.

Récemment, la pratique clinique a été introduite soi-disant antidépresseurs atypiques, différant dans le mécanisme d'action des ISRS. Le bupropion (wellbutrin) - aminocétone monocyclique - est apparu pour la première fois sur le marché pharmaceutique en 1989. Néanmoins, le mécanisme de son fonctionnement reste incertain jusqu'à présent. Venlafaxine (Effexor) - double inhibiteur de la recapture (de la sérotonine et de la noradrénaline) - mécanisme d'action similaire à tricycliques, mais, contrairement à ces derniers, est privé d'un certain nombre d'effets secondaires graves, y compris aucun effet toxique sur le cœur. Néfazodone (serzon) - un médicament, trazodone pharmacologiquement lié, est un faible inhibiteur de la recapture de la sérotonine et de la norépinéphrine et puissant antagoniste des récepteurs 2 5-HT. Le dernier des antidépresseurs récemment approuvés - mirtazapine (Meron D) - antagoniste de 5-HT2 - et le récepteur 5-HT3 et alpha 2 agoniste de récepteurs adrénergiques. Dans de nombreux pays (mais pas aux États-Unis) sont utilisés, les inhibiteurs de la monoamine oxydase réversibles tels que moclobémide, qui, contrairement aux inhibiteurs de la MAO traditionnels irréversibles, ne nécessitent pas de restrictions de régime.

Choisir un antidépresseur

Dans un peu plus de la moitié des cas après le premier épisode de dépression majeure, la maladie récidive, mais il est impossible de prédire son évolution ultérieure au début de la dépression.

Lors du choix d'un médicament pouvant être prescrit pendant de nombreuses années, il est nécessaire de prendre en compte son efficacité, ses effets secondaires, les interactions possibles avec d'autres médicaments, le coût du médicament et le mécanisme de son action. Le but du traitement est de restaurer l'état d'euthymie complète, et pas seulement d'atténuer les symptômes, ce qui ne peut être considéré que comme un effet thérapeutique partiel. L'effet de la monothérapie avec le premier médicament choisi peut ne pas être suffisant pour atteindre l'objectif à long terme, mais avant de procéder à une polythérapie, il faut essayer de trouver un médicament dont la monothérapie aurait l'effet désiré.

Les effets secondaires possibles des antidépresseurs sont une source constante d'anxiété, tant pour le patient que pour le médecin. Beaucoup d'entre eux peuvent être prédits, connaissant les caractéristiques de l'interaction médicamenteuse avec différents types de récepteurs.

Cependant, les effets secondaires ont parfois une signification positive. Par exemple, un patient souffrant de dépression majeure et le syndrome du côlon irritable comorbide, capacité antidépresseur pour bloquer les récepteurs M-cholinergiques aura un impact bénéfique, mais un patient âgé de l'action sdementsiey holinoliticheskoe du médicament aggravera la déficience cognitive. L'hypotension orthostatique est plus dangereuse pour les femmes âgées souffrant d'ostéoporose (puisqu'elles peuvent se casser la cuisse si elles tombent) que pour les patients plus jeunes. L'un des principaux problèmes associés à l'admission à long terme des ATE est la possibilité d'une augmentation du poids corporel, parfois importante. Chez les patients présentant une difficulté à s'est souvent tentant d'utiliser endormir un antidépresseur avec un fort effet sédatif, mais il faut se rappeler que ce n'est qu'une manifestation de la dépression, et si vous avez besoin de traiter la maladie dans son ensemble, plutôt que ses symptômes individuels. Par exemple, un patient souffrant d'insomnie, est le premier traitement peut aider, mais, avec l'affaiblissement de la dépression, il y a des problèmes liés à la difficulté réveil du matin.

Entre les antidépresseurs et les médicaments d'autres groupes, l'interaction médicamenteuse est possible. Cela se produit généralement par l'inhibition des enzymes du cytochrome P450 qui dégradent métaboliquement d'autres médicaments, et en déplaçant un autre médicament de la liaison aux protéines. Les problèmes d'interaction médicamenteuse sont discutés plus en détail ci-dessous.

Le coût du traitement est pertinent non seulement pour les patients, mais aussi pour les médecins et le système de soins de santé. Les TCA non génériques (génériques) sont beaucoup moins chers (par pilule) que les antidépresseurs de la nouvelle génération. Toutefois, il note que la valeur de la préparation est seulement 4-6% des coûts de traitement en ambulatoire, et l'utilisation de médicaments plus modernes qui sont plus sûrs et offrent une meilleure observance du traitement (de conformité), ce qui en fin de compte des coûts de traitement inférieurs.

Il existe plusieurs étapes de traitement de la dépression majeure. Selon Kupfer (1991) distinguent entre les étapes aiguës, prolongées et de soutien du traitement. Stade aigu - le début du traitement dans la phase symptomatique de la maladie. Cela implique le diagnostic, la prescription de médicaments et le titrage de leur dose. La durée de cette étape est généralement calculée en semaines. Dès qu'une amélioration significative ou une rémission a été obtenue, une étape prolongée a lieu, qui dure de 4 à 9 mois. L'épisode dépressif qui s'est développé à ce stade est considéré comme une rechute et est généralement considéré comme une continuation du même épisode, sur lequel a commencé le traitement du stade aigu. À la fin de cette étape, le patient est en état de rémission après cet épisode dépressif complet. Un traitement de soutien est administré aux patients qui doivent poursuivre le traitement. Sa durée n'est pas limitée, le but étant d'empêcher le développement d'un nouvel épisode. La thérapie de soutien est indiquée dans le cours récurrent de la dépression majeure, en particulier dans les cas où le patient a déjà souffert de trois ou plusieurs épisodes dépressifs de toute gravité ou au moins deux épisodes sévères. Si, au stade du traitement d'entretien, il y a une augmentation des symptômes, alors il est considéré comme un nouvel épisode de dépression, plutôt qu'une rechute de l'ancien.

Nomenclature des antidépresseurs. Les groupes d'antidépresseurs sont appelés par leur mécanisme d'action (par exemple, inhibiteurs de MAO ou ISRS) ou structure chimique (par exemple TCA ou antidépresseurs hétérocycliques). L'effet de la plupart des antidépresseurs est associé à l'exposition à des systèmes noradrénergiques, sérotoninergiques ou dopaminergiques. Les antidépresseurs diffèrent par l'intensité de l'inhibition du retard des différentes monoamines.

Le rapport de l'effet des antidépresseurs sur la recapture de la sérotonine (5-HT) et de la norépinéphrine (NA), exprimé sous une forme logarithmique (selon les données obtenues in vitro). Plus la colonne est longue, plus le médicament affecte sélectivement la capture de sérotonine; plus la colonne est courte, plus le médicament affecte sélectivement le recaptage de la norépinéphrine.

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Les dépresseurs auxiliaires tricycliques

Au cours des trente dernières années, l'efficacité des antidépresseurs tricycliques a été confirmée à plusieurs reprises dans des essais contrôlés par placebo. Avant il y avait une nouvelle génération d'antidépresseurs, les antidépresseurs tricycliques sont les médicaments de choix, et des médicaments tels que l'imipramine ou amitriptyline, sont toujours considérés dans de nombreuses études, le traitement « gold standard ». On pense que le principal mécanisme d'action des antidépresseurs tricycliques est la drogue inhibition de la noradrénaline cérébrale recaptage de terminaison présynaptique, bien que les produits de ce groupe, et inhibent la recapture de la sérotonine. L'exception est la clomipramine (anaphranil), qui est un inhibiteur de la recapture de la sérotonine plus puissant et plus sélectif que les autres antidépresseurs tricycliques. La clomipramine est utilisée aux États-Unis principalement pour traiter le trouble obsessionnel-compulsif, mais dans les pays européens, elle est également utilisée comme antidépresseur pendant de nombreuses années. Les antidépresseurs tricycliques, associés aux amines secondaires, inhibent plus sélectivement le recaptage de la norépinéphrine que leurs précurseurs tertiaires. Il est suggéré que l'inhibition de la recapture de la norépinéphrine est la cause d'une augmentation du comportement et de l'hypertension chez certains patients prenant des antidépresseurs tricycliques.

Les antidépresseurs tricycliques - la seule classe d'antidépresseurs, qui est caractérisée par une relation entre le niveau de la drogue dans le sérum et l'activité antidépressive. La concentration thérapeutique de l'imipramine dans le plasma est supérieure à 200 ng / ml (y compris l'imipramine et la désipramine). En revanche, dans nortriptyline, la fenêtre thérapeutique est dans la gamme de 50-150 ng / ml; si la concentration est supérieure ou inférieure à ces valeurs, alors son effet antidépresseur est affaibli.

Les effets secondaires des antidépresseurs tricycliques peuvent limiter leur utilisation chez certains patients. Certains d'entre eux peuvent être affaiblis si nous commençons le traitement avec une petite dose, puis l'augmenter graduellement. Dans le contexte de l'utilisation à long terme du médicament, la sédation passe généralement, tandis que l'hypotension orthostatique ne diminue généralement pas avec le temps. Une forte suppression des ATC devrait être évitée en raison du danger de l'effet ricochet provoqué par l'arrêt de l'action cholinolytique et se manifestant par l'insomnie et la diarrhée. Un problème plus sérieux est que, par rapport à de nombreux antidépresseurs de la nouvelle génération, les antidépresseurs tricycliques ont un faible indice thérapeutique et ont un effet néfaste sur le cœur. Un surdosage avec un apport unique d'une dose de 7 à 10 jours peut entraîner la mort. La cardiotoxicité en cas de surdosage est causée par le blocage des canaux sodiques rapides, ce qui est typique pour les agents antiarythmiques de type 1a.

Le traitement commence habituellement par 25-50 mg / jour d'amitriptyline, de désipramine ou d'imipramine ou avec 10-25 mg / jour de nortriptyline. En présence de trouble panique concomitant, la limite inférieure de la gamme de doses indiquée doit être respectée, car ces patients sont très sensibles aux effets secondaires. La dose est progressivement augmentée dans les 7-14 jours à la dose thérapeutique inférieure. Après 2-3 semaines, une nouvelle augmentation de la dose est possible. Chez les enfants et les personnes de plus de 40 ans avant la nomination des antidépresseurs tricycliques, un ECG est nécessaire. Cependant, de nombreux cliniciens réalisent un ECG pour tous les patients qui sont censés prescrire des antidépresseurs tricycliques.

Une quantité considérable d'informations a été accumulée concernant les approches de dosage de TCA avec la thérapie d'entretien et leur efficacité dans la dépression récurrente. Contrairement à la pratique consistant à utiliser des doses relativement élevées au stade aigu du traitement et à des doses plus faibles au stade du traitement d'entretien, des études sur les ATC montrent que la dose efficace au stade aigu doit être maintenue par la suite. L'efficacité de la thérapie à long terme de TCA avec la dépression récurrente est montrée. Dans une étude, les patients ont été sélectionnés, le nombre moyen d'épisodes dépressifs majeurs dans lequel était de 4,2, avec deux épisodes survenus au cours des 4 dernières années. Tous les sujets ont reçu des doses thérapeutiques d'imipramine. Les patients ayant une bonne réponse au traitement ont été randomisés. Chez 80% des patients qui ont continué à prendre de l'imipramine à la dose thérapeutique initiale après la randomisation, il n'y a pas eu d'exacerbation dans les 3 ans. Dans le même groupe où, après randomisation, les patients ont pris un placebo, 90% d'entre eux ont développé des rechutes ou de nouveaux épisodes dépressifs.

Bien que l'amoxapine et la maprotiline soient apparentées aux antidépresseurs tétracycliques, elles sont en grande partie similaires aux ATC. La maprotiline est un inhibiteur de la recapture de la norépinéphrine. L'amoxapine est métabolisée par la formation de loxapine neuroleptique, de sorte qu'elle peut affecter simultanément les troubles affectifs et psychotiques. Mais comme il est une sorte de combinaison d'antidépresseurs et antipsychotique avec un taux fixe de leur activité, il est généralement pas le médicament de choix, car il est impossible de régler individuellement le métabolite de la dose ayant une activité antipsychotique. De plus, en cas de traitement prolongé par l'amoxapine, il existe un risque de développer une dyskinésie tardive.

Clomipramine est un antidépresseur tricyclique avec un effet pharmacologique unique. Contrairement à d'autres antidépresseurs tricycliques, la clomipramine inhibe plus sélectivement la recapture de la sérotonine (environ 5 fois plus forte que la norépinéphrine). Beaucoup le considèrent comme un «inhibiteur mixte du recaptage», ce qui présente certains avantages dans le traitement des cas de dépression les plus graves. Cependant, tous ne partagent pas ce point de vue. Le groupe scientifique sur l'étude des antidépresseurs de l'Université du Danemark dans deux études différentes a comparé l'efficacité de la clomipramine avec l'efficacité de la paroxétine ou du citalopram. Selon les résultats de ces études, la clomipramine, un inhibiteur de réabsorption mixte, a surpassé les deux ISRS en termes d'efficacité. Dans une autre étude comparant l'efficacité de l'imipramine et de la paroxétine, il n'y avait pas de différences significatives, bien que la dose moyenne d'imipramine (150 mg / jour) était peut-être trop faible. La comparaison de l'efficacité de la fluoxétine et de l'imipramine dans les conditions hospitalières n'a révélé aucune différence.

Les antidépresseurs tricycliques ont certains avantages par rapport aux antidépresseurs de nouvelle génération, notamment une efficacité prouvée de manière convaincante, plus de 35 ans d'expérience, un coût par comprimé plus bas, la possibilité de prendre le médicament une fois par jour. Cependant, ils perdent considérablement en raison des effets secondaires et de la sécurité relativement faible. Les antidépresseurs tricycliques continuent de jouer un rôle important dans le traitement de la dépression majeure, bien qu'ils ne soient plus les médicaments de premier choix.

Inhibiteurs de la monoamine oxydase

Aux États-Unis, on utilise principalement des inhibiteurs MAO non sélectifs irréversibles qui bloquent simultanément MAO-A et MAO-B. Dans d'autres pays, des médicaments réversibles et plus sélectifs, tels que le moclobémide, sont utilisés. Du fait que ces médicaments agissent sélectivement uniquement sur une seule isoforme de l'enzyme, leur apport ne nécessite pas de restrictions alimentaires, nécessaires lors de l'utilisation de préparations antérieures de ce groupe. Sur le marché pharmaceutique américain, les inhibiteurs de la MAO sont actuellement représentés par trois médicaments: la phénelzine (nardyl), la tranylcypromine (parnate) et l'isocarboxazide (marplane). Ils ont tous inhibent la MAO-A, la norépinéphrine métaboliser, de la sérotonine et de l'adrénaline et de la MAO-B, métabolisant phényléthylamine, feniletanolamiin, la tyramine et de la benzylamine. La dopamine est un substrat pour les deux isoformes de l'enzyme, mais dans le système nerveux central, elle est principalement métabolisée par le MAO-B.

L'effet thérapeutique des inhibiteurs de la MAO est proportionnel à leur capacité à inhiber l'activité des plaquettes MAO. La dose thérapeutique de phenelzine est habituellement 45-90 mg / sug, tranznipromina - 10-30 mg / sug, isocarboxazid - 30-50 mg / sug. Le traitement par la phénelzine commence souvent par une dose de 15 mg / sug pendant 2-4 jours, puis il est augmenté à 30 mg / sug et ensuite chaque semaine, 15 mg supplémentaires sont ajoutés. Le traitement par tranylcipromine commence habituellement par une dose de 10 mg / sug pendant 2 à 4 jours, après quoi il est porté à 20 mg / jour, et après 7 jours, une augmentation supplémentaire de la dose est possible. La dose initiale d'isocarboxazide, en règle générale, est de 10 mg / jour, puis elle est augmentée à 30-50 mg / jour.

Les effets secondaires des inhibiteurs de la MAO comprennent l'hypotension orthostatique, la somnolence, l'insomnie, l'enflure, la tachycardie, les palpitations, la dysfonction sexuelle, la prise de poids. Le gain de poids et le gonflement sont plus prononcés lorsqu'on utilise la phénelzine, un inhibiteur de la MAO du groupe hydrazine, que lorsque l'on prend du tranylcip-romin. Pour la correction de l'hypotension orthostatique, il est recommandé d'augmenter la consommation d'eau et de sel, de porter des bas élastiques, de prescrire de la fludrohydrocortisone (florinef) ou de petites doses de caféine.

En raison du risque d'interactions indésirables avec des aliments contenant de la tyramine, et un moyen d'inhibiteurs MAO froids ne sont pas les médicaments de choix pour la dépression. Lors du traitement avec des inhibiteurs MAO, il faut éviter de manger un repas riche en tyramine. Par conséquent, les produits qui contre-indication maintenue en permanence et subissent la fermentation (par exemple, de nombreux fromages, viandes, marinades, des levures, de nombreux vins et de la bière), la plupart des médicaments pris pour le rhume, dextraméthorphane, mépéridine et adrénaline fréquemment utilisés avec des anesthésiques locaux. Certains patients parviennent à briser le régime sans conséquences graves, mais il faut leur rappeler que la teneur en tyramine de même un morceau de fromage peut varier considérablement, et les conséquences possibles comprennent un risque accru d'accident vasculaire cérébral et d'infarctus du myocarde. De nombreux cliniciens précédemment libérés nifédipine patients (10 mg) ou chlorpromazine (100 mg), que le patient doit prendre l'apparence d'un mal de tête sévère, puis consulter immédiatement un médecin.

Les inhibiteurs de la MAO sont des antidépresseurs efficaces. Leur efficacité est prouvée en cas de dépression majeure, de dépression accompagnée de symptômes atypiques, de dépression dans le trouble bipolaire, et également de deux troubles anxieux: le trouble panique et la phobie sociale.

Trazodone. Trazodone se réfère aux triazolopyridines et diffère des autres antidépresseurs dans les propriétés chimiques et le mécanisme d'action. Contrairement aux ATC, le trazodone n'a pratiquement aucune propriété cholinolytique et antiarythmique, ce qui le rend attrayant pour le traitement de la dépression. Pour traiter la dépression, des doses de 400 à 600 mg / jour sont habituellement requises, mais lors de la prise de cette dose, de nombreux patients souffrent d'hypotension orthostatique prononcée et de sédation, ce qui limite l'utilisation du médicament. Le traitement commence habituellement avec une dose de 50-150 mg / jour, puis il est augmenté à 400-600 mg / jour (la dose quotidienne est divisée en plusieurs doses).

Un effet secondaire rare mais grave est le priapisme, qui se développe en moyenne chez 1 homme sur 6000. Avec toute manifestation de dysfonction érectile, par exemple, avec un allongement excessif de l'érection ou son apparition dans une situation inappropriée, le patient doit être immédiatement examiné. Actuellement, étant donné ses propriétés sédatives, le trazodone est souvent utilisé en association avec les ISRS avec insomnie persistante. Pour ce faire, habituellement prescrit 25-100 mg de trazodone pendant 30-60 minutes avant d'aller dormir.

Bupropion. Le bupropion - un composé du groupe des aminocétones, est un inhibiteur faible de la réabsorption de la dopamine et de la noradrénaline, mais n'affecte pas la recapture de la sérotonine. Il est habituellement pris trois fois par jour, en utilisant la forme nouvellement émergente avec une libération retardée - deux fois par jour. Contrairement à d'autres antidépresseurs, en particulier les ISRS, le bupropion n'affecte pas la fonction sexuelle, ce qui est son gros avantage. De plus, le bupropion n'a pas d'action anticholinergique et une augmentation du poids corporel dans le contexte de son administration est très rare. Il existe des preuves que le bupropion provoque moins souvent une transition de la dépression à la manie chez les patients atteints de trouble bipolaire.

L'entrée du bupropion dans le marché pharmaceutique américain a été suspendue après plusieurs cas de crises d'épilepsie chez des patients atteints de boulimie qui ont pris le médicament. Lors de la réception d'un formulaire standard de bupropion à une dose ne dépassant pas 450 mg / jour, la probabilité d'attaques est 0,33-0,44% (à titre de comparaison: lors de la réception 100 mg / jour TCA est de 0,1%, et lors de la réception de 200 mg / jour TCA - 0,6-0,9%). Le traitement avec la forme standard de bupropion commence avec une dose de 75-100 mg / jour, puis il est augmenté à 150-450 mg / jour. Pour réduire le risque de convulsions avec l'utilisation de la forme standard de bupropion, plus de 150 mg sont recommandés en même temps, et l'intervalle entre les doses doit être d'au moins 4 heures. Une forme à libération prolongée est habituellement administrée à 150 mg deux fois par jour. Le risque de crises d'épilepsie lors de la prise de cette forme est plus faible - peut-être en raison d'une concentration maximale plus faible du médicament. Récemment, le bupropion a été approuvé par la FDA pour le traitement de la dépendance à la nicotine et est maintenant commercialisé sous le nom commercial "ziban".

Inhibiteurs sélectifs de la réabsorption

Actuellement utilisé cinq médicaments du groupe des SSRI: fluoxétine, sertraline, paroxétine, fluvoxamine et citalopram. Ils sont tous efficaces dans le traitement de la dépression majeure. En outre, l'efficacité de certains d'entre eux a prouvé dysthymie, épisode dépressif, troubles bipolaires, le trouble dysphorique phase lutéale tardive (syndrome prémenstruel), le trouble panique, le trouble de stress post-traumatique, le trouble obsessionnel compulsif et la phobie sociale. Il est supposé que tous les membres de cette classe agissent en inhibant la recapture de la sérotonine terminaison présynaptique. Bien que tous les SSRI ont plus de similitudes que de différences, et, apparemment, le même mécanisme d'action, il y a des différences dans le spectre des effets secondaires entre eux, le degré d'interaction avec d'autres médicaments, la pharmacocinétique. L'absence de l'effet de l'un des antidépresseurs de ce groupe n'exclut pas l'efficacité de l'autre. Néanmoins, dans de nombreuses lignes directrices recommandent en cas d'échec de passer à un antidépresseur d'un autre groupe pharmacologique.

Fluoxétine. À ce jour, la fluoxétine est l'un des antidépresseurs les plus utilisés. Son apparition en 1988 a entraîné des changements importants dans la pratique de la thérapie pour la dépression. À l'heure actuelle, la fluoxétine est approuvée pour les cas de dépression majeure, de trouble obsessionnel-compulsif et de boulimie. En outre, selon des études contrôlées, il est efficace dans un certain nombre d'autres troubles affectifs et d'anxiété, y compris le trouble dysphorique de la phase lutéale tardive (syndrome prémenstruel) et le trouble panique.

Contrairement aux TCA, dans lesquels la courbe dose-réponse est plutôt abrupte en dépression, la fluoxétine est plate dans la plage de dose de 5 à 80 mg / jour. Certaines difficultés d'interprétation de cette dépendance sont associées à une longue demi-vie de la fluoxétine et de son principal métabolite, la norfluoxétine, qui est également capable d'inhiber la recapture de la sérotonine. Dans la fluoxétine, il est 1-3 jours (au début du traitement) et 4-6 jours (avec admission à long terme). La demi-période d'élimination de la norfluoxétine, quelle que soit la durée de l'admission, est de 4 à 16 jours.

Essais contrôlés par placebo et des études comparatives avec d'autres antidépresseurs, qui impliquaient des milliers de patients souffrant de dépression ont constamment montré les avantages de la fluoxétine. La fluoxétine ne provoque pas d'effets secondaires du système cardiovasculaire, elle est donc plus sûre que les ATC. Fluoxetine n'a pas d'effet cliniquement significatif sur les récepteurs M-cholinergiques, les récepteurs H1 de l'histamine, l'alpha 1-adrénergiques et sérotoninergiques 5-NT1- et les récepteurs 5-HT2, ce qui explique le spectre plus favorable des effets secondaires par rapport à l'tricycliques. Les effets secondaires les plus courants de la fluoxétine comprennent les maux de tête, l'irritabilité, l'insomnie, la somnolence, l'anxiété et les tremblements. De temps en temps il y a akathisie (sentiment d'agitation intérieure, diminue avec l'activité motrice) et la dystonie, qui se produisent souvent lors de la prise de neuroleptiques. Souvent, il existe des effets secondaires du tractus gastro-intestinal: nausées, diarrhée, bouche sèche, anorexie, dyspepsie. Après l'introduction du médicament dans la pratique, il s'est avéré qu'il ne provoque pas souvent des nausées, comme indiqué dans les études d'enregistrement. En outre, les nausées peuvent être minimisées en prenant le médicament pendant ou après un repas et en abaissant la dose initiale chez les patients particulièrement sensibles. En règle générale, la nausée est transitoire.

Au contraire, la fréquence des dysfonctions sexuelles dans les études d'enregistrement était plus faible qu'elle ne l'était dans la pratique. Peut-être est-ce dû au fait que dans les premières études, les patients n'ont pas été interrogés sur de telles violations. Les ISRS peuvent provoquer un début retardé de l'orgasme ou de l'anorgasmie, une diminution de la libido. Pour la correction de cet effet secondaire sont proposées diverses mesures: une dose réduite, Vacances médicaments (pour les formulations avec la moitié d'élimination relativement courte) et un buspirone d'affectation supplémentaire, yohimbine, amantadine, cyproheptadine ou bupropion.

La dose initiale recommandée de fluoxétine est de 20 mg / jour, bien que les patients ayant une sensibilité accrue à ses effets secondaires puissent commencer à une dose plus faible. Chez de nombreux patients souffrant de dépression ou de dysthymie, une dose de 20 mg / jour restaure l'état de l'euthymie, mais d'autres patients ont besoin de doses plus élevées. Titrer la dose devrait être très lente, puisque l'état d'équilibre après la prochaine augmentation de la dose est établie après 40-80 jours. Si l'effet antidépresseur est réduit dans le contexte d'un traitement prolongé par des ISRS, il est souvent possible de l'augmenter en augmentant ou en diminuant la dose. Pour traiter le trouble obsessionnel-compulsif, des doses plus élevées de fluoxétine sont souvent nécessaires que pour le traitement de la dépression majeure.

Sertraline. C'était le deuxième ISRS, qui était utilisé aux États-Unis pour le traitement de la dépression. Il a également été approuvé pour le traitement des troubles obsessionnels compulsifs et de panique. Avec le métabolisme de la sertraline, il ne se forme aucun composé actif ayant un effet thérapeutique.

L'efficacité de la sertraline dans la dépression majeure a été démontrée dans un certain nombre d'essais cliniques. Dans une petite étude, il a été noté que la sertraline prévient plus efficacement les épisodes répétés de dépression que la fluvoxamine. Une étude plus approfondie a montré que dans le traitement de la dysthymie sertraline à une dose moyenne de 139,6 ± 58,5 mg / jour, son effet sur l'imipramine est équivalent à une dose de 198,8 ± 91,2 mg / jour.

Les effets secondaires les plus fréquents de la sertraline sont les troubles gastro-intestinaux, tels que les nausées, la diarrhée et la dyspepsie. En outre, il provoque souvent des tremblements, des étourdissements, de l'insomnie, de la somnolence, de la transpiration, de la bouche sèche, des troubles sexuels.

Le traitement est recommandé pour commencer avec une dose de 50 mg / jour. Mais de nombreux patients tolèrent mieux le schéma avec une dose initiale plus faible: 25 mg / jour pendant 4 jours, puis 50 mg / jour pendant 5 jours et encore 100 mg / jour. Dans une étude contrôlée en aveugle avec un dosage flexible chez des patients souffrant de dépression, la dose efficace moyenne a dépassé 100 mg / jour, tandis que de nombreux patients ont nécessité une dose comprise entre 100 et 200 mg / jour.

Paroxetine. Il est utilisé aux États-Unis pour le traitement de la dépression depuis 1993. Plus tard, ses autres indications ont également été enregistrées: trouble obsessionnel-compulsif et panique. L'efficacité de la paroxétine pour la dépression majeure a été démontrée de manière convaincante dans une série d'études contrôlées par placebo en double aveugle. Une comparaison de l'efficacité de différentes doses avec une grande dépression a montré que la paroxétine a une courbe dose-effet uniforme dans l'intervalle de dose de 20 à 50 mg / jour. Néanmoins, chez certains patients, l'augmentation de la dose entraîne un effet accru. Des études comparatives en ambulatoire ont montré que la paroxétine n'est pas inférieure à l'imipramine, à la clomipramine, à la néfazodone et à la fluoxétine en termes d'efficacité. Deux études comparatives menées dans un hôpital ont montré que la paroxétine n'est pas inférieure en efficacité à l'imipramine et à l'amitriptyline. Cependant, dans une autre étude comparative menée dans un hôpital, la paroxétine a abandonné la clomipramine en efficacité. Dans toutes les études comparatives, la paroxétine a causé moins d'effets secondaires que les ATC. Dans l'effet de l'étude de 12 mois stable lors de l'utilisation de la paroxétine était comparable à celle de l'imipramine, cependant, lorsque vous utilisez le numéro de TCA de l'abandon en raison d'effets secondaires intolérables était deux fois plus élevé que pour la paroxétine.

Les effets secondaires les plus communs de paroxetine sont la nausée, la bouche sèche, le mal de tête, l'asthénie, la constipation, le vertige, l'insomnie, la diarrhée, la dysfonction sexuelle. Il est à noter que le mal de tête était très fréquent chez les patients prenant un placebo. Comme avec d'autres ISRS, la nausée dans le traitement de paroxetine peut être réduite en prenant le médicament pendant ou après un repas. Chez la plupart des patients, les nausées sont transitoires. La dose initiale recommandée de paroxétine est de 20 mg / jour. Chez les patients particulièrement sensibles à ses effets secondaires, le traitement doit être débuté avec une dose plus faible de 10 mg / jour et après 4 jours, il peut être porté à 20 mg / jour. Des études cliniques contrôlées ont montré que la dose efficace minimale est de 20 mg / jour. Si une dose plus élevée est nécessaire, elle est augmentée à un intervalle d'une semaine.

Fluvoxamine. Aux États-Unis, il est utilisé pour traiter le trouble obsessionnel-compulsif. Mais, comme d'autres ISRS, la fluvoxamine est efficace même en cas de dépression majeure. La dose thérapeutique varie habituellement de 100 à 250 mg / jour.

Venlafaxine. Inhibe la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline. Selon certaines données, le dysfonctionnement des systèmes noradrénergiques et sérotoninergiques est important dans la pathogenèse de la dépression. La venlafaxine agit sur ces deux systèmes, mais elle n'a pas d'effets secondaires inhérents aux ATC et n'exige pas de restrictions sur la consommation d'autres médicaments et d'un régime alimentaire, en tant qu'inhibiteurs de la MAO. À cet égard, la venlafaxine a un certain nombre de propriétés uniques qui le distinguent des autres antidépresseurs. Contrairement aux ISRS, lors du traitement de la dépression par la venlafaxine, la courbe dose-réponse est de nature linéaire, comme dans le TCA.

Comme les essais ambulatoires ont montré, la venlafaxine n'est pas inférieure en efficacité à l'imipramine et au trazodone. Une étude clinique réalisée dans un hôpital a montré que la venlafaxine (à une dose moyenne de 200 mg / jour) était supérieure à la fluoxétine (à une dose moyenne de 40 mg / jour) après 4 et 6 semaines de traitement pour l'efficacité. Dans une étude, il a été démontré que la venlafaxine peut être utile dans la dépression résistante au traitement. Dans cette étude, la dépression était considérée comme résistante au traitement lorsqu'elle était inefficace:

1. trois antidépresseurs différents, dont l'effet a été renforcé par des auxiliaires, ou
2. ECT et deux antidépresseurs différents avec des auxiliaires. À la douzième semaine de traitement par la venlafaxine, environ 20% des patients avaient soit un effet complet (un score de dépression de Hamilton inférieur à 9 points) soit un effet partiel (une réduction du score de dépression hamiltonien d'au moins 50%).

Gamme d'effets secondaires de la venlafaxine est similaire à celle des SSRI, le asthénie le plus courant, transpiration, nausées, constipation, anorexie, vomissements, somnolence, sécheresse de la bouche, des étourdissements, de l'irritabilité, l'anxiété, tremblements, troubles de l'hébergement, des troubles de l'éjaculation / orgasme et réduit puissance chez les hommes. L'expérience clinique du médicament a montré que la dysfonction sexuelle peut survenir chez les femmes. Beaucoup de ces effets secondaires, en particulier les nausées, peuvent être minimisés si le traitement commence avec une dose plus faible que celle recommandée dans les instructions du médicament. De nombreux patients tolèrent bien la venlafaxine si la dose initiale est de 18,75 mg (demi-comprimé 37,5 mg) deux fois par jour. Après 6 jours, la dose est augmentée à 37,5 mg deux fois par jour. La dose efficace de venlafaxine varie de 75 à 375 mg / jour.

Actuellement, une forme à libération retardée de venlafaxine (XR) est disponible sous la forme de capsules contenant 37,5 mg, 75 mg et 150 mg de la substance active. Le traitement avec ce médicament commence avec une dose de 37,5 mg / jour, une semaine plus tard, il est porté à 75 mg / jour. La gamme de doses efficaces dans ce cas est probablement la même que lorsque l'on prend la forme habituelle de venlafaxine, bien que dans les essais cliniques, la venlafaxine XR ait été testée à des doses ne dépassant pas 225 mg / jour. La forme avec libération retardée provoque moins souvent des effets secondaires que la forme habituelle de la venlafaxine.

La néfazodone (serzon) est un antidépresseur proche du trazodone dans sa structure chimique. Néfazodone est un faible inhibiteur de la recapture de la sérotonine et de la norépinéphrine et la sérotonine 2 récepteurs 5-HT. En outre, la néfazodone bloque les récepteurs alpha1-adrénergiques, provoquant ainsi une hypotension orthostatique. Apparemment, la néfazodone pas cliniquement d'effet significatif sur l'alpha 1 et les récepteurs bêta-adrénergiques, les récepteurs M-cholinergiques, les récepteurs 5-HT1A, des récepteurs de la dopamine et les récepteurs GABA. Le métabolisme de néfazodone est formé d'une série de composés actifs, y compris gidroksinefazodon (semblable par ses propriétés pharmacologiques, pour le composé de départ) metahlorfenilpiperazin (mCPP), qui est un agoniste de 5-HT, en - et les récepteurs 5-NT1 et 5-HT 2 antagoniste - et Les récepteurs 5-HT3, ainsi que le métabolite de la triazolidione, dont les propriétés sont mal comprises. La concentration plasmatique de néfazodone atteint l'équilibre en 4-5 jours, à la néfazodone et gidroksinefazodon accumuler à une concentration qui est 2-4 fois supérieure à la concentration après une seule dose. Réception de néfazodone au cours de la nourriture ralentit son absorption, ce qui entraîne des concentrations plasmatiques maximales peut être réduite de 20%.

Aux États-Unis, la FDA a approuvé la néfazodone comme médicament pour le traitement de la dépression majeure. Son efficacité dans la dépression majeure a été prouvée dans les études contrôlées par placebo. La dose thérapeutique moyenne dans le traitement de la dépression majeure est de 400 à 600 mg / jour, elle est divisée en deux doses. Le traitement ambulatoire est recommandé à partir d'une dose de 50 mg 2 fois par jour, puis il est augmenté tous les 4-7 jours.

Les effets indésirables les plus fréquents de la néfazodone sont: somnolence, sécheresse de la bouche, nausées, vertiges, constipation, asthénie, confusion, violation de l'accommodation.

La néfazadone inhibe l'activité du cytochrome P450 3A et peut interagir avec des médicaments qui sont le substrat de cette enzyme. En outre, il interagit avec les médicaments qui se lient aux protéines plasmatiques. Par conséquent, les fabricants ne recommandent pas de combiner la néfazodone avec la terfénadine (seldane), l'astémisole (gismanalom), le cisapride (propulsion). Avec l'admission simultanée de la digoxine chez les jeunes hommes, la néfazadone augmente ses concentrations maximales et minimales respectivement de 29 et 27%, tandis que l'aire sous la courbe concentration-temps (ASC) augmente de 15%. La prudence doit être associée au néfazadonom triazole (haltsion) et à l'alprazolam (ksanaks), car il inhibe le métabolisme des benzodiazépines. Avec le néfazadonom, il est impossible de combiner les inhibiteurs de la MAO. Lors du passage des inhibiteurs de la MAO à la néfazadone (ou vice versa), une période de lavage suffisamment longue est nécessaire. La néfazodone est disponible en comprimés de 100 mg, 150 mg, 200 mg et 250 mg.

La mirtazapine (remeron) est un antidépresseur tétracyclique ayant une structure pipérazino-azépine. L'effet thérapeutique de la mirtazapine s'explique par l'augmentation de la transmission noradrénergique et sérotoninergique dans le système nerveux central. Dans l'expérience, il a été montré que la mirtazapine bloque les récepteurs alpha 1-adrénergiques, ce qui conduit à une augmentation de la libération de norépinéphrine et de sérotonine à partir des terminaisons nerveuses. De plus, la mirtazapine est un antagoniste des récepteurs 5-HT2 et 5-HT3, mais n'affecte pas les récepteurs 5-HT1A et 5-HT1B. Le blocage des récepteurs de l'histamine Hj est probablement la cause de l'effet sédatif prononcé qui se produit lorsque des doses plus faibles sont administrées. L'hypotension orthostatique est relativement rare et peut être due à l'effet adréno-bloquant modéré du médicament sur la périphérie.

La concentration maximale de mirtazapine dans le plasma est atteinte 2 à 4 heures après l'administration. La période de demi-élimination est de 20 à 40 heures. Le métabolisme de la mirtazapine se produit par déméthylation et hydroxylation, suivie d'une conjugaison avec le glucuronide. Hydroxylation effectué isoenzymes 1A2 et le système de cytochrome P450 2D6, tandis que pour isozyme catalyse la formation de N-desmetilovy et métabolites N-oxyde. Dans la gamme de doses de 15 à 80 mg / jour, il existe une relation linéaire entre la dose et la concentration du médicament dans le plasma. La demi-période d'élimination moyenne de la mirtazépine est plus longue chez les femmes (37 heures) que chez les hommes (26 heures), bien que la signification clinique de cette différence ne soit pas déterminée.

L'efficacité de la mirtazapine dans la dépression majeure a été démontrée dans quatre études contrôlées contre placebo menées chez des patients adultes ambulatoires. La dose efficace moyenne dans ces études allait de 21 à 32 mg / jour. Les effets secondaires les plus courants de la mirtazapine sont: somnolence, augmentation de l'appétit, prise de poids, étourdissements. Chez 15% des patients prenant de la mirtazépine, une augmentation du taux de cholestérol après le repas est supérieure à 20% (par rapport à la norme). Dans les études d'enregistrement, deux des 2 796 patients ont eu une agranulocytose et le troisième patient a eu une neutropénie. La martazapine ne peut pas être combinée avec les inhibiteurs de la MAO, et en passant de celle-ci aux inhibiteurs de la MAO (ou vice versa), une période de lavage suffisamment longue est nécessaire. Bien qu'il n'y ait pas de données sur l'interaction cliniquement significative de la mirtazapine avec le système du cytochrome P450, cette question n'a pas été suffisamment étudiée.

La mirtazapine est disponible en comprimés de 15 mg et 30 mg. La dose initiale est habituellement de 15 mg / jour, ensuite elle est augmentée tous les 7-14 jours. Si à la dose 7,5-15 mg / jour il y a somnolence, il passe souvent après l'augmentation de la dose jusqu'à 30-45 mg / jour. Chez les personnes âgées, ainsi que dans les maladies du foie et des reins, la dose de mirtazapine doit être réduite.

Pharmacocinétique et interaction médicamenteuse

Les antidépresseurs de la nouvelle génération diffèrent significativement dans la durée de la période de demi-élimination (elle varie de plusieurs heures à plusieurs jours) et le degré de liaison aux protéines plasmatiques.

La possibilité d'interaction médicamenteuse entre les antidépresseurs d'une nouvelle génération et d'autres médicaments attire de plus en plus l'attention. Cependant, les informations sur l'importance clinique et la fréquence de l'interaction de ces fonds sont encore insuffisantes. Avec l'utilisation d'antidépresseurs, deux types d'interactions médicamenteuses sont particulièrement fréquentes: le déplacement d'autres médicaments à partir de composés avec des protéines plasmatiques et l'inhibition du cytochrome P450. L'induction des enzymes du cytochrome P450 sous l'influence des antidépresseurs est moins souvent observée. Dans le plasma, les médicaments sont associés de manière non spécifique principalement à l'albumine ou aux alpha-1-glycoprotéines acides. Lorsque la substance est déplacée de la liaison avec des protéines, la concentration du médicament actif est augmentée, ce qui peut conduire à un effet accru à la même dose. Encore plus de données sur les interactions médicamenteuses dues à l'inhibition des enzymes du cytochrome P450.

La présence d'interactions médicamenteuses doit être envisagée lorsque le traitement ou les effets secondaires surviennent à une dose plus faible que d'habitude. Certaines interactions médicamenteuses n'apparaissent pas cliniquement et restent inaperçues jusqu'à ce qu'elles entraînent de graves complications. En fin de compte, les interactions pharmacocinétiques conduisent à des résultats pharmacodynamiques.

La signification clinique de l'inhibition du cytochrome P450 dépend d'un certain nombre de facteurs. Les facteurs de risque d'interactions médicamenteuses sont la réception d'un grand nombre de médicaments différents, une violation de la fonction rénale et hépatique et l'âge. Les facteurs de risque sont également l'ingestion d'inhibiteurs actifs du cytochrome P450, tels que la quinidine et le kétoconazole. La connaissance des interactions médicamenteuses possibles et de leur surveillance attentive est la tactique optimale pour augmenter l'efficacité du traitement et réduire la probabilité d'effets secondaires.