Cyclophosphamide

Cyclophosphamide est bien adsorbé dans le tractus gastro-intestinal, a une capacité minimale de liaison aux protéines. Les métabolites actifs et inactifs du cyclophosphamide sont éliminés par les reins. La demi-vie du médicament est d'environ 7 heures, la concentration maximale dans le sérum sanguin survient 1 heure après l'administration.

La violation de la fonction rénale peut entraîner une augmentation de l'activité immunosuppressive et toxique du médicament.

Les métabolites de l'actine du cyclophosphamide affectent toutes les cellules à croissance rapide, en particulier celles de la phase S du cycle cellulaire. L'un des métabolites importants du cyclophosphamide est l'acroléine, dont la formation provoque des dommages toxiques à la vessie.

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Traitement avec le cyclophosphamide

Il y a deux concepts de traitement cyclophosphamide: la prise orale à une dose de 1-2 mg / kg par jour et bolus intermittent administration intraveineuse de doses élevées (traitement d'impulsion) de préparation à une dose de 500 à 1000 mg / m ² pendant les premières 3-6 mois par mois, puis 1 fois en 3 mois pour 2 ans ou plus. Dans les deux schémas thérapeutiques, il est nécessaire de maintenir le nombre de leucocytes chez les patients à moins de 4000 mm ³. Généralement, le traitement avec du cyclophosphamide (à l'exception de la polyarthrite rhumatoïde) associée à la désignation des doses modérées ou élevées de corticostéroïdes , y compris la thérapie par impulsions.

Les deux régimes à peu près également efficaces, mais de la fréquence de toxicité intraveineuse intermittente moins à l'administration par voie orale constante, mais ce dernier fait est prouvé qu'avec néphrite lupique. En même temps, il est prouvé que les patients atteints de granulomatose de Wegener thérapie FLEG et la prise orale cyclophosphamide sont également efficaces contre seulement des résultats immédiats, mais la rémission durable réussissent à atteindre uniquement avec la prise orale quotidienne à long terme du médicament. Ainsi, la thérapie par impulsions est différente de l'administration à long terme de faibles doses de cyclophosphamide au profil thérapeutique. Dans certains cas, l'administration orale de faibles doses de cyclophosphamide présente des avantages par rapport à l'administration intermittente de fortes doses. Par exemple, dans la phase d'induction est le risque de suppression de la moelle osseuse était plus élevée chez les patients traités par thérapie FLEG, par rapport aux patients recevant le cyclophosphamide à faible dose. Comme un véritable changement dans le nombre de leucocytes dans le sang périphérique après le traitement d'impulsion est évidente dans les 10-20 jours, une dose de cyclophosphamide peut être modifiée seulement après un mois, alors que dans la dose quotidienne de médicament de réception cyclophosphamide peut être sélectionné sur la base d'une surveillance continue du niveau des leucocytes du sang périphérique et changement dans la fonction rénale. Le risque de réactions toxiques dans les premières étapes du traitement avec du cyclophosphamide à haute dose est particulièrement élevée chez les patients présentant un dysfonctionnement organique multiple, rapide progression de l'insuffisance rénale, de l'intestin ischémique, ainsi que chez des patients recevant des doses élevées de corticoïdes.

Dans le processus de traitement avec le cyclophosphamide, il est extrêmement important de surveiller attentivement les paramètres de laboratoire. Au début du traitement, un test sanguin général, la détermination du niveau des plaquettes et des sédiments urinaires doivent être effectués tous les 7-14 jours, et avec une stabilisation du processus et de la dose du médicament - tous les 2 à 3 mois.

Comment fonctionne le cyclophosphamide?

Le cyclophosphamide a la capacité d'influencer les différentes étapes de la réponse immunitaire cellulaire et humorale. Cela provoque:

• lymphopénie absolue T et B avec élimination prédominante des lymphocytes B;
• Suppression de la transformation blastique des lymphocytes en réponse à des stimuli antigéniques mais non mitogènes;
• inhibition de la synthèse d'anticorps et hypersensibilité cutanée à la peau;
• diminution du taux d'immunoglobulines, développement d'hypogammaglobulinémie;
• suppression de l'activité fonctionnelle des lymphocytes B in vitro.

Cependant, avec l'immunosuppression décrit l'effet immunostimulant de cru associé cyclophosphamide, avec plus ou moins de la sensibilité des lymphocytes T et B exposés au médicament. Les effets du cyclophosphamide sur le système immunitaire et dans une certaine mesure dépendent des caractéristiques de la thérapie. Par exemple, il est évident que la position debout prolongée recevant cyclophosphamide à faible dose dans une plus grande mesure provoque la dépression de l'immunité cellulaire, l'administration intermittente de doses élevées est associée principalement à la suppression de l'immunité humorale. Dans les études expérimentales récentes de développer spontanément une maladie auto-immune fait chez des souris transgéniques, on a montré que l'influence cyclophosphamide à des degrés divers pour diverses sous-populations de lymphocytes T, qui contrôlent la synthèse des anticorps et des auto-anticorps. On constate que le cyclophosphamide supprime en grande partie dépendante Th2 dépendante Th1-que, la réaction immunitaire, ce qui explique la raison plus prononcée la suppression de la synthèse d'auto-anticorps contre le traitement par cyclophosphamide dans les maladies auto-immunes.

Utilisation clinique

Le cyclophosphamide est largement utilisé dans le traitement de diverses maladies rhumatismales:

• Lupus érythémateux disséminé. Glomérulonéphrite, thrombocytopénie, pneumonite, maladie cérébrovasculaire, myosite.
• vascularite Sistmnye: granulomatose de Wegener, la polyartérite noueuse, maladie de Takayasu, le syndrome Chardzhev-Strauss, kriolobulinemiya mixte essentielle, la maladie de Behcet, vascularite hémorragique, vaskudit rhumatoïde.
• La polyarthrite rhumatoïde.
• Myopathies inflammatoires idiopathiques.
• Sclérodermie systémique.

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Effets secondaires

Potentiellement réversible

• Suppression de l'hématopoïèse de la moelle osseuse (leucopénie, thrombocytopénie, pancytopénie).
• Blessure de la vessie (cystite hémorragique).
• Maladie gastro-intestinale (nausées, vomissements, diarrhée, douleurs abdominales).
• Infections intercurrentes.
• Alopécie

Potentiellement irréversible:

• Carcinogenèse
• Infertilité.
• Complications infectieuses sévères.
• Effets cardiotoxiques.
• interstitiel fibrose pulmonaire.
• Nécrose du foie.

La complication la plus fréquente du traitement par cyclophosphamide est la cystite hémorragique, dont le développement a été décrit chez près de 30% des patients. La fréquence de la cystite hémorragique est un peu moindre sur l'arrière-plan de l'administration par voie parentérale que par voie orale du cyclophosphamide. Bien que la cystite hémorragique soit appelée complications réversibles, dans certains cas, elle précède le développement de la fibrose et même le cancer de la vessie. Pour la prévention de la cystite hémorragique, il est recommandé d'utiliser du mesna, un agent détoxifiant, qui réduit le risque de cystite hémorragique causée par le cyclophosphamide.

Le composant actif du mesna est le 2-mercaptoéthanesulfonate de sulfhydryle synthétique. Emission sous la forme d'une solution stérile contenant 100 mg / ml de mesna et 0,025 mg / ml d'édétate (pH 6,6-8,5). Après injection intraveineuse, le mesna s'oxyde très rapidement en son principal métabolite, le mesna-disulfure (dimesna), qui est éliminé par les reins. Dans le rein, le disulfure de mesna est réduite aux groupes thiol libres (mesna) qui sont capables de réagir chimiquement avec les métabolites de cyclophosphamide urotoksicheskimi - acroléine et le 4-hydroxycyclophosphamide.

Le mesna est administré par voie intraveineuse à raison de 20% de la dose de cyclophosphamide (volume / volume), avant et après 4 et 8 heures après la prise de cyclophosphamide. La dose totale de mesna est de 60% de la dose de cyclophosphamide.