Vasodilatateurs: nitroglycérine et nitroprussiate de sodium

Nitrovazodilatatory - un groupe de médicaments qui ont un effet vasodilatateur et diffèrent entre eux dans la structure chimique et le site d'action primaire. Ils sont unis par le mécanisme d'action: avec l'utilisation de tous les nitrovazodilatateurs dans le corps, il se forme de l'oxyde nitrique qui détermine l'activité pharmacologique de ces médicaments. Dans la pratique de l'anesthésie, deux médicaments de ce groupe sont traditionnellement utilisés: la nitroglycérine et le nitroprussiate de sodium. D'autres nitrovazodilatateurs (dinitrate d'isosorbide, mononitrate d'isosorbide, molsidomine) trouvent une application dans la pratique thérapeutique.

La nitroglycérine est un faux ester de glycérol et d'acide nitrique. Strictement parlant, le terme "nitroglycérine" n'est pas tout à fait correct, puisque la substance n'est pas un composé nitro vrai (avec la structure de base de C-N02), mais le nitrate, c'est-à-dire. Trinitrate de glycéryle. Ces préparations, synthétisées dès 1846 par Sobrero, se sont répandues dans la pratique clinique pour le soulagement des crises d'angine et n'ont été utilisées que récemment pour corriger l'hypertension.

Le nitroprussiate de sodium est utilisé comme moyen de surveillance à court terme des réactions hypertensives sévères depuis le milieu des années 1950, bien que le nitroprussiate de sodium ait été synthétisé dès 1850.

La nitroglycérine et le nitroprussiate de sodium: une place en thérapie

La nitroglycérine est largement utilisé dans la pratique anesthésique pendant les opérations de pontage coronarien et dans la période post-opératoire pour la correction de l'hypertension, hypotension contrôlée, le traitement du syndrome de petits patients coronariens DM, la correction de l'ischémie myocardique durant une greffe de pontage de l'artère.

Pour la correction de la pression artérielle pendant l'anesthésie à l'aide de la nitroglycérine en solution à 1% sous la langue (1-4 gouttes, 0.15- 0,6 mg) ou sur / dans la perfusion à des doses de 1 à 2 mg / heure (17 à 33 ug / min) ou 1-3 μg / kg / min. La durée de l'action avec admission sublinguale est d'environ 9 minutes, avec IV / 11-13 minutes. L'utilisation de nitroglycérine dans une dose de 1-4 gouttes sous la langue ou dans le nez est initialement accompagnée d'une augmentation à court terme de la pression artérielle de 17 ± 5 mm Hg. Art. Ensuite, il y a une diminution de SBP, qui dans la 3ème minute est de 17%; La DBP diminue de 8% et la BP moyenne de 16% de la valeur de base. Dans le même temps, il y a une diminution de 29% des VO et MOS, du travail du ventricule gauche (LVH) de 36%, de la CVP de 37% et de la pression artérielle pulmonaire (DPA). A la 9ème minute, les paramètres hémodynamiques retrouvent leurs valeurs d'origine. Un effet hypotenseur plus prononcé entraîne une injection intraveineuse unique ou une perfusion à une dose de 2 mg / h (33 μg / min). La réduction de SBP est d'environ 26%, BP moyen - 22% de la valeur initiale. Simultanément avec une diminution de la pression artérielle, il y a une réduction significative de CVP (d'environ 37%), la résistance vasculaire pulmonaire est réduite de 36%, et LVH de 44%. Pour 11-13 minutes, après la fin des paramètres hémodynamiques de perfusion ne diffère pas de base contrairement à nitroprussiate de sodium est observé des tendances à une augmentation marquée de la pression artérielle. La «phlébotomie» interne avec l'infusion de nitroglycérine à la dose de 17 μg / min est de 437 ± 128 ml. Cela peut expliquer l'effet positif de la nitroglycérine chez certains patients dans le traitement de l'insuffisance ventriculaire gauche aiguë avec un œdème pulmonaire.

La perfusion de petites doses de nitroglycérine (2- 5 g / min) simultanément avec une perfusion de dopamine (200 mg / min) et l'achèvement de la bcc est une méthode assez efficace pour traiter le syndrome du petit DM chez les patients coronariens. La dynamique de la fonction myocardique est largement déterminée par son état initial, l'intensité de la dyskinésie, c.-à-d. état de contractilité. Chez les patients présentant un myocarde persistant ou une dyskinésie inexpliquée, l'administration de nitroglycérine n'entraîne pas de modification significative de sa fonction. Dans le même temps avec la dyskinésie chez les patients atteints d'intensité moyenne, et aussi avec une perturbation notable de la fonction contractile du myocarde de l'application de la nitroglycérine peut conduire à la détérioration de la contractilité et de l'hémodynamique. Par conséquent, en cas de violation présumée de la contractilité du myocarde en état de choc cardiogénique en raison de nitroglycérine du myocarde doit être utilisé avec précaution ou même d'abandonner son application. L'utilisation préventive de la nitroglycérine pendant la chirurgie ne fournit pas d'action anti-ischémique protectrice.

L'utilisation de la nitroglycérine chez les patients présentant une hypovolémie (lors d'opérations sur de grands vaisseaux principaux) entraîne une diminution significative de la CB. Pour maintenir la vollémie, la perfusion de grands volumes de liquide est nécessaire, à la suite de laquelle, dans la période postopératoire dans le contexte de la restauration du tonus veineux, le développement de l'hypervolémie sévère et des complications associées est possible.

Dans certaines situations (avec clampage de l'aorte thoracique, au réveil et extubation) l'application de la nitroglycérine pour réduire la pression artérielle est souvent inefficace et anesthésiste doit recourir à d'autres médicaments hypotenseurs (nitroprussiate de sodium, nimodipine et al.).

Sodium nitroprussiate est un antihypertenseur puissant et efficace, largement utilisés pour la correction de l'hypertension pendant l'anesthésie et la chirurgie, au réveil et extubation des patients ainsi que post-opératoire. Le nitroprussiate de sodium peut également être utilisé dans le traitement de l'insuffisance cardiaque aiguë, en particulier avec des signes de début d'œdème pulmonaire, d'hypertension compliquée par une insuffisance cardiaque aiguë. Un démarrage extrêmement rapide (entre 1 et 1,5 minute) et une courte durée d'action garantissent une bonne contrôlabilité des médicaments. Perfusion de nitroprussiate de sodium à une dose de 6 1 / kg / min a entraîné une rapide (dans les 1-3 min) Diminution de la pression artérielle de 22 à 24%, OPS - 20-25% des valeurs initiales (par rapport à 12 à 13% de réduction , observé lors de l'utilisation de NG). DLA diminue également (de 30%), la consommation d'oxygène du myocarde (de 27%), et MOS et UO (jusqu'à la valeur initiale). PM normaliser rapidement la pression artérielle PP, et MOS OPS sans changement substantiel dans les indicateurs de la contractilité du myocarde, dp / dt (vitesse maximale de montée de la pression dans l'aorte) et Q (rapport entre la durée des périodes d'éjection (de LVET) et predizgnaniya - PEP). Après l'effet maximal est nécessaire, l'introduction de nitroprussiate de sodium arrête ou réduit la dose, la régulation du débit de perfusion pour maintenir la pression artérielle au niveau souhaité.

Par rapport à nitroprussiate de sodium nitroglycérine il est plus efficace et la correction préférable PM pour clampage de la pression sanguine dans l'aorte thoracique lors de la chirurgie pour carte de liaison descendante des anévrismes de l'aorte. Le nitroprussiate de sodium est considéré comme un médicament de choix pour la stabilisation de la pression artérielle chez les patients présentant un anévrisme fendu de l'aorte thoracique. Dans ces cas, la dose de nitroprussiate de sodium est choisie de manière à stabiliser la PAS à un niveau de 100-120 mm Hg. Art. Dans le but d'empêcher la dissection supplémentaire de l'aorte pendant la préparation du patient pour la chirurgie. Puisque PM provoque une augmentation de la vitesse d'éjection ventriculaire gauche (raccourcissement LVET) et développent souvent une tachycardie, il est souvent utilisé en conjonction avec des bêta-bloquants (propranolol / v, de 0,5 mg, et encore plus de pression d'impulsion de 1 mg toutes les 5 minutes sans diminue jusqu'à 60 mm Hg, esmolol, labétalol), ainsi qu'avec les antagonistes du calcium (nifédipine, nimodipine).

Mécanisme d'action et effets pharmacologiques

Contrairement aux antagonistes du calcium et aux bêta-adrénobloquants, où la surface de la membrane cellulaire est le site d'application, les nitrates organiques agissent de manière intracellulaire. Le mécanisme d'action de tous les nitrovazodilatateurs est d'augmenter la teneur dans les cellules musculaires lisses de l'oxyde nitrique. L'oxyde nitrique a un puissant effet vasodilatateur (facteur relaxant endothélial). La courte durée de son action (T1 / 2 est inférieure à 5 secondes) provoque la courte durée d'action des nitrovazodilatateurs. Dans la cellule, l'oxyde nitrique active la guanylate cyclase, une enzyme qui fournit la synthèse de cGMP. Cette enzyme contrôle la phosphorylation d'un certain nombre de protéines impliquées dans la régulation de la fraction de calcium intracellulaire libre et la contraction des muscles lisses.

Contrairement à la nitroglycérine nitroprusside de sodium, qui est un vasodilatateur mixte a venodilatatiruyuschee l'action préventive. Cette différence est due au fait que le clivage de la nitroglycérine pour le composant actif, l'oxyde d'azote, est effectuée par voie enzymatique. Le clivage du nitroprussiate de sodium avec la formation d'oxyde d'azote se produit spontanément dans certaines parties du lit vasculaire, en particulier dans les artères distales et des artérioles, est une quantité relativement faible d'enzyme requise pour le clivage de la nitroglycérine, de sorte que l'action de la nitroglycérine sur le lit artériolaire nettement moins prononcé par rapport à nitroprussiate de sodium et représenté en utilisation de fortes doses. Lorsque la concentration de la nitroglycérine dans le plasma est d'environ 1-2 ng / ml, il provoque venodilatatsiyu, et à une concentration de 3 ng / ml - l'expansion à la fois du lit veineux et artériel.

Les principaux effets thérapeutiques de la nitroglycérine sont dus à la relaxation des muscles lisses des vaisseaux sanguins prédominants. Il a également un effet relaxant sur les muscles lisses des bronches, de l'utérus, de la vessie, des intestins et des voies biliaires.

La nitroglycérine a une action antiangineuse prononcée (anti-ischémique) et, à fortes doses, elle est antihypertensive.

Il est connu que chez les patients présentant une maladie coronarienne, l'augmentation de la consommation d'oxygène du myocarde (effort physique, réaction émotionnelle) conduit inévitablement à une hypoxie du myocarde, et donc le développement d'une attaque d'angine. La perturbation de l'apport sanguin au myocarde conduit à son tour à une diminution de sa contractilité. Ainsi, en règle générale, il y a une augmentation de la pression télédiastolique ventriculaire gauche (KDDLZH) en raison de l'augmentation du volume résiduel de sang dans la cavité du ventricule gauche en fin de systole. Ce volume est significativement augmenté à la fin de la diastole en raison de l'afflux de sang entrant. Avec une augmentation du CLD, la pression sur la paroi du LV augmente, ce qui perturbe davantage la nutrition du muscle cardiaque en comprimant les artérioles. Et la résistance dans les artères coronaires augmente progressivement de l'épicarde à l'endocarde. Un apport sanguin insuffisant de couches sous-endocardiques du myocarde conduit au développement d'une acidose métabolique et à une contractilité réduite. Barorécepteurs à travers le corps tente de corriger la position de la tonalité accrue du système nerveux sympathique, ce qui conduit au développement de la tachycardie et l'augmentation contractilité, mais seulement dans les couches extérieures du myocarde, l'approvisionnement en sang qui est encore plus ou moins adéquate. Cela provoque une réduction inégale des couches endocardiques et épicardiques du myocarde, ce qui viole de plus sa contractilité. Ainsi, un cercle vicieux particulier se développe.

La nitroglycérine provoque le dépôt de sang dans de grands vaisseaux capacitifs, ce qui réduit le retour veineux et la précharge du cœur. Dans ce cas, il y a une diminution plus prononcée de CTDL par rapport à la pression diastolique dans l'aorte. La réduction de KDDLZH réduit la compression du tissu de la zone d'infarctus de vaisseaux coronaires, qui est accompagné par une réduction de la consommation d'oxygène du myocarde et d'améliorer la circulation sanguine zone de l'infarctus sous-endocardique. C'est ce mécanisme qui explique son effet anti-angineux dans le développement d'une crise d'angine de poitrine.

La nitroglycérine peut augmenter l'apport d'oxygène vers les zones d'ischémie myocardique due à la dilatation des artères coronaires collatérales et élimination des spasmes des artères coronaires. Des études sur les artères coronaires isolées montrent que contrairement à l'adénosine (un vasodilatateur artériel puissant) nitroglycérine à des doses élevées (8-32 mg / kg) provoque la relaxation des muscles lisses des grandes artères coronaires (mais artérioles pas coronaires), la suppression de l'autorégulation coronaire, comme en témoigne une augmentation du débit sanguin coronaire et de la saturation en oxygène de l'hémoglobine dans le sang du sinus coronaire. Après l'arrêt de la perfusion de nitroglycérine dans le sang et réduire la concentration de la réduction des nitrates dans le débit sanguin coronarien est observée au-dessous du niveau initial et la normalisation de la saturation de l'hémoglobine dans le sang du sinus coronaire. Cependant, la diminution du volume intravasculaire chez les patients atteints KDDLZH normale ou légèrement élevée, une réduction excessive de la pression artérielle et du CO peut réduire la pression de perfusion coronaire et aggraver l'ischémie du myocarde, le débit sanguin du myocarde comme plus dépendante de la pression de perfusion.

La nitroglycérine dilate les vaisseaux pulmonaires et provoque une augmentation du shunt du sang dans les poumons avec une diminution de Pa02 de 30% de la valeur initiale.

La nitroglycérine dilate les vaisseaux cérébraux et perturbe l'autorégulation du flux sanguin cérébral. L'augmentation du volume intracrânien peut entraîner une augmentation de la pression intracrânienne.

Tous les nitrovasodilatateurs inhibent l'ADP et l'agrégation plaquettaire induite par l'adrénaline et une diminution du facteur plaquettaire 4.

Le nitroprussiate de sodium a un effet direct sur la musculature lisse des vaisseaux, provoquant l'expansion des artères et des veines. Contrairement à la nitroglycérine, le nitroprussiate de sodium n'a pas d'effet antiangineux. Il réduit l'apport d'oxygène au myocarde peut entraîner une diminution du débit sanguin du myocarde dans les zones d'ischémie myocardique chez les patients atteints d'une maladie coronarienne et l'augmentation du segment ST chez des patients présentant un infarctus du myocarde.

Le nitroprussiate de sodium provoque une dilatation des vaisseaux cérébraux, l'autorégulation cérébrale du flux sanguin pénalisé et augmentation de la pression intracrânienne et de la pression du liquide céphalo-rachidien, la perfusion même épinière plus inquiétant. Comme la nitroglycérine, elle provoque une dilatation des vaisseaux pulmonaires et un shunt intrapulmonaire prononcé du sang avec une diminution de Pa02 de 30 à 40% de la valeur initiale. Par conséquent, l'application de nitroprussiate de sodium, en particulier chez les patients présentant des symptômes d'insuffisance cardiaque, pour empêcher une réduction significative de la PaO 2 devrait augmenter le pourcentage d'oxygène dans le mélange inspiré et appliquer une pression expiratoire positive (PEEP) à l'intérieur de 5-8 mm de colonne d'eau.

Dans certains cas, l'absorption de nitrates peut être associée au développement de la tolérance, c'est-à-dire affaiblissement, et parfois la disparition de leurs effets cliniques. Le mécanisme de développement de la tolérance reste peu clair. Dans une large mesure, ce phénomène a une signification clinique avec un traitement régulier aux nitrates. En moyenne, l'addiction aux nitrates est d'autant plus prononcée, plus la concentration de médicaments dans le sang est maintenue et prolongée. Chez certains patients, l'addiction aux nitrates peut se développer très rapidement - pendant plusieurs jours ou même des heures. Par exemple, souvent avec l'injection IV de nitrates dans les unités de soins intensifs, les premiers signes d'affaiblissement de l'effet apparaissent même 10-12 heures après le début de l'injection.

L'adaptation aux nitrates est un phénomène plus ou moins réversible. Si la dépendance s'est développée en nitrate, alors après le retrait du médicament, la sensibilité à celle-ci se rétablit habituellement en quelques jours.

Il est montré que si pendant une journée la période libre de l'action du nitrate est de 6-8 heures, le risque de développer une dépendance est relativement faible. Ce principe est basé sur le principe de prévention du développement de la dépendance aux nitrates - une méthode de leur utilisation intermittente.

Pharmacocinétique

Lorsque l'ingestion de nitroglycérine est rapidement absorbée par le tube digestif, la majeure partie de celle-ci est déjà clivée au premier passage dans le foie et seulement une très petite quantité entre dans la circulation sanguine inchangée. La nitroglycérine ne se lie pas aux protéines plasmatiques. Comme les autres esters d'acide nitrique organiques, la nitroglycérine subit une nitrogénation sous l'action de la glutathion nitrate réductase, principalement dans le foie et les érythrocytes. Les dinitrites et mononitrite résultants sous la forme de glucuronides sont partiellement excrétés du corps par les reins ou sont en outre dénitrogéné pour former du glycérol. Les dinitrites ont une action vasodilatatrice beaucoup plus faible que la nitroglycérine. T1 / 2 NG ne dure que quelques minutes (2 minutes après l'introduction IV et 4,4 minutes avec l'administration orale).

Le nitroprussiate de sodium est un composé instable qui, pour obtenir un effet clinique, doit être administré par la méthode de perfusion intraveineuse constante. La molécule de nitroprussiate de sodium se décompose spontanément en 5 ions cyanure (CN-) et le groupe nitroso actif (N = O). Les ions cyanure entrent dans trois types de réactions: ils se lient à la méthémoglobine avec formation de cyanomhémoglobine; sous l'influence de la rhodanase dans le foie et les reins, ils se lient au thiosulfate avec formation de thiocyanate; entrer dans un composé avec la cytochrome oxydase, empêcher l'oxydation des tissus. Le thiocyanate est lentement excrété par les reins. Chez les patients avec une fonction rénale normale, son T1 / 2 est de 3 jours, chez les patients atteints d'insuffisance rénale - significativement plus.

Contre-indications

Les médicaments de ce groupe ne doivent pas être utilisés chez les patients présentant une anémie et une hypovolémie sévère en raison de la possibilité de développer une hypotension et une aggravation de l'ischémie myocardique.

L'introduction de NIP est contre-indiquée chez les patients présentant une pression intracrânienne élevée, une atrophie optique. Il doit être utilisé avec prudence chez les patients âgés, ainsi que ceux qui souffrent d'hypothyroïdie, altération de la fonction rénale. Il n'est pas recommandé d'administrer des médicaments aux enfants et aux femmes enceintes.

Tolérance et effets secondaires

Avec l'utilisation à long terme d'un effet secondaire commun, la nitroglycérine est l'apparition de maux de tête (en raison de l'expansion des vaisseaux cérébraux et de l'étirement des tissus sensibles entourant les artères méningées). En anesthésie, ce n'est pas significatif, puisque les médicaments sont utilisés chez les patients pendant l'anesthésie.

Les effets secondaires qui se produisent avec l'administration à court terme de nitroglycérine et NNT, sont principalement dus à une vasodilatation excessive, conduisant à une hypotension. En cas de surdosage ou d'hypersensibilité à ces médicaments, ainsi que d'hypovolémie, après la prise de nitrates, le patient doit prendre une position horizontale avec la jambe surélevée du lit pour assurer un retour veineux du sang vers le cœur.

L'hypotension causée par le nitroprussiate de sodium s'accompagne parfois d'une tachycardie compensatoire (augmentation de la fréquence cardiaque d'environ 20%) et d'une augmentation de l'activité de la rénine

Plasma. Ces effets sont plus souvent observés en cas d'hypovolémie concomitante. Nitroprusside sodium provoque le développement du syndrome de vol du flux sanguin coronaire.

Comme nitroglycérine et nitroprusside de sodium dans les opérations sur l'aorte thoraco-abdominale peut entraîner le développement de voler syndrome, une lésion de la moelle épinière, la moelle épinière abaissement de la pression de perfusion en dessous du serrage de l'aorte et la promotion de son ischémie, l'augmentation de la fréquence des troubles neurologiques. Par conséquent, ces médicaments ne sont pas utilisés pour corriger la pression artérielle au cours de telles opérations. On préfère les anesthésiques par inhalation (halothane, isoflurane) en combinaison avec des antagonistes du calcium (nifédipine, la nimodipine).

Une augmentation du taux de rénine et de catécholamines dans le plasma avec du nitroprussiate de sodium est la cause d'une augmentation marquée de la pression artérielle après la fin de sa perfusion. L'utilisation combinée des bêta-bloquants courte durée d'action tels que esmolol, permettent de corriger une tachycardie en développement lorsqu'il est utilisé pour réduire la dose et réduire le risque de développer une hypertension après l'arrêt de la perfusion de nitroprussiate de sodium.

Significativement moins souvent, les effets indésirables sont dus à l'accumulation de produits du métabolisme du nitroprussiate de sodium dans le sang: les cyanures et les thiocyanates. Cela peut conduire à une perfusion à long terme de médicaments (plus de 24 heures), à son utilisation à fortes doses ou chez des patients souffrant d'insuffisance rénale. L'état d'intoxication se manifeste par le développement d'acidose métabolique, d'arythmies et d'augmentation de l'oxygène dans le sang veineux (en raison de l'incapacité des tissus à absorber l'oxygène). Le signe précoce d'intoxication est la tachyphylaxie (nécessité d'augmenter constamment la dose de médicaments pour obtenir l'effet antihypertenseur nécessaire).

Le traitement de l'empoisonnement au cyanure consiste à effectuer une ventilation avec de l'oxygène pur, dans / dans l'administration de thiosulfate de sodium (150 mg / kg pendant 15 min), qui oxyde l'hémoglobine en méthémoglobine. Le thiosulfate de sodium et la méthémoglobine, qui se lie activement au cyanure, réduisent sa quantité dans le sang, disponible pour l'interaction avec la cytochrome oxydase. En cas d'intoxication au cyanure, on utilise également de l'oxycobalamine qui réagit avec le cyanure libre pour former de la cyanocobalamine (vitamine B12). Oksikobalamin (0,1 g dans 100 ml de solution à 5% de glucose) est introduit dans / in et in / solution de thiosulfate de sodium administré lentement (12,5 g dans 50 ml de solution à 5% de glucose).

Pour traiter la méthémoglobinémie, évoluant avec de grandes doses nitrovasodilatateurs, en utilisant une solution à 1% de bleu de méthylène (2,1 mg / kg pendant 5 min), ce qui réduit la méthémoglobine en hémoglobine.

Interaction

Plus profondément de l'anesthésie, l'utilisation préalable de neuroleptiques, d'autres antihypertenseurs, renergicheskih-PM AntiAd, Ca2 + bloquants, les benzodiazépines peuvent considérablement potentialiser les effets hypotenseurs et vasodilatateurs de la nitroglycérine et le nitroprussiate de sodium.

Le nitroprussiate de sodium n'interagit pas directement avec les myorelaxants, mais la diminution du flux sanguin musculaire dans l'hypotension artérielle provoquée par celui-ci ralentit indirectement le développement de la LMS et augmente sa durée. L'eufilline inhibiteur de la phosphodiestérase favorise une augmentation de la concentration de GMPc, potentialisant ainsi l'effet hypotenseur du nitroprussiate de sodium.

Avertissements

L'utilisation de nitroglycérine entraîne une diminution de RaO2 en moyenne de 17% de la valeur initiale. Par conséquent oksigenirujushchej patients ayant une fonction pulmonaire altérée, les symptômes de l'insuffisance cardiaque, pour empêcher une réduction significative RA02 devrait augmenter le pourcentage d'oxygène dans le mélange inspiré et appliquer PEEP dans les 5-8 mm de colonne d'eau. La prudence est recommandée en cas de suspicion de violation de la contractilité myocardique, d'hypotension artérielle, d'infarctus du myocarde, de choc cardiogénique, d'hypovolémie, etc.

La perfusion de médicaments doit être effectuée sous contrôle direct (invasif) de la pression artérielle en raison de la possibilité d'une forte baisse de la pression artérielle. Dans le cas d'une forte baisse de la pression artérielle chez un anesthésiste à portée de main devrait être vazopressory.

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