Hypnotiques intraveineux non barbituriques

Un groupe d'anesthésiques dits non-barbituriques combine des structures chimiques hétérogènes et des médicaments qui diffèrent dans un certain nombre de propriétés (propofol, étomidate, oxybate de sodium, kétamine). Commun à tous ces médicaments est leur capacité à provoquer l'hypnose et la possibilité d'administration intraveineuse.

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Place en thérapie

Les hypnotiques intraveineux non barbituriques sont principalement utilisés pour l'induction, le maintien de l'anesthésie et pour la sédation, certains également pour la prémédication.

Dans l'anesthésiologie moderne, seuls les barbituriques constituent la compétition en tant qu'induction de l'anesthésie dans ce groupe de médicaments. En raison de la grande solubilité dans les graisses et de la petite taille des molécules intraveineuses, les hypnotiques pénètrent rapidement dans la BHE et provoquent le début du sommeil dans un cycle avant-bras-cerveau. L'exception est l'oxybate de sodium, dont l'action se développe lentement. Accélérer l'induction peut être le rendez-vous de la prémédication benzodiazépine, l'ajout de doses subnarcotiques de barbituriques, ainsi que l'acide glutamique. En pédiatrie, il est possible de prescrire l'oxy-bata de sodium ou par voie rectale comme prémédication. Il peut également être utilisé pour la césarienne.

Tous les hypnotiques intraveineux peuvent être utilisés avec succès pour la co-induction de l'anesthésie.

Les dernières années sont marquées par des tentatives pour réduire davantage la probabilité d'effets indésirables dans / dans les hypnotiques. Une façon consiste à remplacer le solvant par LS. Une étape importante dans la prévention de la contamination par le propofol a été l'ajout d'antiseptique, éthylènediaminetétraacétate (EDTA) à une concentration de 0,005%. La fréquence de survenue de complications infectieuses dangereuses avec l'utilisation de ce conservateur a considérablement diminué, ce qui a servi de base à la création d'une nouvelle forme posologique de propofol (pas encore enregistré en Russie). L'effet bactériostatique du conservateur est associé à la formation de chélates avec des ions calcium et magnésium divalents responsables de la stabilité et de la réplication de la cellule microbienne. Le profil pharmacocinétique du propofol ne change pas. En outre, il a été constaté que l'EDTA lie les ions zinc, fer et cuivre et augmente leur excrétion dans l'urine, ce qui limite la possibilité de mettre en œuvre des mécanismes de radicaux libres et une réaction inflammatoire systémique.

L'utilisation d'émulsions lipidiques comme solvants pour le diazépam, le propofol et l'étomidate a permis de minimiser la probabilité d'un effet irritant de ces médicaments sur les veines sans modifier les paramètres pharmacocinétiques et pharmacodynamiques. Cela implique l'utilisation dans l'émulsion est non seulement triglycérides à chaîne longue, mais aussi des triglycérides à chaîne moyenne, qui sont l'ingrédient actif est dissous mieux, réduire « fraction libre », responsable de l'irritation des veines.

Lors de l'utilisation d'une émulsion grasse pour dissoudre l'étomidate, les réactions d'excitation et la probabilité d'hémolyse du propylène glycol sont également moins fréquentes. En outre, la probabilité de modifier le spectre lipidique du sang causée par l'administration de triglycérides diminue. Cependant, lorsque vous utilisez tous les médicaments contenant des lipides, vous devez suivre strictement les règles de l'asepsie. Des tentatives sont encore faites pour créer des solvants pauvres pour le propofol (par exemple, les cyclodextrines).

Une autre façon de réduire la fréquence des réactions indésirables est l'isolement de l'isomère actif à partir du mélange racémique. De même que pour les barbituriques et l'étomidate, la molécule de kétamine a un centre chiral asymétrique, grâce auquel l'existence de deux isomères ou énantiomères optiques - S - (+) et R - (-) est possible. Ils diffèrent significativement dans leurs propriétés pharmacologiques, ce qui confirme leur interaction avec des récepteurs spécifiques. L'affinité de l'énantiomère 5 - (+) par rapport aux récepteurs NMDA et opioïdes est montrée.

Le mélange racémique de deux isomères est le plus souvent utilisé en quantités équivalentes. Récemment, un énantiomère S pur de kétamine est devenu disponible dans un certain nombre de pays, qui diffère en quantités équivalentes d'analgésie plus prononcée, a un métabolisme et une élimination plus rapides, et une probabilité légèrement inférieure de réactions de récupération mentale non désirées. La clairance de la S - (+) kétamine pure est plus élevée que la clairance racémique.

Malgré la dose administrée deux fois plus faible (force équianesthésique), l'isomère S - (+) a des effets secondaires similaires sur la circulation. Sa large application est largement entravée par des coûts élevés.

À des fins de sédation, le propofol, qui est disponible sous forme de solution à 2%, convient bien. Son utilisation s'accompagne d'un métabolisme moins important (en raison d'une plus faible quantité de lipides) et d'une charge hydrique supérieure à la solution traditionnelle à 1%.

Mécanisme d'action et effets pharmacologiques

Le mécanisme exact de l'action des hypnotiques IV n'est pas complètement clair. Mais la plupart des données indiquent qu'elles affectent différentes parties du système nerveux central. Hypothèse de base associée à l'activation ou d'inhibition (récepteurs GABAA) ou le blocage des (sous-type de récepteur de glutamate N-méthyl-b-aspartate sélective de cations (NMDA)) activation des facteurs du système nerveux central.

Tous les anesthésiques (inhalation et non-inhalation) sont également évalués par la capacité à protéger le cerveau contre l'hypoxie. Dans le contexte d'un AVC ischémique aigu, le propofol présente un effet cérébroprotecteur comparable à celui de l'halothane ou du thiopental sodique. La protection des neurones est peut-être due à la stabilisation des concentrations d'ATP et d'électrolytes. Cependant, les bonnes propriétés neuroprotectrices du propofol et de l'étomidate ne sont pas confirmées par tous les chercheurs. Il existe des preuves de leur faible protection anti-ischémique des structures du tronc cérébral. Il est indiscutable que le propofol et l'étomidate, comme les barbituriques, réduisent MC et PMO2. Mais les propriétés neuroprotectrices de l'antagoniste de ces récepteurs de la kétamine en clinique n'ont pas été prouvées. De plus, il (ainsi que d'autres antagonistes des récepteurs NMDA) peut présenter des effets neurotoxiques.

Pharmacocinétique

La principale caractéristique de la pharmacocinétique des hypnotiques intraveineux est l'absence de relation entre la quantité de médicament injecté, sa concentration dans le sang et la sévérité de l'effet thérapeutique. En pratique, cela se traduit par une variabilité considérable (jusqu'à 2 à 5 fois) du besoin individuel en médicaments et par la faible prévisibilité de l'effet, ce qui crée des difficultés dans la sélection des doses.

La pharmacocinétique des hypnotiques intraveineux est affectée par un certain nombre de facteurs.

• pH. La plupart des hypnotiques intraveineux sont des bases faibles ou des acides faibles. Dans le plasma sanguin et les tissus corporels, ils existent sous des formes ionisées et non ionisées dans un rapport qui dépend de leur pKa et du pH du milieu. Sous forme non ionisée, les médicaments sont plus facilement liés aux protéines plasmatiques et pénètrent à travers les barrières tissulaires, en particulier dans le cerveau, ce qui réduit leur disponibilité pour le métabolisme ultérieur. Le changement du pH du plasma a un effet ambigu sur la cinétique du médicament. Ainsi, l'acidose augmente le degré d'ionisation des bases LS et réduit leur pénétration dans le tissu cérébral. Au contraire, l'ionisation de médicaments plus acides dans des conditions d'acidification de l'environnement diminue, ce qui contribue à leur plus grande pénétration dans le système nerveux central.
• Liaison aux protéines. Les médicaments qui sont des bases faibles se lient à l'albumine, à la glycoprotéine alpha-acide et aux lipoprotéines, ce qui limite l'accès aux sites récepteurs. Des exemples de liaison élevée aux protéines plasmatiques démontrent le propofol et la pregnanolone (jusqu'à 98%). Seulement la moitié ou moins de ces médicaments se lient aux albumines plasmatiques, et le reste est principalement avec la glycoprotéine alpha-acide. Lorsque des conditions telles que les maladies inflammatoires, l'infarctus du myocarde, l'insuffisance rénale, le cancer, la chirurgie récente commune, l'arthrite rhumatoïde, une teneur accrue de médicaments liant glycoprotéine acide alpha et l'augmentation peut se produire. L'augmentation de la fraction liée du médicament conduit à une diminution du volume de leur distribution et simultanément à une diminution de la clairance, de sorte que T1 / 2P peut rester inchangé. La grossesse et la prise de contraceptifs oraux, au contraire, peuvent réduire la teneur en glycoprotéine a1-acide. La dilatation des protéines plasmatiques augmente la fraction libre du médicament.
• La dose Les hypnotiques intraveineux à des doses cliniquement acceptables sont généralement éliminés par une cinétique de premier ordre (en fonction de la concentration du médicament). Cependant, des doses répétées ou une perfusion prolongée peuvent modifier significativement la pharmacocinétique. T1 / 2p est le moins affecté par la perfusion continue d'étomidate et de propofol. Si une administration unique de la concentration de médicament dans le sang et le cerveau rapidement réduite en raison de la redistribution dans les tissus et la durée d'action est déterminée par le taux de redistribution hypnotique, qui lorsqu'ils sont administrés à des doses élevées ou répétées, les concentrations plasmatiques du médicament sont même après redistribution à des niveaux cliniquement significatifs. Dans ce cas, la durée d'action est déterminée par le taux d'élimination du médicament par l'organisme, ce qui nécessite un temps plus long.
• Âge Avec l'âge, la pharmacocinétique du médicament devient sensible à divers facteurs, tels qu'une quantité accrue de tissu adipeux, une liaison réduite aux protéines, une diminution du débit sanguin hépatique et une activité enzymatique hépatique. Chez les nouveau-nés, la clairance du médicament est réduite et T1 / 2beta est allongée en raison de la diminution du débit sanguin hépatique et du sous-développement des enzymes hépatiques. Les effets renforcés peuvent être dus à un mauvais développement de la BHE et à un meilleur passage du médicament dans le cerveau. De faibles taux de glycoprotéine a2-acide chez les nouveau-nés et les nourrissons entraînent également une augmentation des effets des anesthésiques, une augmentation du volume de distribution et une élimination plus lente.
• Flux sanguin hépatique. Le débit sanguin hépatique est normalement d'environ 20 ml / kg / min. Un médicament dont la clairance est faible (inférieure à 10 ml / kg / min), comme le thiopental sodique, le diazépam et le lorazépam, tend à être moins dépendant des modifications du débit sanguin hépatique. Les hypnotiques ayant une clairance approchant le flux sanguin hépatique, tels que le propofol et l'étomidate, sont sensibles à une diminution du débit sanguin hépatique. Les grandes opérations abdominales peuvent conduire à une diminution du flux sanguin dans le foie et réduire la clairance du médicament, ce qui allonge leur T1 / 2beta. La plupart des hypnotiques peuvent provoquer une hypotension dose-dépendante, qui peut également aider à réduire le flux sanguin dans le foie.
• Les maladies du foie peuvent modifier la pharmacocinétique par plusieurs mécanismes. Avec les maladies du foie, les niveaux de protéines plasmatiques peuvent être abaissés et l'eau corporelle totale augmentée. L'hépatite virale et la cirrhose affectent les zones péricentrales des lobules hépatiques et réduisent les processus oxydatifs du métabolisme des médicaments. L'hépatite chronique active et la cirrhose biliaire primitive affectent la zone périportale et ont un effet inhibiteur relativement faible sur le métabolisme du médicament. La cinétique de certains médicaments, par exemple le propofol, pour lequel le métabolisme extra-hépatique est caractéristique, est moins dépendante des maladies hépatiques. L'hyperbilirubinémie et l'hypoalbuminémie peuvent augmenter la sensibilité à de nombreux anesthésiques intraveineux, en particulier les hypnotiques à forte liaison protéique. La bilirubine entre en compétition pour les sites de liaison sur l'albumine et conduit à une augmentation de la fraction libre du médicament. Les alcooliques chroniques peuvent nécessiter des doses plus élevées d'anesthésiques, ce qui semble être dû à l'effet stimulant de l'alcool sur les enzymes oxydatives microsomiques du système du cytochrome P450 impliqué dans le métabolisme.
• Les maladies rénales. Comme les anesthésiques E / S sont généralement liposolubles, leur excrétion ne dépend pas directement de la fonction rénale. Cependant, leurs métabolites actifs, généralement hydrosolubles, peuvent être très sensibles à l'altération de la fonction rénale. L'insuffisance rénale n'est pas un problème significatif pour la plupart des médicaments utilisés pour l'induction IV de l'anesthésie, puisque leurs métabolites sont habituellement inactifs et non toxiques.
• Obésité Étant donné que les anesthésiques intraveineux sont généralement très lipophiles, ils peuvent s'accumuler dans les tissus adipeux en quantité accrue et, par conséquent, présenter un plus grand volume de distribution, une clairance réduite et un temps T1 / 2 plus long dans la phase d'élimination. Par conséquent, le dosage du médicament est plus correct à produire dans le calcul du poids corporel maigre (corrigé).
• La barrière placentaire. Les médicaments de l'intensité de transition à travers le placenta est déterminé par de nombreux facteurs: la surface totale de la membrane placentaire et son épaisseur, le débit sanguin utéro, la gestation, le ton de l'utérus, les molécules de tailles de médicaments, leur solubilité dans les lipides, les protéines de liaison, le degré d'ionisation, le gradient de concentration, etc.. D'autres conditions égales dans / dans les anesthésiques pénètrent facilement la barrière placentaire et peuvent avoir un effet pharmacologique sur le fœtus et le nouveau-né.