Propofol

Le propofol est l'un des anesthésiques intraveineux les plus récemment introduits en pratique clinique. Il s'agit d'un dérivé d'alkylphénol (2,6-diisopropylphénol), préparé sous forme d'émulsion à 1 % contenant 10 % d'huile de soja, 2,25 % de glycérol et 1,2 % de phosphatide d'œuf. Bien que le propofol ne soit pas un anesthésique idéal, il a acquis une reconnaissance méritée auprès des anesthésistes du monde entier grâce à ses propriétés pharmacocinétiques uniques. Son utilisation à plus grande échelle n'est limitée que par son coût élevé.

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Propofol: place dans la thérapie

La recherche d'un anesthésique idéal a conduit à la création du propofol. Il se caractérise par un effet hypnotique rapide et progressif, créant des conditions optimales pour la ventilation au masque, la laryngoscopie et la mise en place d'une voie aérienne laryngée. Contrairement aux barbituriques, au benzodiazépine, à la kétamine et à l'oxybate de sodium, le propofol est administré uniquement par voie intraveineuse en bolus (de préférence par titration) ou en perfusion (goutte-à-goutte ou perfusion à l'aide d'une pompe). Comme pour les autres anesthésiques, le choix de la dose et la rapidité d'endormissement après l'administration de propofol dépendent de facteurs tels que la présence d'une prémédication, la vitesse d'administration, l'âge avancé et sénile, la gravité de l'état du patient et l'association avec d'autres médicaments. Chez l'enfant, la dose d'induction de propofol est plus élevée que chez l'adulte en raison de différences pharmacocinétiques.

Pour maintenir l'anesthésie, le propofol est utilisé comme hypnotique de base en association avec un anesthésique par inhalation ou un autre anesthésique intraveineux (IVAA). Il est administré soit en bolus par petites doses de 10 à 40 mg toutes les quelques minutes, selon les besoins cliniques, soit en perfusion, ce qui est certainement préférable en raison de la stabilité de la concentration sanguine et de la commodité d'utilisation. Le schéma d'administration classique des années 1980, 10-8-6 mg/kg/h (après un bolus de 1 mg/kg, perfusion pendant 10 minutes à un débit de 10 mg/kg/h, les 10 minutes suivantes – 8 mg/kg/h, puis – 6 mg/kg/h), est aujourd'hui moins utilisé, car il ne permet pas une augmentation rapide de la concentration sanguine de propofol. La quantité du bolus n'est pas toujours facile à déterminer et, si nécessaire, il est nécessaire de réduire la profondeur de l'anesthésie en arrêtant la perfusion; il est difficile de déterminer le moment opportun pour sa reprise.

Comparée à d'autres anesthésiques, la pharmacocinétique du propofol est bien modélisée. Ceci était une condition préalable à la mise en œuvre pratique de la méthode de perfusion de propofol par concentration sanguine cible (CSC) grâce à la création de seringues perfusrices à microprocesseurs intégrés. Un tel système libère l'anesthésiste des calculs arithmétiques complexes nécessaires à l'obtention de la concentration sanguine souhaitée (c'est-à-dire au choix des débits de perfusion), autorise une large gamme de débits d'administration, démontre clairement l'effet de la titration et guide le moment du réveil à l'arrêt de la perfusion, alliant simplicité d'utilisation et contrôle de la profondeur de l'anesthésie.

Le propofol a fait ses preuves en anesthésiologie cardiaque grâce à sa stabilité hémodynamique peropératoire et postopératoire et à la diminution de la fréquence des épisodes ischémiques. Lors d'interventions sur le cerveau, la colonne vertébrale et la moelle épinière, son utilisation permet, si nécessaire, de réaliser un test d'éveil, ce qui en fait une alternative à l'anesthésie par inhalation.

Le propofol est le médicament de premier choix pour l'anesthésie en ambulatoire, en raison de sa rapidité de réveil, de la restauration de l'orientation et de l'activation, de ses caractéristiques comparables à celles des meilleurs anesthésiques par inhalation, ainsi que de sa faible probabilité de NVPO. Le rétablissement rapide du réflexe de déglutition contribue à une prise alimentaire plus rapide et sans danger.

Un autre domaine d'application des hypnotiques intraveineux non barbituriques est la sédation lors d'opérations sous anesthésie régionale, lors de procédures thérapeutiques et diagnostiques de courte durée, ainsi que dans les unités de soins intensifs.

Le propofol est considéré comme l'un des meilleurs médicaments pour la sédation. Il se caractérise par une atteinte rapide du niveau de sédation souhaité par titration et une reprise de conscience rapide, même après une perfusion prolongée. Il est également utilisé pour la sédation contrôlée par le patient, présentant des avantages par rapport au midazolam.

Le propofol possède de bonnes propriétés comme agent d'induction, comme hypnotique contrôlé pendant la phase d'entretien et offre d'excellentes caractéristiques de récupération après anesthésie. Cependant, son utilisation chez les patients présentant un déficit en BCC et une dépression circulatoire est dangereuse.

Mécanisme d'action et effets pharmacologiques

On pense que le propofol stimule la sous-unité bêta du récepteur GABA en activant les canaux ioniques chlorure. De plus, il inhibe également les récepteurs NMDA.

Le principal mécanisme d'action de l'étomidate est probablement lié au système GABA. Dans ce cas, les sous-unités alpha, gamma, bêta1 et bêta2 du récepteur GABA sont particulièrement sensibles. Le mécanisme d'action sédative et hypnotique des stéroïdes est également associé à la modulation des récepteurs GABA.

Effet sur le système nerveux central

Le propofol n'a pas d'effet analgésique et est donc principalement considéré comme un hypnotique. En l'absence d'autres médicaments (opioïdes, myorelaxants), même à des doses relativement élevées, des mouvements involontaires des membres peuvent être observés, notamment lors d'une stimulation traumatique. La concentration de propofol à laquelle 50 % des patients ne présentent aucune réaction à une incision cutanée est très élevée et s'élève à 16 μg/ml de sang. À titre de comparaison, en présence de 66 % de protoxyde d'azote, elle diminue à 2,5 μg/ml, et en cas de prémédication par la morphine, à 1,7 μg/ml.

Selon la dose utilisée, le propofol provoque une sédation, une amnésie et un sommeil profond. L'endormissement est progressif, sans éveil. Au réveil, les patients se sentent généralement satisfaits de l'anesthésie, sont complaisants et rapportent parfois des hallucinations et des rêves à caractère sexuel. En termes d'amnésie, le propofol est proche du midazolam et supérieur au thiopental sodique.

Effet sur le flux sanguin cérébral

Après l'administration de propofol chez les patients présentant une pression intracrânienne normale, celle-ci diminue d'environ 30 %, et la pression artérielle cérébrale diminue légèrement (de 10 %). Chez les patients présentant une pression intracrânienne élevée, sa diminution est plus prononcée (30 à 50 %); la diminution de la pression artérielle cérébrale est également plus marquée. Pour prévenir une augmentation de ces paramètres lors de l'intubation trachéale, des opioïdes ou une dose supplémentaire de propofol doivent être administrés. Le propofol ne modifie pas l'autorégulation des vaisseaux cérébraux en réponse aux variations de la pression artérielle systémique et des taux de dioxyde de carbone. Lorsque les principales constantes métaboliques cérébrales (glucose, lactate) restent inchangées, la PM02 diminue en moyenne de 35 %.

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Image électroencéphalographique

Lors de l'utilisation du propofol, l'EEG se caractérise par une augmentation initiale du rythme osseux, suivie d'une prédominance de l'activité des ondes Y et 9. Avec une augmentation significative de la concentration sanguine du médicament (supérieure à 8 μg/ml), l'amplitude des ondes diminue sensiblement et des poussées de suppression apparaissent périodiquement. En général, les modifications de l'EEG sont similaires à celles observées lors de l'utilisation de barbituriques.

La concentration sanguine de propofol, la capacité à répondre aux stimuli et la présence de souvenirs sont bien corrélées aux valeurs du BIS. Le propofol entraîne une diminution de l'amplitude des réponses corticales précoces et une légère augmentation de la latence des SEP et des PEM. L'effet du propofol sur les PEM est plus prononcé que celui de l'étomidate. Le propofol entraîne une diminution dose-dépendante de l'amplitude et une augmentation de la latence des SEP à latence moyenne. Il convient de noter qu'il s'agit de l'un des médicaments offrant la plus grande quantité d'informations parmi les options mentionnées ci-dessus pour le traitement des signaux d'activité électrique cérébrale pendant l'anesthésie.

Les informations concernant l'effet du propofol sur l'activité convulsive et épileptiforme de l'EEG sont largement contradictoires. Divers chercheurs lui ont attribué à la fois des propriétés anticonvulsivantes et, inversement, la capacité de provoquer des crises d'épilepsie majeures. En général, il convient de noter que la probabilité d'une activité convulsive sous propofol est faible, y compris chez les patients épileptiques.

De nombreuses études ont confirmé les propriétés antiémétiques des doses sous-hypnotiques de propofol, y compris pendant la chimiothérapie. Cela le distingue de tous les autres anesthésiques utilisés. Le mécanisme d'action antiémétique du propofol n'est pas entièrement élucidé. Il existe des preuves de son absence d'effet sur les récepteurs B2-dopaminergiques et de l'absence d'implication de l'émulsion lipidique dans cet effet. Contrairement à d'autres hypnotiques intraveineux (par exemple, le thiopental sodique), le propofol inhibe les centres sous-corticaux. Il semblerait que le propofol modifie les connexions sous-corticales ou inhibe directement le centre du vomissement.

Bien entendu, avec l'anesthésie multicomposante, notamment avec l'utilisation d'opioïdes, la capacité du propofol à prévenir les NVPO est réduite. D'autres facteurs de risque de survenue de NVPO (caractéristiques du patient, type d'intervention chirurgicale) jouent également un rôle important. Toutes choses égales par ailleurs, l'incidence des NVPO est significativement plus faible avec le propofol comme hypnotique de base, mais l'allongement de la durée de l'anesthésie propofol-opioïde annule son avantage déclaré par rapport à l'anesthésie au thiopental-isoflurane.

Des rapports font état d'une diminution du prurit en cas de cholestase et lors de l'utilisation d'opioïdes suite à l'administration de doses subhypnotiques de propofol. Cet effet est probablement lié à la capacité du médicament à inhiber l'activité médullaire.

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Effet sur le système cardiovasculaire

Lors de l'induction de l'anesthésie, le propofol provoque une vasodilatation et une dépression myocardique. Indépendamment de la présence de maladies cardiovasculaires concomitantes, l'administration de propofol entraîne une diminution significative de la pression artérielle (systolique, diastolique et moyenne), une diminution du volume d'éjection systolique (VS) (d'environ 20 %), de l'index cardiaque (IC) (d'environ 15 %), des résistances vasculaires périphériques totales (RVPPT) (de 15 à 25 %) et de l'indice de travail d'éjection ventriculaire gauche (ISVG) (d'environ 30 %). Chez les patients atteints de valvulopathie, il réduit la précharge et la postcharge. La relaxation des fibres musculaires lisses des artérioles et des veines se produit en raison de l'inhibition de la vasoconstriction sympathique. L'effet inotrope négatif peut être associé à une diminution du taux de calcium intracellulaire.

L'hypotension peut être plus prononcée chez les patients présentant une hypovolémie, une insuffisance ventriculaire gauche et chez les personnes âgées. Elle dépend directement de la dose administrée et de la concentration plasmatique du médicament, de la vitesse d'administration, de la présence d'une prémédication et de l'utilisation simultanée d'autres médicaments pour la co-induction. La concentration plasmatique maximale de propofol après administration en bolus est significativement plus élevée qu'avec la méthode d'administration par perfusion; la baisse de la pression artérielle est donc plus prononcée avec l'administration en bolus de la dose calculée.

En réponse à la laryngoscopie directe et à l'intubation trachéale, on observe une augmentation de la pression artérielle, mais cette réaction pressive est moins prononcée qu'avec les barbituriques. Le propofol est le meilleur hypnotique intraveineux, prévenant la réponse hémodynamique à la pose d'un masque laryngé. Immédiatement après l'induction de l'anesthésie, la pression intraoculaire diminue significativement (de 30 à 40 %) et se normalise après l'intubation trachéale.

Il est caractéristique que l'utilisation du propofol inhibe le baroréflexe protecteur en réponse à l'hypotension. Le propofol inhibe l'activité du système nerveux sympathique plus significativement que celle du système parasympathique. Il n'affecte pas la conductivité ni la fonction des nœuds sinusaux et auriculo-ventriculaires.

De rares cas de bradycardie sévère et d'asystolie ont été rapportés après administration de propofol. Il convient de noter qu'il s'agissait de patients adultes en bonne santé recevant une prophylaxie anticholinergique. Le taux de mortalité lié à la bradycardie est de 1,4 pour 100 000 cas d'administration de propofol.

Pendant l'entretien de l'anesthésie, la PA reste réduite de 20 à 30 % par rapport à la valeur initiale. Avec l'utilisation isolée de propofol, l'OPSS diminue à 30 % de la valeur initiale, tandis que le SOS et l'IC ne changent pas. Avec l'utilisation combinée de protoxyde d'azote ou d'opioïdes, au contraire, le SOS et l'IC diminuent avec une variation négligeable de l'OPSS. Ainsi, la suppression du réflexe sympathique en réponse à l'hypotension est préservée. Le propofol réduit le débit sanguin coronaire et la consommation d'oxygène myocardique, tandis que le rapport apport/consommation reste inchangé.

En raison de la vasodilatation, le propofol supprime la capacité de thermorégulation, ce qui conduit à l’hypothermie.

Effet sur le système respiratoire

Après l'introduction du propofol, on observe une diminution marquée de la VO2 et une augmentation à court terme de la FR. Le propofol provoque un arrêt respiratoire, dont la probabilité et la durée dépendent de la dose, du débit d'administration et de la présence d'une prémédication. Une apnée après l'introduction d'une dose d'induction survient dans 25 à 35 % des cas et peut durer plus de 30 secondes. La durée de l'apnée augmente avec l'ajout d'opioïdes à la prémédication ou à l'induction.

Le propofol a un effet plus durable sur le VD que sur la FR. Comme d'autres anesthésiques, il entraîne une diminution de la réponse du centre respiratoire aux concentrations de dioxyde de carbone. Cependant, contrairement aux anesthésiques par inhalation, doubler la concentration plasmatique de propofol n'entraîne pas d'augmentation supplémentaire de la PaCO2. Comme pour les barbituriques, la PaO2 ne change pas significativement, mais la réponse ventilatoire à l'hypoxie est supprimée. Le propofol ne supprime pas la vasoconstriction hypoxique lors de la ventilation unipulmonaire. En cas de perfusion prolongée, y compris à doses sédatives, le VD et la FR restent réduits.

Le propofol a un certain effet bronchodilatateur, notamment chez les patients atteints de BPCO. Cependant, il est nettement inférieur à l'halothane. Un laryngospasme est peu probable.

Effets sur le tractus gastro-intestinal et les reins

Le propofol n'altère pas significativement la motilité gastro-intestinale ni la fonction hépatique. Une diminution du débit sanguin hépatique est due à une baisse de la pression artérielle systémique. En cas de perfusion prolongée, une modification de la couleur de l'urine (teinte verte due à la présence de phénols) et de sa transparence (opacité due à la présence de cristaux d'acide urique) est possible, mais cela n'affecte pas la fonction rénale.

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Effet sur la réponse endocrinienne

Le propofol n’affecte pas de manière significative la production de cortisol, d’aldostérone, de rénine ou la réponse aux changements de concentration d’ACTH.

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Effet sur la transmission neuromusculaire

Comme le thiopental sodique, le propofol n'affecte pas la transmission neuromusculaire bloquée par les myorelaxants. Il ne provoque pas de tension musculaire et inhibe les réflexes pharyngés, ce qui favorise la mise en place d'un masque laryngé et l'intubation trachéale après administration de propofol seul. Cependant, il augmente le risque d'aspiration chez les patients présentant un risque de vomissements et de régurgitations.

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Autres effets

Le propofol possède des propriétés antioxydantes similaires à celles de la vitamine E. Cet effet pourrait être en partie lié à la structure phénolique du médicament. Les radicaux phénoliques du propofol ont un effet inhibiteur sur les processus de peroxydation lipidique. Le propofol limite le flux d'ions calcium dans les cellules, offrant ainsi un effet protecteur contre l'apoptose cellulaire induite par le calcium.

L'oxybate de sodium possède des propriétés antihypoxiques et radioprotectrices systémiques prononcées, et augmente la résistance à l'acidose et à l'hypothermie. Ce médicament est efficace en cas d'hypoxie locale, notamment rétinienne. Après administration, il entre activement dans le métabolisme cellulaire, ce qui lui vaut d'être qualifié d'hypnotique métabolique.

Le propofol ne provoque pas d'hyperthermie maligne. L'utilisation du propofol et de l'étomidate chez les patients atteints de porphyrie héréditaire est sans danger.

Tolérance et dépendance

Une tolérance au propofol peut survenir en cas d'anesthésie répétée ou de perfusion sédative sur plusieurs jours. Des cas de dépendance au propofol ont été rapportés.

Pharmacocinétique

Le propofol est administré par voie intraveineuse, ce qui permet d'atteindre rapidement des concentrations sanguines élevées. Son extrême solubilité dans les lipides permet une pénétration rapide du médicament dans le cerveau et l'atteinte de concentrations d'équilibre. Le début d'action correspond à un cycle de circulation avant-bras-cerveau. Après la dose d'induction, l'effet maximal survient en environ 90 secondes, l'anesthésie dure 5 à 10 minutes.

La durée d'effet de la plupart des hypnotiques intraveineux dépend largement de la dose administrée et est déterminée par la vitesse de redistribution du cerveau et du sang vers les autres tissus. La pharmacocinétique du propofol à différentes doses est décrite à l'aide d'un modèle à deux ou trois secteurs (trois chambres), quelle que soit la taille du bolus administré. Avec un modèle à deux chambres, la demi-vie initiale du propofol en phase de distribution est de 2 à 8 minutes, et celle en phase d'élimination de 1 à 3 heures. Le modèle cinétique à trois secteurs est représenté par une équation à trois exponentielles et comprend une distribution primaire rapide, une redistribution lente et une distribution intersectorielle, en tenant compte de l'accumulation inévitable du médicament. La demi-vie du propofol varie de 1 à 8 minutes en phase initiale de distribution rapide, de 30 à 70 minutes en phase de distribution lente et de 4 à 23 heures en phase d'élimination. Ce T1/2 plus long en phase d'élimination reflète plus précisément le lent retour du médicament des tissus mal perfusés vers le secteur central pour une élimination ultérieure. Cependant, il n'affecte pas la vitesse de réveil. En cas de perfusion prolongée, il est important de prendre en compte le T1/2 contextuel du médicament.

Le volume de distribution du propofol immédiatement après injection n'est pas très élevé et se situe autour de 20 à 40 l. Cependant, à l'état d'équilibre, il augmente et fluctue de 150 à 700 l chez les volontaires sains, et peut atteindre 1 900 l chez les personnes âgées. Ces médicaments se caractérisent par une clairance élevée du secteur central et un retour lent des tissus mal irrigués. Le métabolisme principal a lieu dans le foie, où le propofol forme des métabolites inactifs hydrosolubles (glucuronide et sulfate). Jusqu'à 2 % du médicament est excrété sous forme inchangée dans les fèces et moins de 1 % dans les urines. Le propofol se caractérise par une clairance totale élevée (1,5 à 2,2 l/min), supérieure au débit sanguin hépatique, ce qui indique des voies métaboliques extrahépatiques (éventuellement pulmonaires).

Ainsi, la fin précoce de l'effet hypnotique du propofol est due à la distribution rapide dans un grand volume de tissus pharmacologiquement inactifs et à un métabolisme intensif, qui dépasse son lent retour au secteur central.

La pharmacocinétique du propofol est influencée par des facteurs tels que l'âge, le sexe, les maladies concomitantes, le poids corporel et les médicaments concomitants. Chez les patients âgés, le volume de la chambre centrale et la clairance du propofol sont inférieurs à ceux des adultes. Chez les enfants, en revanche, le volume de la chambre centrale est plus important (de 50 %) et la clairance est supérieure (de 25 %) lorsqu'on les calcule en fonction du poids corporel. Par conséquent, les doses de propofol doivent être réduites chez les patients âgés et augmentées chez les enfants. Il convient toutefois de noter que les données sur les modifications des doses d'induction du propofol chez les personnes âgées ne sont pas aussi convaincantes que pour les benzodiazépines. Chez les femmes, les valeurs du volume de distribution et de la clairance sont plus élevées, bien que la demi-vie d'élimination (T1/2) ne diffère pas de celle des hommes. Dans les maladies hépatiques, le volume de la chambre centrale et le volume de distribution du propofol augmentent, tandis que la demi-vie d'élimination (T1/2) est légèrement prolongée et la clairance reste inchangée. En réduisant le débit sanguin hépatique, le propofol peut ralentir sa propre clairance. Mais plus important encore est son effet sur sa propre redistribution entre les tissus en réduisant le volume sérique. Il faut tenir compte du fait que lors de l'utilisation du dispositif IR, le volume de la chambre centrale augmente, et donc la dose initiale requise du médicament.

L'effet des opioïdes sur la cinétique du propofol est largement contradictoire et individuel. Il est prouvé qu'un seul bolus de fentanyl ne modifie pas la pharmacocinétique du propofol. D'autres données suggèrent que le fentanyl peut réduire le volume de distribution et la clairance totale du propofol, ainsi que son absorption par les poumons.

Le temps nécessaire pour que les concentrations de propofol soient divisées par deux après une perfusion de 8 heures est inférieur à 40 minutes. De plus, comme les débits de perfusion utilisés en clinique nécessitent généralement une réduction des concentrations de propofol à moins de 50 % de celles nécessaires au maintien de l'anesthésie ou de la sédation, la reprise de conscience est rapide, même après des perfusions prolongées. Ainsi, avec l'étomidate, le propofol est mieux adapté que les autres hypnotiques aux perfusions prolongées pour l'anesthésie ou la sédation.

Contre-indications

Une contre-indication absolue à l'utilisation du propofol est l'intolérance à ce médicament ou à ses composants. Une contre-indication relative est l'hypovolémie d'origines diverses, l'athérosclérose coronarienne et cérébrale sévère, affections dans lesquelles une diminution de la pression artérielle centrale (PPC) est indésirable. Le propofol est déconseillé pendant la grossesse et pour l'anesthésie en obstétrique (sauf en cas d'interruption volontaire de grossesse).

Le propofol n'est pas utilisé pour l'anesthésie chez les enfants de moins de 3 ans ni pour la sédation en réanimation chez les enfants de tous âges, car son implication dans plusieurs décès dans cette tranche d'âge est encore à l'étude. L'utilisation d'une nouvelle forme galénique de propofol contenant un mélange de triglycérides à chaîne longue et moyenne est autorisée dès l'âge d'un mois. L'étomidate est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance surrénalienne. En raison de la suppression de la production de corticostéroïdes et de minéralocorticoïdes, il est contre-indiqué pour la sédation prolongée en réanimation. L'étomidate est jugé inapproprié chez les patients présentant un risque élevé de NVPO.

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Tolérance et effets secondaires

Le propofol et l'étomidate sont généralement bien tolérés par les patients. Cependant, dans de nombreux cas, les patients ressentent une faiblesse et une fatigue prolongées après une anesthésie à l'étomidate. La plupart des effets indésirables du propofol sont liés à un surdosage et à une hypovolémie initiale.

Douleur lors de l'insertion

Le propofol et la prégnénolone provoquent une douleur modérée.

L'administration de propofol entraîne une douleur moindre qu'avec l'étomidate, mais plus intense qu'avec le thiopental sodique. La douleur est atténuée par l'utilisation de veines de plus gros diamètre, l'administration préliminaire (20 à 30 secondes) de lidocaïne à 1 %, d'autres anesthésiques locaux (prilocaïne, procaïne) ou d'opioïdes à action rapide (alfentanil, rémifentanil). Il est possible de mélanger du propofol à de la lidocaïne (0,1 mg/kg). L'application préliminaire (1 heure) d'une crème contenant 2,5 % de lidocaïne et 2,5 % de prilocaïne sur la zone d'administration prévue du propofol produit un effet légèrement moindre. L'administration préliminaire de 10 mg de labétalol ou de 20 mg de kétamine réduit la douleur. Les thrombophlébites sont rares (< 1 %). Les tentatives de création d'un solvant non lipidique pour le propofol ont jusqu'à présent échoué en raison de la forte incidence de thrombophlébites causées par ce solvant (jusqu'à 93 %). L'administration paravasale du médicament provoque un érythème, qui disparaît spontanément. L'administration intra-artérielle accidentelle de propofol s'accompagne de douleurs intenses, mais n'endommage pas l'endothélium vasculaire.

Dépression respiratoire

Lorsque le propofol est utilisé, l’apnée survient avec la même fréquence qu’après l’administration de barbituriques, mais dure plus souvent plus de 30 secondes, surtout lorsqu’il est associé à des opioïdes.

Changements hémodynamiques

Lors de l'induction de l'anesthésie au propofol, la principale conséquence clinique est la baisse de la pression artérielle, plus marquée chez les patients hypovolémiques, chez les personnes âgées et lors de l'administration concomitante d'opioïdes. De plus, la laryngoscopie et l'intubation ultérieures n'entraînent pas de réponse hyperdynamique aussi prononcée que lors de l'induction par barbituriques. L'hypotension est prévenue et éliminée par la perfusion. En cas d'inefficacité de la prophylaxie des effets vagotoniques par les anticholinergiques, il est nécessaire d'utiliser des sympathomimétiques tels que l'isoprotérénol ou l'épinéphrine. Lors d'une sédation prolongée au propofol chez des enfants en unité de soins intensifs, l'apparition d'une acidose métabolique, d'une hyperlipidémie, d'une bradycardie réfractaire avec insuffisance cardiaque progressive, pouvant entraîner le décès, a été décrite.

Réactions allergiques

Bien qu'aucune modification des taux d'immunoglobulines, de complément ou d'histamine n'ait été détectée après l'administration de propofol, ce médicament peut provoquer des réactions anaphylactoïdes telles que bouffées vasomotrices, hypotension et bronchospasme. L'incidence de ces réactions est inférieure à 1/250 000. Le risque d'anaphylaxie est plus élevé chez les patients ayant des antécédents de réactions allergiques, notamment aux myorelaxants. Le noyau phénolique et la chaîne latérale diisopropylique du propofol, plutôt que l'émulsion lipidique, sont responsables des réactions allergiques. Une anaphylaxie lors de la première utilisation est possible chez les patients sensibilisés au radical diisopropylique, présent dans certains médicaments dermatologiques (finalgon, zinerit). Le noyau phénolique fait également partie de la structure de nombreux médicaments. Le propofol n'est pas contre-indiqué chez les patients allergiques au blanc d'œuf, car il est réalisé par l'intermédiaire de la fraction albuminique.

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Syndrome de nausées et de vomissements postopératoires

Le propofol est rarement associé à la provocation de NVPO. De nombreux chercheurs le considèrent plutôt comme un hypnotique doté de propriétés antiémétiques.

Réactions d'éveil

Sous anesthésie au propofol, le réveil est plus rapide, avec une orientation claire, un rétablissement net de la conscience et des fonctions mentales. Dans de rares cas, une agitation, des troubles neurologiques et mentaux, ainsi qu'une asthénie sont possibles.

Impact sur l'immunité

Le propofol n'altère pas la chimiotaxie des leucocytes polynucléaires, mais inhibe la phagocytose, notamment contre Staphylococcus aureus et Escherichia coli. De plus, l'environnement gras créé par le solvant favorise la croissance rapide de la microflore pathogène si les précautions d'asepsie ne sont pas respectées. Dans ces conditions, le propofol est potentiellement responsable d'infections systémiques en cas d'administration prolongée.

Autres effets

Le propofol n'a pas d'effet cliniquement significatif sur l'hémostase et la fibrinolyse, bien que l'agrégation plaquettaire in vitro soit réduite par l'émulsion grasse.

Interaction

Le propofol est le plus souvent utilisé comme hypnotique en association avec d'autres médicaments anesthésiques (autres anesthésiques intraveineux, opioïdes, anesthésiques par inhalation, myorelaxants, médicaments auxiliaires). Des interactions pharmacocinétiques entre anesthésiques peuvent survenir en raison de modifications de distribution et de clairance dues à des variations hémodynamiques, à des modifications de la liaison aux protéines ou à un métabolisme dû à l'activation ou à l'inhibition d'enzymes. Cependant, les interactions pharmacodynamiques des anesthésiques ont une importance clinique bien plus grande.

Les doses calculées recommandées sont réduites chez les patients sous prémédication, en cas de co-induction. L'association avec la kétamine permet d'éviter la dépression hémodynamique inhérente au propofol et de neutraliser ses effets hémodynamiques négatifs. La co-induction avec le midazolam réduit également la quantité de propofol administrée, ce qui atténue son effet dépresseur sur l'hémodynamique et ne ralentit pas la période d'éveil. L'association du propofol et du benzodiazépine prévient une éventuelle activité musculaire spontanée. L'association du propofol avec le thiopental sodique ou le benzodiazépine entraîne une synergie des effets sédatifs, hypnotiques et amnésiques. Cependant, il semble déconseillé d'utiliser le propofol avec des médicaments ayant un effet similaire sur l'hémodynamique (barbituriques).

L'utilisation de protoxyde d'azote et d'isoflurane réduit également la consommation de propofol. Par exemple, après inhalation d'un mélange contenant 60 % de protoxyde d'azote, la CE50 du propofol passe de 14,3 à 3,85 μg/ml. Ceci est important d'un point de vue économique, mais prive le TIVA de ses principaux avantages. L'esmolol réduit également le besoin en propofol au stade de l'induction.

Les opioïdes puissants du groupe du fentanyl (sufentanil, rémifentanil), utilisés conjointement, réduisent la distribution et la clairance du propofol. Leur association avec le rémifentanil est donc nécessaire chez les patients présentant un déficit en BCC, en raison du risque d'hypotension sévère et de bradycardie. Pour les mêmes raisons, les possibilités d'association du propofol et de médicaments végétostabilisants (clonidine, dropéridol) sont limitées. Lors de l'utilisation du suxaméthonium pendant l'induction, l'effet vagotonique du propofol doit être pris en compte. La synergie des opioïdes et du propofol permet de réduire la quantité de propofol administrée, sans altérer les paramètres de réveil après l'anesthésie lors d'interventions de courte durée. En perfusion continue, le réveil est plus rapide avec le rémifentanil qu'avec une association de propofol avec de l'alfentanil, du sufentanil ou du fentanyl. Cela permet d'utiliser des débits de perfusion de propofol relativement plus faibles et des débits de rémifentanil plus élevés.

Le propofol, selon la dose, inhibe l'activité du cytochrome P450, ce qui peut réduire le taux de biotransformation et renforcer les effets des médicaments métabolisés avec la participation de ce système enzymatique.

Précautions

Malgré les avantages individuels évidents et la sécurité relative des médicaments sédatifs-hypnotiques non barbituriques, les facteurs suivants doivent être pris en compte:

• Âge. Pour garantir une anesthésie adéquate chez les patients âgés, une concentration sanguine de propofol plus faible (de 25 à 50 %) est nécessaire. Chez l'enfant, les doses d'induction et d'entretien de propofol, calculées en fonction du poids corporel, doivent être plus élevées que chez l'adulte;
• Durée de l'intervention. Les propriétés pharmacocinétiques uniques du propofol permettent son utilisation comme hypnotique pour maintenir une anesthésie prolongée avec un faible risque de dépression prolongée de la conscience. Cependant, une certaine accumulation du médicament se produit, ce qui explique la nécessité de réduire le débit de perfusion à mesure que la durée de l'intervention augmente. L'utilisation du propofol pour une sédation prolongée chez les patients en unité de soins intensifs nécessite une surveillance périodique des taux de lipides sanguins;
• Maladies cardiovasculaires concomitantes. L'utilisation du propofol chez les patients atteints de maladies cardiovasculaires et invalidantes requiert une certaine prudence en raison de son effet dépresseur sur l'hémodynamique. L'augmentation compensatoire de la fréquence cardiaque peut ne pas se produire en raison de l'activité vagotonique du propofol. Le degré de dépression hémodynamique pendant l'administration de propofol peut être réduit par une hydratation préalable et une administration lente par titration. Le propofol ne doit pas être utilisé chez les patients en état de choc ni en cas de suspicion de perte sanguine importante. Le propofol doit être utilisé avec prudence chez les enfants lors d'une chirurgie correctrice du strabisme en raison du risque d'augmentation du réflexe oculocardique;
• Les maladies respiratoires concomitantes n'ont pas d'effet significatif sur le schéma posologique du propofol. L'asthme bronchique ne constitue pas une contre-indication à l'utilisation du propofol, mais constitue une indication à l'utilisation de la kétamine;
• maladies hépatiques concomitantes. Bien qu'aucune modification de la pharmacocinétique du propofol ne soit observée en cas de cirrhose du foie, la récupération après son utilisation chez ces patients est plus lente. La dépendance chronique à l'alcool ne nécessite pas toujours une augmentation des doses de propofol. L'alcoolisme chronique n'entraîne que des modifications mineures de la pharmacocinétique du propofol, mais la récupération peut également être légèrement plus lente;
• les maladies rénales concomitantes ne modifient pas significativement la pharmacocinétique et le schéma posologique du propofol;
• Soulagement de la douleur pendant l'accouchement, effet sur le fœtus. Le GHB est inoffensif pour le fœtus, n'inhibe pas la contractilité de l'utérus, facilite l'ouverture du col de l'utérus et peut donc être utilisé pour soulager la douleur pendant l'accouchement. Le propofol réduit le tonus basal de l'utérus et sa contractilité, traverse la barrière placentaire et peut provoquer une dépression fœtale. Par conséquent, il ne doit pas être utilisé pendant la grossesse ni sous anesthésie pendant l'accouchement. Il peut être utilisé pour interrompre une grossesse au premier trimestre. L'innocuité du médicament pour les nouveau-nés allaités est inconnue.
• Pathologie intracrânienne. De manière générale, le propofol a gagné la sympathie des neuroanesthésistes en raison de sa contrôlabilité, de ses propriétés cérébroprotectrices et de la possibilité d'une surveillance neurophysiologique pendant les opérations. Son utilisation dans le traitement de la maladie de Parkinson est déconseillée, car elle peut altérer l'efficacité de la chirurgie stéréotaxique.
• Risque de contamination. L'utilisation de propofol, notamment lors d'interventions chirurgicales longues ou pour la sédation (plus de 8 à 12 heures), présente un risque d'infection, car l'intralipide (solvant lipidique du propofol) constitue un milieu favorable à la croissance des micro-organismes. Les agents pathogènes les plus courants sont Staphylococcus epidermidis et Staphylococcus aureus, les champignons Candida albicans, et, plus rarement, Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella et une flore mixte. Par conséquent, le strict respect des règles d'asepsie est nécessaire. Il est inacceptable de conserver les médicaments dans des ampoules ou des seringues ouvertes, ainsi que d'utiliser plusieurs fois les seringues. Il est nécessaire de changer les systèmes de perfusion et les robinets à trois voies toutes les 12 heures. Le strict respect de ces exigences réduit la fréquence de contamination due à l'utilisation du propofol.

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