Etomidate

L'étomidate est un dérivé d'imidazole carboxylé. Il est composé de deux isomères, mais seul l'isomère 11(+) est le principe actif. Comme le midazolam, qui contient un cycle imidazole, ces médicaments subissent un réarrangement intramoléculaire à pH physiologique, ce qui provoque la fermeture du cycle et la liposolubilité de la molécule. En raison de son insolubilité dans l'eau et de son instabilité en solution neutre, le médicament est principalement produit sous forme de solution à 2 % contenant 35 % de son volume de propylène glycol. Contrairement au thiopental sodique, l'étomidate est chimiquement compatible avec les myorelaxants, la lidocaïne et les médicaments vasoactifs.

Étomidate: place en thérapie

Introduit en pratique clinique en 1972, l'étomidate a rapidement gagné en popularité auprès des anesthésistes grâce à ses propriétés pharmacodynamiques et pharmacocinétiques favorables. Par la suite, des effets secondaires fréquents ont conduit à des restrictions d'utilisation. Cependant, ces dernières années, le rapport bénéfices/effets secondaires a été réévalué, et l'étomidate est de nouveau utilisé en clinique pour les raisons suivantes:

• L'étomidate provoque un endormissement rapide et a des effets minimes sur l'hémodynamique
• la probabilité et la gravité des effets secondaires se sont avérées exagérées;
• une combinaison rationnelle avec d’autres médicaments neutralise ses effets secondaires;
• L’émergence d’un nouveau solvant (émulsion grasse) a réduit l’incidence des effets secondaires.

Actuellement, il est principalement utilisé lorsque l’induction et l’intubation à séquence rapide sont nécessaires chez les patients atteints de pathologie cardiovasculaire, de maladies réactives des voies respiratoires et d’hypertension intracrânienne.

Auparavant, l'étomidate était également utilisé en maintien de l'anesthésie. Aujourd'hui, en raison de ses effets secondaires, il est réservé aux interventions de courte durée et aux procédures diagnostiques, où la rapidité du réveil est particulièrement importante. La vitesse de récupération des fonctions psychomotrices est proche de celle du méthohexital. La durée du sommeil après une seule administration d'induction est linéairement dépendante de la dose: chaque dose de 0,1 mg/kg de médicament administrée procure environ 100 secondes de sommeil. Bien qu'il n'existe pas de données convaincantes confirmant les propriétés anti-ischémiques de l'étomidate, il est largement utilisé en neurochirurgie vasculaire. Dans ce cas, sa capacité à réduire l'hypertension intracrânienne est également prise en compte. Chez les patients présentant un traumatisme lié à la consommation d'alcool et/ou de drogues, l'étomidate n'entraîne pas de dépression hémodynamique et ne complique pas l'évaluation postopératoire de l'état mental. Utilisé pendant une électroconvulsivothérapie, les convulsions peuvent être plus longues qu'après l'administration d'autres hypnotiques.

La sédation par perfusion continue d'étomidate est actuellement limitée dans le temps. Une sédation de courte durée est privilégiée chez les patients cardiaques présentant une instabilité hémodynamique.

L'étomidate n'est pas recommandé pour le maintien de l'anesthésie ou la sédation prolongée.

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Effet sur le système nerveux central

L'étomidate a un effet hypnotique six fois plus puissant que le méthohexital et 25 fois plus puissant que le thiopental sodique. Il n'a aucune activité analgésique. Après administration intraveineuse d'une dose d'induction, le sommeil survient rapidement (en un cycle avant-bras-cerveau).

Effet sur le flux sanguin cérébral

L'étomidate a un effet vasoconstricteur sur les vaisseaux cérébraux et réduit la MC (d'environ 30 %) et la PMOa (de 45 %). La pression intracrânienne initialement élevée est significativement réduite (jusqu'à 50 % après l'introduction de doses importantes), se rapprochant de la normale et se maintenant ainsi après l'intubation. La PA ne change pas, et par conséquent la PPC ne change pas ou n'augmente pas. La réaction des vaisseaux au niveau de dioxyde de carbone est préservée. La dose d'induction d'étomidate réduit la pression intraoculaire (de 30 à 60 %) pendant la durée de l'effet hypnotique du médicament.

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Effet sur le système cardiovasculaire

L'effet minimal de l'étomidate sur la circulation sanguine constitue son principal avantage par rapport aux autres agents d'induction. Les principaux paramètres hémodynamiques restent inchangés lors de l'utilisation de doses d'induction conventionnelles (0,2-0,4 mg/kg) en chirurgie non cardiaque chez les patients cardiaques. Lors de l'administration de doses importantes et chez les patients atteints de coronaropathie, les modifications hémodynamiques sont minimes. La pression artérielle peut diminuer de 15 % en raison d'une diminution de la résistance vasculaire périphérique totale. Les effets sur la contractilité et la fonction de conduction sont négligeables. Chez les patients atteints de valvulopathie mitrale ou aortique, la pression artérielle diminue d'environ 20 % et une tachycardie peut survenir. Chez les patients gériatriques, l'induction par l'étomidate, ainsi que sa perfusion d'entretien, entraînent une diminution de 50 % du débit sanguin et de la consommation d'oxygène dans le myocarde.

La stabilité hémodynamique est en partie déterminée par la faible stimulation du système nerveux sympathique et des barorécepteurs par l'étomidate. En raison de l'absence de propriétés analgésiques du médicament, la réponse sympathique à la laryngoscopie et à l'intubation trachéale n'est pas inhibée par l'induction à l'étomidate.

Effet sur le système respiratoire

L'effet de l'étomidate sur la respiration est beaucoup plus faible que celui des barbituriques. On observe une courte période (3 à 5 minutes) d'hyperventilation due à une tachypnée. Parfois, une courte période d'apnée est observée, notamment en cas d'administration rapide du médicament. Dans ce cas, la PaCO2 augmente légèrement, mais la PaO2 reste inchangée. La probabilité d'apnée augmente significativement après prémédication et co-induction.

Effets sur le tractus gastro-intestinal et les reins

L'étomidate n'affecte pas la fonction hépatique et rénale, même après une administration répétée.

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Effet sur la réponse endocrinienne

Les données apparues dans les années 1980 sur la capacité de l'étomidate à inhiber la synthèse des stéroïdes ont constitué la principale raison du scepticisme quant à l'utilisation de ce médicament. Cependant, des études comparatives ultérieures ont permis de conclure que:

• après induction par l’étomidate, la suppression corticosurrénalienne est un phénomène relativement de courte durée;
• il n’existe aucune preuve convaincante d’un résultat clinique défavorable associé à l’induction par l’étomidate;
• L'étomidate est sans danger pour une utilisation dans les interventions chirurgicales traumatiques majeures en termes de survenue de complications infectieuses, d'infarctus du myocarde et de troubles hémodynamiques.

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Effet sur la transmission neuromusculaire

Il existe des preuves de l’effet de l’étomidate sur le blocage neuromusculaire provoqué par les relaxants musculaires non dépolarisants.

En particulier, l’effet du pancuronium est réduit, tandis que celui du rocuronium est renforcé.

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Pharmacocinétique

L'étomidate est administré uniquement par voie intraveineuse, après quoi il est rapidement distribué dans l'organisme, se liant à 75 % aux protéines plasmatiques. La liposolubilité du médicament est modérée; à pH sanguin physiologique, le médicament présente un faible degré d'ionisation. Le volume de distribution à l'état d'équilibre est important et varie de 2,5 à 4,5 L/kg. La cinétique de l'étomidate est mieux décrite par un modèle à trois secteurs. En phase de distribution initiale, le T1/2 est d'environ 2,7 min, en phase de redistribution de 29 min et en phase d'élimination de 2,9 à 3,5 h. L'étomidate est métabolisé dans le foie, principalement par hydrolyse estérasique en acide carboxylique correspondant (le principal métabolite inactif), ainsi que par N-désalkylation. L'hypothermie et la diminution du débit sanguin hépatique peuvent ralentir significativement le métabolisme de l'étomidate.

En raison de son métabolisme intensif, la clairance hépatique est assez élevée (18-25 ml/min/kg). La clairance totale de l'étomidate est environ cinq fois supérieure à celle du thiopental sodique. Environ 2 à 3 % du médicament est excrété sous forme inchangée par les reins, le reste étant excrété sous forme de métabolite dans les urines (85 %) et la bile (10-13 %).

L'hypoprotéinémie peut entraîner une augmentation de la fraction libre d'étomidate dans le sang et une augmentation de son effet pharmacologique. En cas de cirrhose hépatique, la Vdss double, mais la clairance reste inchangée; la T1/2bêta est donc environ multipliée par deux. Avec l'âge, le volume de distribution et la clairance de l'étomidate diminuent. Le principal mécanisme de cessation rapide de l'effet hypnotique de l'étomidate est sa redistribution vers d'autres tissus moins irrigués. Par conséquent, un dysfonctionnement hépatique n'a pas d'effet significatif sur la durée de l'effet. L'accumulation du médicament est négligeable. Son métabolisme intensif, associé aux caractéristiques déjà mentionnées de l'étomidate, permet son administration en doses répétées ou par perfusion prolongée.

Image électroencéphalographique

L'EEG sous anesthésie à l'étomidate ressemble à l'effet des barbituriques. L'augmentation initiale de l'amplitude des ondes alpha est remplacée par l'activité des ondes gamma. L'approfondissement ultérieur de l'anesthésie s'accompagne de bouffées périodiques de suppression. Contrairement au thiopental sodique, les ondes B ne sont pas enregistrées. L'étomidate entraîne une augmentation dose-dépendante de la latence et une diminution de l'amplitude des réponses corticales précoces aux impulsions auditives. L'amplitude et la latence des SSEP augmentent, augmentant la fiabilité de leur surveillance. Les réponses tardives du tronc cérébral restent inchangées. L'amplitude des MEP diminue dans une moindre mesure qu'avec le propofol.

L'étomidate augmente l'activité épileptique au niveau du foyer épileptique et peut provoquer des crises. Il est utilisé pour clarifier la topographie des zones soumises à une ablation chirurgicale. La fréquence élevée des mouvements myocloniques lors de l'utilisation de l'étomidate n'est pas associée à une activité de type épileptiforme. On suppose que la cause pourrait être un déséquilibre des processus d'inhibition et d'excitation dans l'interaction thalamocorticale, ainsi que l'élimination de l'effet suppresseur des structures sous-corticales profondes sur l'activité motrice extrapyramidale.

L'étomidate réduit également la libération de glutamate et de dopamine dans la zone ischémique. L'activation des récepteurs NMDA est impliquée dans les lésions cérébrales ischémiques.

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Interaction

L'absence d'effet analgésique de l'étomidate justifie son utilisation combinée avec d'autres médicaments, principalement les opioïdes. Les opioïdes neutralisent certains effets indésirables de l'étomidate (douleur à l'administration, myoclonies), mais les dérivés du fentanyl ralentissent son élimination. Les benzodiazépines contribuent également à réduire le risque de myoclonies et, contrairement aux opioïdes, n'augmentent pas le risque de NVPO. L'association de l'étomidate à des antihypertenseurs peut amplifier les effets de ces médicaments.

L'utilisation combinée d'étomidate et de kétamine, par titration des doses, réduit les fluctuations de la pression artérielle, de la fréquence cardiaque et de la pression de perfusion coronaire chez les patients atteints de coronaropathie. L'utilisation combinée avec d'autres anesthésiques intraveineux ou par inhalation, des opioïdes, des neuroleptiques et des tranquillisants allonge le temps de récupération. L'effet de l'étomidate est potentialisé en cas de consommation d'alcool.

Réactions spéciales

Douleur lors de l'insertion

La douleur est ressentie par 40 à 80 % des patients lors de l'administration d'étomidate dissous dans du propylène glycol (comparable au diazépam). Une thrombophlébite superficielle peut se développer après 48 à 72 heures. Comme avec d'autres médicaments sédatifs-hypnotiques (diazépam, propofol), le risque de douleur est réduit par l'utilisation de veines plus larges et l'administration préalable de faibles doses de lidocaïne (20 à 40 mg) ou d'opioïdes. L'administration intra-artérielle accidentelle d'étomidate ne s'accompagne pas de lésions locales ou vasculaires.

Signes d'agitation et de myoclonie

L'utilisation de l'étomidate s'accompagne de l'apparition de mouvements musculaires dès l'induction de l'anesthésie, dont la fréquence est très variable (de 0 à 70 %). La survenue de myoclonies est efficacement prévenue par une prémédication, incluant des benzodiazépines ou des opioïdes (dont le tramadol). La prémédication réduit également le risque d'agitation psychomotrice et de délire postopératoire, plus fréquents (jusqu'à 80 %) avec l'utilisation de l'étomidate qu'après l'administration de tout autre hypnotique intraveineux. La fréquence des myoclonies, des douleurs pendant l'administration et des thrombophlébites est réduite grâce à la technique de perfusion de l'étomidate. Une toux et un hoquet sont observés chez environ 0 à 10 % des patients.

Avec le propofol, les myoclonies sont moins fréquentes qu'avec l'étomidate ou le méthohexital, mais plus fréquentes qu'avec le thiopental sodique. Elles sont observées brièvement lors de l'induction de l'anesthésie ou pendant son maintien, sur fond de respiration spontanée préservée. L'excitation est rare.

Dépression respiratoire

L'étomidate provoque rarement une apnée et inhibe légèrement la ventilation et les échanges gazeux.

L'apnée à l'oxybate de sodium survient lorsque le stade de sommeil chirurgical est atteint (dose LS 250-300 mg/kg). En raison du réveil lent après des interventions de courte durée, il est nécessaire de maintenir la perméabilité des voies aériennes et de recourir à une ventilation mécanique auxiliaire.

Changements hémodynamiques

L'étomidate a peu d'effet sur les paramètres hémodynamiques.

Réactions allergiques

Lors de l'utilisation de l'étomidate, les réactions allergiques sont rares et se limitent à des éruptions cutanées. Le médicament n'entraîne pas de libération d'histamine chez les personnes en bonne santé ni chez les patients atteints de maladies respiratoires réactives. L'incidence de la toux et du hoquet est comparable à celle observée avec l'induction au méthohexital.

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Syndrome de nausées et de vomissements postopératoires

Traditionnellement, l'étomidate était considéré comme un médicament souvent responsable de NVPO. Selon des études antérieures, l'incidence de ce syndrome était de 30 à 40 %, soit deux fois plus qu'après l'utilisation de barbituriques. L'association avec des opioïdes ne faisait qu'augmenter le risque de NVPO. Cependant, des études récentes remettent en question la forte émétogénicité de l'étomidate.

Réactions d'éveil

Sous anesthésie à l'étomidate, le réveil est plus rapide, avec une orientation claire, un rétablissement net de la conscience et des fonctions mentales. Dans de rares cas, une agitation, des troubles neurologiques et mentaux, ainsi qu'une asthénie sont possibles.

Autres effets

La perfusion prolongée de fortes doses d'étomidate peut entraîner une hyperosmolarité due au solvant propylène glycol (osmolarité du médicament: 4 640-4 800 mOsm/l). Cet effet indésirable est beaucoup moins prononcé avec la nouvelle forme posologique d'étomidate (non encore homologuée en Russie), à base de triglycérides à chaîne moyenne, ce qui a permis de réduire l'osmolarité du médicament à 390 mOsm/l.

Précautions

Les facteurs suivants doivent être pris en compte:

• Âge. La durée d'action de l'étomidate peut légèrement augmenter avec l'âge. Chez les enfants et les personnes âgées, la dose d'induction d'étomidate ne doit pas dépasser 0,2 mg/kg;
• Durée de l'intervention. En cas d'utilisation prolongée d'étomidate, une inhibition de la stéroïdogenèse surrénalienne, une hypotension, un déséquilibre électrolytique et une oligurie sont possibles;
• maladies cardiovasculaires concomitantes. Chez les patients hypovolémiques et après l'administration de fortes doses d'étomidate (0,45 mg/kg), la baisse de la pression artérielle peut être significative et s'accompagner d'une diminution du débit cardiaque. En cardioversion, l'étomidate est préférable pour la stabilité hémodynamique, mais il peut compliquer l'évaluation de l'électrocardiogramme (ECG) en cas de myoclonie;
• les maladies respiratoires concomitantes n’ont pas d’impact significatif sur le schéma posologique de l’étomidate;
• maladies hépatiques concomitantes. En cas de cirrhose, le volume de distribution de l'étomidate augmente et sa clairance reste inchangée, de sorte que sa demi-vie peut être significativement augmentée;
• les maladies accompagnées d'hypoalbuminémie sont à l'origine d'une augmentation des effets de l'étomidate. Le GHB peut indirectement augmenter la diurèse;
• Il n'existe aucune donnée sur la sécurité de l'étomidate pour le fœtus. Des références isolées indiquent son utilisation contre-indiquée pendant la grossesse et l'allaitement. Son utilisation pour soulager la douleur pendant l'accouchement est inappropriée en raison de son absence d'activité analgésique;
• pathologie intracrânienne. L'étomidate doit être utilisé avec prudence chez les patients ayant des antécédents de convulsions;
• Anesthésie en ambulatoire. Malgré d'excellentes caractéristiques pharmacocinétiques, l'utilisation généralisée de l'étomidate en ambulatoire est limitée par la fréquence élevée des réactions d'excitation. L'utilisation combinée d'opioïdes et de benzodiazépines prolonge la période de récupération, privant ainsi l'étomidate de ses avantages en hôpital de jour;

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