Troubles anxieux

Il est désormais généralement admis que les troubles anxieux constituent un groupe d'affections psychopathologiques étroitement liées, mais distinctes. Cela se reflète dans les modifications relativement mineures apportées à la catégorisation fondamentale des troubles anxieux lors de la quatrième révision du Manuel diagnostique et statistique des troubles mentaux (DSM) par rapport à la troisième. Selon le DSM-W, neuf affections sont classées comme « troubles anxieux primaires »: le trouble panique avec et sans agoraphobie; l'agoraphobie sans trouble panique; les phobies spécifiques; la phobie sociale; le trouble obsessionnel-compulsif; le trouble de stress post-traumatique; le trouble de stress aigu; et le trouble d'anxiété généralisée.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Causes troubles anxieux

Les causes des troubles anxieux sont mal connues, et des facteurs mentaux et physiques sont impliqués. De nombreuses personnes développent des troubles anxieux sans déclencheurs évidents. L'anxiété peut être une réaction à des facteurs de stress externes, comme la fin d'une relation importante ou la présence d'un danger mortel. Certaines maladies physiques sont elles-mêmes source d'anxiété, comme l'hyperthyroïdie, le phéochromocytome, l'hypercorticisme, l'insuffisance cardiaque, les arythmies, l'asthme et la bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO). D'autres causes physiques incluent la prise de médicaments; les effets des glucocorticoïdes, de la cocaïne, des amphétamines et même de la caféine peuvent simuler des troubles anxieux. Le sevrage de l'alcool, des sédatifs et de certaines drogues illicites peut également provoquer de l'anxiété.

[ 4 ], [ 5 ]

Pathogénèse

Tout le monde ressent de la peur et de l'anxiété de temps à autre. La peur est une réponse émotionnelle, somatique et comportementale à une menace extérieure immédiatement identifiable (comme une agression ou la possibilité d'un accident de voiture). L'anxiété est un état émotionnel désagréable de nervosité et d'inquiétude; ses causes sont moins évidentes que celles de la peur.

L'anxiété est moins liée temporellement à la menace; elle peut l'anticiper, persister après la disparition du danger ou survenir en l'absence de menace spécifique. L'anxiété s'accompagne souvent de changements somatiques et de comportements similaires à la peur.

Un certain niveau d'anxiété est adaptatif: il permet de préparer et d'améliorer le fonctionnement de l'organisme, ce qui permet d'être plus prudent dans des situations potentiellement dangereuses. Cependant, lorsqu'elle dépasse un certain niveau, l'anxiété provoque un dysfonctionnement et une détresse intense. Dans ce cas, l'anxiété est inadaptée et considérée comme un trouble.

L'anxiété est présente dans diverses maladies mentales et somatiques, mais dans certaines d'entre elles, elle constitue le symptôme dominant. Les troubles anxieux sont plus fréquents que les autres pathologies mentales. Cependant, ils ne sont parfois pas reconnus et, par conséquent, ne sont pas traités. Une anxiété chronique inadaptée non traitée peut aggraver ou entraver le traitement de nombreuses maladies somatiques.

Dans la littérature médicale, le terme « anxiété » désigne une peur ou une appréhension excessive face à une situation de vie spécifique. Ainsi, un degré extrême de peur ou d'appréhension est qualifié d'« anxiété pathologique » s'il est inadapté au niveau de développement humain (par exemple, la peur de quitter son domicile chez un lycéen) ou aux circonstances personnelles (par exemple, la peur de perdre son emploi chez une personne qui y parvient). La recherche clinique des 30 dernières années s'est accompagnée d'une amélioration constante de la compréhension de la structure nosologique des troubles anxieux. Au début du XXe siècle, la compréhension des troubles anxieux était plutôt floue, mais au fil du temps, leur place au sein des autres troubles mentaux s'est précisée, notamment grâce à la recherche pharmacologique.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]

Symptômes troubles anxieux

L'anxiété peut survenir soudainement, comme la panique, ou s'installer progressivement sur plusieurs minutes, heures, voire jours. Elle peut durer de quelques secondes à des années, les durées plus longues étant plus fréquentes dans les troubles anxieux. L'anxiété va du malaise à peine perceptible à la panique.

Les troubles anxieux peuvent être accompagnés de dépression et exister simultanément, ou la dépression peut se développer en premier et les symptômes du trouble anxieux peuvent apparaître plus tard.

La détermination de la prévalence et de la gravité de l'anxiété au point de constituer un trouble dépend de plusieurs facteurs. Le médecin évalue dans quelle mesure ces facteurs influencent le diagnostic. Il doit d'abord déterminer, en se basant sur les antécédents médicaux du patient, l'examen physique et les analyses de laboratoire appropriées, si l'anxiété résulte d'une affection médicale ou d'un trouble lié à la consommation de substances. Il est également nécessaire de déterminer si l'anxiété est le symptôme d'un autre trouble mental. Si aucune autre cause n'est identifiée, si l'anxiété provoque une détresse importante et perturbe le fonctionnement, et si elle ne disparaît pas spontanément en quelques jours, un trouble anxieux est probable et nécessite un traitement.

[ 15 ]

Diagnostics troubles anxieux

Le diagnostic d'un trouble anxieux spécifique repose sur des symptômes et des signes caractéristiques. Des antécédents familiaux de troubles anxieux (à l'exclusion des troubles de stress aigu et post-traumatique) aident à établir le diagnostic, car certains patients présentent une prédisposition héréditaire aux mêmes troubles anxieux que leurs proches, ainsi qu'une prédisposition générale à développer des troubles anxieux. Cependant, certains patients peuvent présenter les mêmes troubles que leurs proches par adoption de schémas comportementaux.

[ 16 ]

Traitement troubles anxieux

Il est important de diagnostiquer les comorbidités. Par exemple, les patients souffrant de troubles anxieux souffrent souvent de dépression, et seule une prise en charge adéquate permettra d'obtenir un traitement efficace. De plus, les troubles anxieux sont souvent aggravés par le développement d'une dépendance aux psychotropes, ce qui nécessite une approche thérapeutique spécifique. Autre exemple: dans le trouble anxieux généralisé non compliqué, les benzodiazépines peuvent être le médicament de choix, mais elles sont inefficaces si le trouble anxieux généralisé est associé à une dépression majeure, et ne conviennent pas aux patients qui abusent de substances psychotropes.

Le choix du traitement des troubles anxieux nécessite également de prendre en compte l'état somatique du patient. Tout patient présentant une anxiété récente doit subir un examen physique approfondi afin de détecter des signes de maladies somatiques ou neurologiques pouvant provoquer des symptômes de troubles anxieux. Un historique complet des médicaments actuels et passés est également important pour le choix du traitement. En cas de suspicion d'abus de psychotropes, des analyses de laboratoire sont nécessaires. Une consultation chez un neurologue n'est généralement pas nécessaire, mais si des symptômes d'une maladie neurologique sont détectés, un examen neurologique approfondi est nécessaire.

Inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine

Les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine constituent une classe de médicaments unique. Avant leur développement dans les années 1980, la recherche de nouveaux médicaments pour traiter l'anxiété, comme la plupart des autres troubles mentaux, était empirique et fondée sur des observations cliniques aléatoires. Les psychotropes développés avant les ISRS agissaient sur de nombreux systèmes de neurotransmetteurs. En revanche, les ISRS étaient conçus pour agir sélectivement uniquement sur le site présynaptique de recapture de la sérotonine, situé aux extrémités des neurones sérotoninergiques. Ce choix a été déterminé par l'observation que les médicaments efficaces dans le traitement de l'anxiété et de la dépression avaient une propriété commune: ils inhibaient la recapture de la sérotonine dans le cerveau.

L'efficacité des ISRS dans le traitement de l'anxiété et de la dépression a mis en évidence le rôle important de la sérotonine dans la pathogenèse de ces affections. Cela a conduit à la création de nouveaux modèles de troubles mentaux chez l'animal de laboratoire et a donné une nouvelle orientation à la recherche génétique chez l'homme. L'efficacité des ISRS dans un large éventail de troubles mentaux a également stimulé la recherche de similitudes et de différences dans les bases neurochimiques des troubles anxieux et dépressifs. En pratique clinique, les ISRS sont devenus très populaires car ils allient une grande efficacité dans de nombreux troubles mentaux à une bonne tolérance et une bonne sécurité.

Cinq médicaments ISRS sont actuellement utilisés: la fluoxétine, la sertraline, la paroxétine, la fluvoxamine et le citalopram. Un sixième médicament, la zimélidine, a été retiré du marché en raison de plusieurs cas de syndrome de Guillain-Barré rapportés suite à son utilisation. Ce chapitre présente une description générale de ces cinq médicaments comme un seul groupe, en soulignant les différences individuelles entre eux uniquement lorsqu'elles sont cliniquement significatives.

Plusieurs essais cliniques contrôlés randomisés de grande envergure ont démontré l'efficacité des ISRS dans le traitement des épisodes aigus de divers troubles anxieux. Outre le trouble obsessionnel-compulsif, l'expérience la plus riche en ISRS a été accumulée dans le trouble panique. La fluvoxamine, la paroxétine, la sertraline et le citalopram se sont révélés efficaces dans cette affection. Bien qu'il n'existe pratiquement aucune donnée sur l'efficacité comparative des différents ISRS, on peut supposer qu'ils sont tous aussi efficaces dans le trouble panique. Les différences entre les médicaments concernent principalement la durée de la demi-période d'élimination et la possibilité d'interactions avec d'autres médicaments. Cette dernière caractéristique dépend principalement des différences d'effet sur les enzymes hépatiques qui métabolisent les médicaments.

Il existe peu de publications sur l'efficacité des ISRS dans les troubles anxieux autres que le trouble panique. Deux des trois petites études ont démontré l'efficacité de la fluvoxamine et de la sertraline dans la phobie sociale, tandis que l'étude sur la paroxétine était moins concluante. Une étude a démontré l'efficacité de la fluoxétine dans le TSPT, et son efficacité a été démontrée sur les effets des traumatismes civils, mais pas chez les anciens combattants. Il n'existe aucune publication sur l'efficacité des ISRS dans le trouble anxieux généralisé isolé. Bien que l'efficacité de la plupart des ISRS dans le trouble panique soit prouvée, seule la paroxétine est approuvée par la FDA pour cette indication.

Les ISRS se sont également révélés efficaces dans le traitement de la dépression majeure et de la dysthymie, souvent associées au trouble panique. De plus, les essais cliniques contrôlés sur les ISRS dans les troubles anxieux n'ont pas toujours exclu les patients présentant des symptômes affectifs comorbides. Par conséquent, on ignore encore dans quel groupe de patients anxieux les ISRS sont les plus efficaces: chez les patients présentant ou non une dépression comorbide. Les ISRS sont connus pour leur capacité à prévenir les rechutes de dépression majeure, mais peu d'études ont examiné cette propriété en lien avec les troubles anxieux. Néanmoins, les ISRS sont prescrits pour prévenir les rechutes de troubles anxieux pendant des mois, voire des années, lorsqu'ils se sont avérés efficaces dans le traitement des épisodes aigus.

Il existe peu d'études comparatives directes sur l'efficacité des ISRS et d'autres médicaments efficaces dans les troubles anxieux. Les cliniciens préfèrent souvent les ISRS aux antidépresseurs tricycliques, aux inhibiteurs de la MAO et aux benzodiazépines, car ils présentent un profil d'effets secondaires plus favorable, sont moins susceptibles d'entraîner une dépendance médicamenteuse et ne présentent pas de risque grave de surdosage.

Les ISRS inhibent la recapture de la sérotonine dans le terminal présynaptique. De nombreuses études scientifiques confirment que leur effet antidépresseur est associé à ce mécanisme. Il a notamment été démontré que les médicaments inhibant la recapture de la sérotonine sont efficaces dans des modèles animaux de dépression. Les résultats des études sur des modèles animaux d'anxiété sont plus variables, mais cela peut être attribué à l'inadéquation du modèle lui-même. Par exemple, on ignore encore si l'expérience de conflit approche-évitement peut servir de modèle pour le trouble panique.

Il est généralement admis que le blocage de la recapture de la sérotonine sous-tend l'action thérapeutique des ISRS, mais on ignore encore comment ce mécanisme neurochimique conduit à une amélioration clinique. Par conséquent, l'effet thérapeutique des ISRS, tant chez l'animal que chez l'homme, n'apparaît qu'après plusieurs jours. Apparemment, il ne peut être directement expliqué par le blocage de la recapture, qui se développe immédiatement. On suppose qu'avec une utilisation prolongée du médicament, l'influence des neurones sérotoninergiques des noyaux du raphé sur le cortex préfrontal et les structures limbiques augmente. Cependant, la corrélation entre ce phénomène et la réduction de l'anxiété et des troubles dépressifs chez l'homme reste inconnue.

Le principal avantage des ISRS par rapport aux autres médicaments réside dans leur profil d'effets secondaires plus favorable. Il est particulièrement important que les ISRS aient un effet minimal sur le système cardiovasculaire. En revanche, les antidépresseurs tricycliques peuvent provoquer des troubles de la conduction cardiaque et une chute de la tension artérielle. Les effets secondaires les plus fréquents des ISRS sont l'irritabilité et l'anxiété, qui peuvent perturber le sommeil (surtout si le traitement est débuté à fortes doses), ainsi que des maux de tête. Les troubles gastro-intestinaux sont également fréquents: nausées, constipation, diarrhée, anorexie. L'un des aspects les plus désagréables de l'utilisation des ISRS est qu'ils provoquent souvent des troubles sexuels chez les deux sexes, notamment une baisse de la libido et une anorgasmie. Les effets secondaires plus rares incluent la rétention urinaire, la transpiration, les troubles visuels, l'akathisie, les vertiges, une fatigue accrue et des troubles du mouvement. Comme d'autres antidépresseurs, les ISRS peuvent provoquer des épisodes maniaques. Étant donné l'absence d'études comparatives directes sur le risque de développer des épisodes maniaques avec l'utilisation d'antidépresseurs de différentes classes, on ignore encore si les ISRS sont plus sûrs à cet égard.

Il n'existe pratiquement aucune contre-indication absolue à l'utilisation des ISRS. Cependant, leur association avec d'autres médicaments doit être prudente. Les ISRS inhibent l'activité de diverses isoenzymes du cytochrome P450, une famille d'enzymes hépatiques qui métabolisent de nombreux médicaments. Par conséquent, la concentration sanguine de certains médicaments, s'ils sont prescrits en association avec des ISRS, peut atteindre des niveaux toxiques. Par exemple, cela se produit lors de l'association d'antidépresseurs tricycliques avec la fluoxétine ou la sertraline, de théophylline ou d'halopéridol avec la fluvoxamine, ou de phénytoïne avec la fluoxétine. Cependant, les ISRS peuvent être associés à un antidépresseur tricyclique, mais uniquement sous réserve d'une surveillance régulière de la concentration sanguine du médicament tricyclique. Parallèlement, l'association d'ISRS avec des inhibiteurs de la MAO est à éviter en raison du risque d'effets secondaires graves, comme le syndrome sérotoninergique. Dans tous les cas, avant de prescrire des ISRS, il est recommandé de consulter les publications pertinentes concernant les éventuelles interactions avec d'autres médicaments pris par le patient.

Les ISRS n'entraînent pas de complications graves, même à une dose cinq à dix fois supérieure à la dose thérapeutique. Bien que chez l'adulte, agitation, vomissements et occasionnellement crises d'épilepsie soient possibles, aucune issue fatale n'a été rapportée suite à un surdosage d'un seul ISRS. Parallèlement, deux issues fatales ont été décrites suite à l'utilisation de fortes doses de fluoxétine (au moins 1 800 mg) en association avec d'autres médicaments.

Azapirones

Les azapirones sont une classe de médicaments présentant une forte affinité pour les récepteurs sérotoninergiques 5-HT1A situés sur le corps et dans les terminaisons des neurones sérotoninergiques, ainsi que dans les dendrites des neurones postsynaptiques avec lesquels ces terminaisons entrent en contact. Ce groupe comprend trois médicaments: la buspirone, la gépirone et l’ipsapirone. Dans des modèles animaux d’anxiété en laboratoire, les azapirones agissent comme les benzodiazépines, bien que leur effet soit moins prononcé. Cet effet s’expliquerait par leur action d’agonistes partiels des récepteurs présynaptiques 5-HT1A. L’efficacité des azapirones a également été démontrée dans des modèles animaux de dépression.

La buspirone est autorisée pour le traitement du trouble d'anxiété généralisée. Comme pour les ISRS, son effet dans ce trouble n'apparaît qu'après plusieurs jours d'utilisation continue. La buspirone est aussi efficace que les benzodiazépines dans ce trouble, bien qu'elle n'agisse pas aussi rapidement (Rickels et al., 1988). Un essai clinique randomisé a démontré l'efficacité de la buspirone dans la dépression majeure, en particulier lorsqu'elle s'accompagne d'anxiété sévère; cependant, la validité de ces résultats a été remise en question en raison du grand nombre d'abandons. Un essai randomisé a également montré que la buspirone réduit l'anxiété chez les alcooliques présentant un trouble d'anxiété généralisée comorbide après une cure de désintoxication.

Parallèlement, contrairement aux ISRS, plusieurs études ont démontré l'inefficacité des azapirones dans le traitement du trouble panique. Bien qu'il existe des preuves de leur efficacité dans le traitement de la phobie sociale, aucune étude contrôlée n'a démontré cette efficacité. Ainsi, les données existantes indiquent que les azapirones ne sont efficaces que dans le traitement du trouble d'anxiété généralisée. Parallèlement, les azapirones se comparent favorablement aux benzodiazépines, principal agent thérapeutique de ce trouble, en l'absence de tolérance et de risque de pharmacodépendance.

Bien que le site d'action des azapirones soit connu, la manière dont ce mécanisme induit l'effet thérapeutique reste incertaine. Les azapirones pourraient agir comme agonistes partiels au niveau des récepteurs postsynaptiques de la sérotonine 5-HT1A dans l'hippocampe et le cortex préfrontal, ainsi qu'au niveau des autorécepteurs présynaptiques des corps cellulaires des neurones sérotoninergiques. L'effet des azapirones se développant sur plusieurs jours, il ne semble pas être dû à une action directe sur les récepteurs. Des études animales suggèrent que l'effet anxiolytique de ces médicaments est dû à leur action sur les récepteurs présynaptiques, et que l'effet antidépresseur est dû à leur action sur les récepteurs postsynaptiques.

Les azapirones provoquent rarement des effets secondaires. Il est particulièrement important que leur utilisation n'entraîne pas de tolérance, de dépendance médicamenteuse, ni d'effets secondaires psychomoteurs et cognitifs typiques des benzodiazépines, et qu'aucun syndrome de sevrage ne se produise à l'arrêt du traitement. Contrairement aux antidépresseurs tricycliques, les azapirones n'ont pas d'effet indésirable sur le système cardiovasculaire. Cependant, des troubles gastro-intestinaux, des céphalées, parfois de l'anxiété, de l'irritabilité et des troubles du sommeil sont possibles lors de leur prise. Ces effets secondaires sont rarement si prononcés qu'ils nécessitent l'arrêt du médicament. Plusieurs cas de troubles extrapyramidaux liés à la prise d'azapirones ont été rapportés, mais ils sont de nature casuistique.

Les azapirones doivent être associées avec prudence aux inhibiteurs de la MAO en raison du risque d'augmentation de la pression artérielle.

[ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ]

Antidépresseurs tricycliques

Comme pour la plupart des autres médicaments utilisés au long cours, les effets thérapeutiques des antidépresseurs tricycliques sur la dépression et les troubles anxieux ont été découverts par hasard. La capacité de ces médicaments à réduire la dépression a été constatée lors d'essais cliniques sur la psychose, et leurs effets bénéfiques sur les troubles anxieux résultent d'un essai empirique de divers médicaments visant à aider ces patients (Carlsson, 1987).

Le terme « antidépresseurs tricycliques » fait référence à la structure chimique générale de ces médicaments. Ils sont tous constitués de deux cycles benzéniques reliés par un cycle à sept chaînons. Selon leur structure chimique, les antidépresseurs tricycliques sont divisés en plusieurs groupes. Ainsi, l'un comprend les amines tertiaires (imipramine, amitriptyline, clomipramine et doxépine), l'autre les amines secondaires (désipramine, nortriptyline, protriptyline et amoxapine). Deux amines secondaires (désipramine et nortriptyline) sont des dérivés déméthylés des amines tertiaires (respectivement l'imipramine et l'amitriptyline). Les amines tertiaires étant partiellement métabolisées par déméthylation, les amines tertiaires et secondaires circulent dans le sang des patients prenant de l'amitriptyline et de l'imipramine. Les antidépresseurs tricycliques étaient autrefois considérés comme le médicament de choix pour divers troubles anxieux, mais leur utilisation est aujourd'hui moins fréquente. Leur déclin de popularité ne s'explique pas par leur moindre efficacité par rapport aux médicaments plus récents, mais plutôt par la sécurité de ces derniers. Les antidépresseurs tricycliques sont toujours considérés comme très efficaces dans le traitement de divers troubles anxieux.

Les antidépresseurs tricycliques sont particulièrement utilisés dans le trouble panique. Leur utilisation remonte à une observation clinique: les patients prenant des tricycliques ont montré une régression des crises de panique. Par la suite, plusieurs chercheurs ont constaté l'efficacité de ces médicaments dans le trouble panique avec et sans agoraphobie. Initialement, l'imipramine était principalement utilisée pour traiter les crises de panique, mais des études contrôlées ultérieures ont également démontré l'efficacité de la clomipramine, de la nortriptyline et d'autres médicaments dans ce groupe. Une étude sur l'efficacité des inhibiteurs de la recapture de la sérotonine suggère que l'effet thérapeutique dépend de l'effet sur le système sérotoninergique, lequel, parmi les antidépresseurs tricycliques, est particulièrement prononcé pour la clomipramine. Cependant, cette hypothèse est probablement trop simpliste. Les ISRS peuvent également affecter indirectement le système noradrénergique. En effet, l'efficacité de la désipramine, qui affecte principalement la transmission noradrénergique, dans le trouble panique confirme qu'un effet thérapeutique dans cette affection peut être obtenu en agissant à la fois sur les systèmes sérotoninergique et noradrénergique.

Dans ses premières études, Klein a souligné les différences pharmacologiques entre le trouble panique, qui répond aux antidépresseurs tricycliques mais pas aux benzodiazépines, et le trouble d'anxiété généralisée, qui répond aux benzodiazépines mais pas aux antidépresseurs tricycliques. Cependant, cette conclusion a récemment été remise en question, car une étude contrôlée a également démontré l'efficacité des antidépresseurs tricycliques dans le trouble d'anxiété généralisée. Ainsi, les antidépresseurs tricycliques pourraient également être utiles dans le traitement du trouble d'anxiété généralisée, notamment lorsqu'un risque de dépendance aux benzodiazépines est évoqué.

Bien que relativement peu d'essais contrôlés aient été menés sur l'efficacité des médicaments dans le traitement du TSPT, au moins quatre études ont évalué l'efficacité des antidépresseurs tricycliques, mais les résultats sont variables. Une étude a constaté une certaine efficacité de l'amitriptyline, une autre a conclu à l'inefficacité de l'imipramine, et une troisième a conclu à une infériorité de l'imipramine par rapport à la phénelzine. En l'absence d'essais cliniques concluants, il est actuellement impossible de déterminer avec certitude le rôle des antidépresseurs tricycliques dans le traitement du TSPT. Les ISRS étant plus sûrs et mieux tolérés, et leur efficacité dans le TSPT étant prouvée, les antidépresseurs tricycliques ne sont recommandés pour cette catégorie de patients qu'en cas d'échec des ISRS. De plus, les antidépresseurs tricycliques ne sont pas considérés comme des médicaments de choix pour le traitement de la phobie sociale, qu'elle soit spécifique ou généralisée, car l'efficacité des inhibiteurs de la MAO et des ISRS dans ce trouble est fortement démontrée.

Le mécanisme d'action des antidépresseurs tricycliques n'est pas entièrement élucidé. La plupart des médicaments ont un effet direct sur plusieurs systèmes de neurotransmetteurs, notamment les systèmes catécholaminergique, indolaminergique et cholinergique. Des études précliniques ont montré qu'ils affectent la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline dans le cerveau. Les médicaments de ce groupe bloquent les transporteurs qui recaptent différents neurotransmetteurs à des degrés divers. Par exemple, la désipramine est relativement sélective pour la recapture de la noradrénaline, et la clomipramine est sélective pour la recapture de la sérotonine; d'autres médicaments affectent les deux types de transporteurs à des degrés divers. Comme pour les ISRS, l'effet direct des antidépresseurs tricycliques sur la recapture des neurotransmetteurs ne peut expliquer entièrement l'effet thérapeutique de ces médicaments, qui se développe sur plusieurs jours ou semaines. Le caractère différé de l'effet thérapeutique suggère qu'il est associé à des processus lents dans le cerveau. On peut supposer que l’effet positif des antidépresseurs tricycliques sur l’anxiété s’explique par des changements progressifs dans la transmission sérotoninergique et catécholaminergique, des changements dans le système du second messager et des changements dans l’activité de l’appareil génétique.

L'utilisation des antidépresseurs tricycliques est limitée par leurs effets secondaires. Le plus important est lié à leur effet sur la conduction intracardiaque, dose-dépendant et entraînant des modifications de l'ECG. L'utilisation de ces médicaments peut entraîner une tachycardie, un allongement de l'intervalle QT, un bloc de branche, des modifications de l'intervalle ST et de l'onde T. Selon certaines données, ces modifications sont plus fréquentes chez l'enfant que chez l'adulte. Par conséquent, une prudence particulière est de mise lors de la prescription d'antidépresseurs tricycliques aux enfants. Les antidépresseurs tricycliques peuvent également provoquer une hypotension orthostatique en bloquant les récepteurs alpha1-adrénergiques postsynaptiques. Ces effets secondaires compliquent l'utilisation des antidépresseurs tricycliques et les rendent beaucoup plus dangereux en cas de surdosage que les ISRS.

D'autres effets secondaires des antidépresseurs tricycliques sont moins dangereux, mais peuvent inciter le patient à refuser le médicament. Il s'agit notamment d'effets anticholinergiques: somnolence, rétention urinaire, sécheresse buccale, constipation et autres troubles gastro-intestinaux, troubles de l'accommodation; ils sont particulièrement fréquents lors de la prise d'amines tertiaires. De plus, des troubles cognitifs liés au blocage des récepteurs de l'histamine et des troubles sexuels (anorgasmie, retard de l'éjaculation, baisse de la libido) peuvent survenir. Comme les ISRS, les antidépresseurs tricycliques peuvent provoquer des épisodes maniaques; on ignore si tous les médicaments présentent cette propriété dans la même mesure. Cependant, il est prouvé que la capacité à provoquer des épisodes maniaques est caractéristique de tous les médicaments de cette classe.

Les contre-indications les plus importantes à l'utilisation des antidépresseurs tricycliques sont les maladies cardiaques ou un risque important de surdosage. Le glaucome à angle fermé est une contre-indication moins fréquente, mais tout aussi grave. L'effet anticholinergique entraîne une mydriase, qui contribue à une augmentation de la pression intraoculaire chez ces patients. Bien que les antidépresseurs tricycliques puissent être utilisés dans le glaucome à angle ouvert, il est recommandé de consulter un ophtalmologiste au préalable. Les antidépresseurs tricycliques doivent être prescrits avec une prudence particulière aux personnes âgées, même en l'absence de maladies concomitantes; elles présentent un risque élevé de chutes dues à une hypotension orthostatique. Ces médicaments sont également prescrits avec prudence aux enfants, compte tenu de leur possible effet cardiotoxique, et aux adolescents en raison du risque relativement élevé de surdosage dans cette tranche d'âge.

Lors de l'utilisation d'antidépresseurs tricycliques, il convient de prendre en compte le risque d'interactions médicamenteuses. Associés à des médicaments inhibant l'activité du cytochrome P450 (par exemple, les ISRS), les antidépresseurs tricycliques peuvent atteindre des concentrations toxiques, même à faible dose. L'association avec d'autres médicaments à effet anticholinergique peut provoquer un délire et une rétention urinaire. Associés à des médicaments à effet sédatif et hypnotique (par exemple, les benzodiazépines ou les antihistaminiques), ils peuvent entraîner une dépression du SNC, et, associés à des neuroleptiques ou des bêtabloquants, un effet cardiotoxique (même à faible dose) est possible.

En cas d'intoxication aux antidépresseurs tricycliques, le risque le plus élevé est associé à des troubles de la conduction cardiaque et au développement d'arythmies potentiellement mortelles. La différence entre les doses thérapeutiques et toxiques est faible (fenêtre thérapeutique étroite), et une issue fatale est possible dès la prise de 1 g. Cette dose est inférieure à la dose hebdomadaire habituelle du médicament. L'intoxication peut également provoquer une hypotension orthostatique, des manifestations d'effets cholinolytiques et antihistaminiques. Le risque d'effet toxique augmente lorsque les antidépresseurs tricycliques sont associés à des médicaments hypotenseurs, bloquant la transmission cholinergique et provoquant un effet sédatif.

Inhibiteurs de la monoamine oxydase

L'effet thérapeutique des inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO) a été découvert par hasard en 1950 dans l'iproniazide, un médicament antituberculeux. Depuis, les IMAO sont utilisés avec succès dans le traitement des troubles dépressifs et anxieux. Grâce à leur grande efficacité, même chez les patients résistants à d'autres groupes de médicaments, ils ont fait leur entrée dans l'arsenal thérapeutique des troubles anxieux. Cependant, leur utilisation est limitée par des effets secondaires relativement rares, mais potentiellement mortels.

La monoamine oxydase est l'une des principales enzymes impliquées dans la dégradation métabolique des catécholamines et des indolamines. L'une de ses isoformes, la MAO-A, est présente dans le tube digestif, le cerveau et le foie et métabolise principalement la noradrénaline et la sérotonine. Une autre isoforme, la MAO-B, est présente dans le cerveau, le foie et les plaquettes (mais pas dans le tube digestif) et métabolise principalement la dopamine, la phényléthylamine et la benzylamine. La phénelzine et la tranylcypromine sont des inhibiteurs non sélectifs de la MAO qui inhibent l'activité de la MAO-A et de la MAO-B. L'inhibition de la MAO-A est considérée comme importante dans le traitement des troubles anxieux et dépressifs, tandis que l'inhibition de la MAO-B est utilisée dans le traitement de la maladie de Parkinson. La sélégiline à faibles doses inhibe sélectivement l'activité de la MAO-B et, à fortes doses, elle inhibe les deux formes de l'enzyme. Par conséquent, il est généralement utilisé pour traiter la maladie de Parkinson, mais pas l'anxiété ni la dépression. Comme ces médicaments se lient de manière irréversible à la MAO, l'activité enzymatique ne peut être restaurée qu'après l'arrêt du traitement par la synthèse de nouvelles molécules, ce qui prend généralement un à deux mois. Le moclobémide, un nouvel inhibiteur sélectif et réversible de la MAO-A, permet de limiter la synthèse de nouvelles molécules enzymatiques après l'arrêt du traitement et offre ainsi une plus grande liberté thérapeutique dans les cas de résistance. Bien que la plupart des études aient été consacrées à l'évaluation de l'efficacité des anciens IMAO non sélectifs dans les troubles anxieux et dépressifs, des travaux plus récents se sont concentrés sur l'étude des capacités cliniques des nouveaux IMAO réversibles.

Les IMAO sont efficaces dans le traitement du trouble panique, de la phobie sociale et du syndrome de stress post-traumatique (SSPT). Dans certains cas, ils sont particulièrement efficaces, par exemple dans certains types de dépression compliqués par des crises de panique, notamment la dépression atypique. De plus, les IMAO sont efficaces dans le traitement de la phobie sociale. Au moins quatre études de grande envergure ont démontré leur efficacité particulière dans la forme généralisée de ce trouble.

Étant donné que la MAO catabolise les amines biogènes dans le cerveau, les inhibiteurs de la MAO inhibent le métabolisme des neurotransmetteurs monoamines, augmentant ainsi leur biodisponibilité et prolongeant leur action. Le lien entre l'effet immédiat et l'effet thérapeutique dans les troubles anxieux reste flou. Comme pour les ISRS ou les antidépresseurs tricycliques, l'effet clinique des IMAO se manifeste après plusieurs jours ou semaines, l'enzyme étant bloquée dès la première dose. Plusieurs théories expliquent l'effet thérapeutique des IMAO. Leur principale hypothèse est que les variations immédiates de la disponibilité des neurotransmetteurs entraînent des modifications adaptatives de l'expression génétique. À leur tour, cela entraîne une modification du nombre ou de la sensibilité des récepteurs, et de l'état des systèmes de signalisation post-récepteurs.

L'effet secondaire le plus grave des IMAO est l'hypertension artérielle résultant de la consommation d'aliments ou de boissons contenant de la tyramine (réaction « fromage »). Normalement, les IMAO dans le tube digestif provoquent une dégradation métabolique de la tyramine, ce qui peut provoquer une augmentation de la pression artérielle et favoriser la libération de catécholamines endogènes. La tyramine est présente dans de nombreux aliments et boissons, notamment la viande, le fromage et le vin. La prise de tyramine dans le contexte d'un blocage de la MAO provoque une crise hypertensive sévère avec des signes d'hyperactivité sympathique: fièvre, tremblements, sueurs abondantes et menace potentielle le pronostic vital. Une arythmie cardiaque potentiellement mortelle peut survenir pendant la crise. Les patients sous IMAO doivent être hospitalisés immédiatement en unité de soins intensifs si des signes de crise hypertensive apparaissent.

Outre cet effet secondaire rare mais dangereux, les IMAO peuvent entraîner d'autres complications qui limitent leur utilisation, notamment une hypotension orthostatique, une agitation, une somnolence, une prise de poids et des troubles sexuels. Comme d'autres antidépresseurs, les IMAO peuvent déclencher un épisode maniaque chez un patient prédisposé.

Les IMAO ne doivent être prescrits qu'aux patients qui suivent scrupuleusement les recommandations de leur médecin concernant les restrictions alimentaires, ce qui est essentiel à la sécurité du traitement. Par exemple, ces médicaments sont généralement déconseillés aux patients présentant des troubles cognitifs sévères et un faible contrôle du comportement. Chez les patients sous IMAO, les crises hypertensives peuvent être provoquées non seulement par les médicaments contenant de la tyramine, mais aussi par tout médicament à activité sympathomimétique. Des conséquences dangereuses peuvent survenir en raison des interactions médicamenteuses des IMAO avec les analgésiques narcotiques, les hypoglycémiants oraux et la lévodopa. Comme les antidépresseurs tricycliques, les IMAO doivent être prescrits avec prudence chez les patients âgés en raison du risque d'hypotension orthostatique.

Les IMAO sont extrêmement toxiques en cas de surdosage, et les symptômes de toxicité ne sont pas nécessairement immédiats. Ils comprennent des convulsions, une arythmie cardiaque, une rhabdomyolyse et une coagulopathie.

Benzodiazépines

L'apparition des benzodiazépines dans les années 1960 a révolutionné la psychopharmacologie. Cette classe de médicaments doit son nom à leur structure chimique commune, qui comprend un cycle benzénique lié à un cycle diazépine à sept chaînons. Les propriétés pharmacologiques individuelles des benzodiazépines dépendent des substitutions dans ces cycles. Avant l'apparition des benzodiazépines, les barbituriques étaient le plus souvent utilisés comme sédatifs et hypnotiques. Cependant, les benzodiazépines ont rapidement remplacé les barbituriques, ces derniers pouvant provoquer une dépression respiratoire sévère et, après une utilisation prolongée, un dangereux syndrome de sevrage. Les benzodiazépines étant plus sûres, les barbituriques sont désormais rarement utilisés dans le traitement courant de l'anxiété et de l'insomnie.

Les médecins prescrivent le plus souvent des benzodiazépines pour leur effet anxiolytique, qui se produit à des doses relativement faibles, et comme hypnotiques. Les benzodiazépines sont souvent classées selon leur puissance anxiolytique: fortes (clonazépam et alprazolam) ou faibles (chlordiazépoxide, diazépam et la plupart des autres agents oraux). La puissance de l'effet anxiolytique ne doit pas être confondue avec la distribution ou la demi-vie du médicament. La puissance du médicament est déterminée par la dose nécessaire pour produire un effet donné; la demi-vie est le temps nécessaire au métabolisme et à l'élimination du médicament. La demi-vie de distribution est le temps nécessaire à la distribution dans les tissus riches en lipides comme le cerveau, et la demi-vie d'élimination est le temps nécessaire au métabolisme. Il convient de noter que de nombreuses benzodiazépines forment des métabolites cliniquement actifs. Les benzodiazépines fortes ont généralement une demi-vie relativement courte, bien que certaines benzodiazépines faibles présentent également cette caractéristique. La puissance des médicaments a des implications cliniques importantes. Par exemple, les benzodiazépines très puissantes sont le plus souvent utilisées pour traiter le trouble panique. Leur demi-vie détermine la probabilité de développer une tolérance, une dépendance et un syndrome de sevrage: les médicaments dont la distribution et l'élimination sont plus rapides sont plus susceptibles de développer une dépendance.

Plusieurs essais contrôlés randomisés ont démontré l'efficacité des benzodiazépines de faible puissance dans le traitement du trouble d'anxiété généralisée. Cependant, nombre de ces publications sont difficiles à interpréter car elles sont antérieures à l'introduction du DSM-IV. La définition du trouble d'anxiété généralisée ayant subi d'importantes modifications, il est difficile de déterminer dans quelle mesure les résultats des essais antérieurs s'appliquent à cette affection selon les critères actuels. Néanmoins, les benzodiazépines sont considérées comme efficaces dans le traitement du trouble d'anxiété généralisée, quels que soient les critères de diagnostic. Pour le traitement du trouble panique, les données les plus complètes concernent les deux benzodiazépines de forte puissance, l'alprazolam et le clonazépam. Trois essais contrôlés portant sur des benzodiazépines de forte puissance ont été menés dans le traitement de la phobie sociale. Dans l'un d'entre eux, le clonazépam s'est avéré plus efficace que le placebo; dans d'autres, son efficacité n'a pu être démontrée, notamment en raison de défauts méthodologiques empêchant de parvenir à une conclusion définitive. Dans une étude contrôlée sur l'alprazolam dans le traitement du TSPT, l'efficacité du médicament n'a pu être démontrée.

L'acide gamma-aminobutyrique (GABA) est le neurotransmetteur inhibiteur le plus important du cerveau. Il existe au moins deux classes de récepteurs: le GABA et le GABA. Les benzodiazépines agissent uniquement sur les récepteurs GABA. Le récepteur GABA est un complexe macromoléculaire comprenant un site de liaison aux benzodiazépines (récepteur des benzodiazépines) et un canal chlorure ligand-dépendant. La liaison du GABA au récepteur entraîne l'ouverture du canal, et les ions chlorure pénètrent dans la cellule, provoquant son hyperpolarisation et une augmentation du seuil d'excitation cellulaire. De nombreuses substances agissent par l'activation des récepteurs GABA, notamment les barbituriques, l'alcool et les benzodiazépines. Les benzodiazépines et d'autres médicaments agissent sur différentes parties du complexe GABA. Par conséquent, la prise simultanée d'alcool et de benzodiazépines, par exemple, cumule leurs effets, ce qui peut entraîner la mort. Contrairement aux antidépresseurs tricycliques et aux ISRS, l'effet thérapeutique des benzodiazépines se manifeste dès la première dose. C'est donc l'interaction des benzodiazépines avec les récepteurs GABA qui détermine l'effet clinique. Les récepteurs des benzodiazépines étant répartis dans tout le cerveau, il n'a pas été possible d'identifier les systèmes neuronaux spécifiques responsables des effets anxiolytiques. Des études récentes indiquent que le développement du réflexe conditionné de peur est assuré par les structures limbiques, notamment le complexe septo-hippocampique et l'amygdale.

Contrairement aux antidépresseurs tricycliques et aux inhibiteurs de la MAO, les benzodiazépines n'ont pas d'effet grave sur le système cardiovasculaire, ce qui les rend indispensables dans le traitement de nombreuses maladies somatiques accompagnées d'anxiété. Bien que les benzodiazépines à doses moyennes puissent provoquer une dépression respiratoire, cet effet n'est pas aussi important que celui d'autres sédatifs et hypnotiques. Les effets secondaires les plus fréquents des benzodiazépines sont associés à un effet dépresseur sur le système nerveux central. Ils incluent fatigue rapide, somnolence et troubles de la concentration, surtout à fortes doses. Les benzodiazépines dégradent également les fonctions cognitives (notamment la mémoire et les capacités d'apprentissage) et peuvent provoquer une ataxie. Bien que les benzodiazépines puissent aggraver la dépression, les benzodiazépines à forte puissance peuvent réduire la gravité des symptômes dépressifs. Chez les enfants et les patients présentant des lésions cérébrales organiques, les benzodiazépines peuvent provoquer une désinhibition, caractérisée par des accès de colère, de l'agitation et de l'impulsivité. Cependant, la principale limite à l'utilisation des benzodiazépines semble être le risque de dépendance physique et de syndrome de sevrage. Comme d’autres médicaments qui dépriment le système nerveux central, les benzodiazépines peuvent entraîner une dépendance.

Les benzodiazépines doivent être évitées chez les patients ayant des antécédents de toxicomanie ou de dépendance. Si nécessaire, elles doivent être utilisées avec une extrême prudence chez cette catégorie de patients. Les lésions cérébrales organiques associées à des troubles cognitifs constituent également une contre-indication relative aux benzodiazépines, car elles peuvent entraîner une désinhibition du comportement et aggraver les troubles cognitifs. Étant donné que les métabolites actifs des benzodiazépines peuvent s'accumuler chez les patients présentant une insuffisance hépatique, ces médicaments doivent être utilisés avec prudence chez les personnes âgées, même en l'absence de troubles cognitifs. Des précautions similaires doivent être prises chez les patients atteints de maladies pulmonaires, compte tenu de la capacité des benzodiazépines à inhiber la respiration. Il est dangereux d'associer les benzodiazépines à d'autres dépresseurs du SNC tels que l'alcool ou les barbituriques, car cela peut entraîner une dépression respiratoire sévère d'issue fatale, même si chacun de ces agents est administré à faible dose.

Comparées aux antidépresseurs tricycliques et aux inhibiteurs de la MAO, les benzodiazépines sont relativement sûres en cas de surdosage (prises seules), mais lorsqu'elles sont associées à d'autres dépresseurs du SNC, elles peuvent mettre la vie en danger.

[ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ]

Autres drogues

Les médicaments décrits ci-dessus sont les piliers du traitement des troubles anxieux, mais d’autres médicaments sont parfois utilisés pour ces affections.

Bêta-bloquants

Bien que les bêta-bloquants soient utilisés dans divers troubles mentaux, leur efficacité n'a pas été prouvée. Les médicaments de ce groupe sont inefficaces dans les troubles paniques et les troubles anxieux généralisés. Les données sur l'utilisation des bêta-bloquants dans le TSPT sont particulièrement intéressantes, mais même dans ce cas, il n'existe aucune donnée convaincante confirmant leur efficacité. La seule indication établie pour les bêta-bloquants est peut-être l'anxiété de performance, qui survient, par exemple, lors d'un examen ou d'une prise de parole en public et constitue une forme spécifique de phobie sociale. Le principal avantage de ces médicaments par rapport aux benzodiazépines est leur faible impact sur les fonctions cognitives. Pour l'anxiété de performance, les bêta-bloquants sont prescrits une fois, mais une administration répétée est possible si nécessaire. Le propranolol est généralement utilisé à une dose de 10 à 40 mg, à prendre une heure avant la représentation. Il convient de noter que ces médicaments sont inefficaces dans la forme généralisée de phobie sociale.

[ 28 ], [ 29 ], [ 30 ], [ 31 ], [ 32 ], [ 33 ], [ 34 ], [ 35 ]

Agonistes des récepteurs alpha-allergiques

Selon une théorie, l'hyperactivité des neurones du locus cœruleus jouerait un rôle important dans la pathogenèse du trouble panique et des états anxieux associés. Comme la clonidine, agoniste des récepteurs alpha-2-adrénergiques, réduit l'excitabilité des neurones du locus cœruleus, elle pourrait être efficace dans ces troubles. Cette hypothèse a été confirmée par une étude sur le syndrome de sevrage chez les toxicomanes, qui s'accompagne d'anxiété et d'une augmentation de l'activité des neurones du locus cœruleus. Il s'est avéré que la clonidine a un effet positif dans cette affection et peut être utilisée comme agent auxiliaire. Des essais cliniques contrôlés indiquent que la clonidine pourrait également avoir un effet modéré dans le trouble panique, mais des effets secondaires limitent son utilisation.

[ 36 ], [ 37 ], [ 38 ], [ 39 ], [ 40 ], [ 41 ], [ 42 ], [ 43 ]

Anticonvulsivants

L'utilisation des anticonvulsivants dans divers troubles mentaux suscite un intérêt croissant. L'effet de la carbamazépine et de l'acide valproïque dans le trouble bipolaire a été mieux étudié. L'utilisation d'anticonvulsivants chez les patients atteints de trouble bipolaire a été motivée par des données expérimentales. Des études sur un modèle animal d'épilepsie en laboratoire ont révélé des phénomènes neurobiologiques caractéristiques du trouble bipolaire. Des données préliminaires indiquent que l'acide valproïque pourrait être efficace dans le trouble panique, mais ce résultat doit être confirmé par des essais cliniques randomisés. Il existe également des données sur l'efficacité de l'acide valproïque dans le syndrome de stress post-traumatique (SSPT). Actuellement, l'acide valproïque est considéré comme un médicament de troisième intention dans le traitement des troubles anxieux. Il est indiqué en cas d'inefficacité des autres médicaments en présence de signes possibles de trouble bipolaire.

Autres antidépresseurs agissant sur la transmission sérotoninergique et noradrénergique. La trazodone est un antidépresseur qui active le système sérotoninergique, probablement via son métabolite, la métachlorophénylpipérazine. Bien que la trazodone ne soit pas un médicament de première intention pour la plupart des troubles anxieux, son efficacité dans le traitement du trouble anxieux généralisé a été démontrée lors d'un essai clinique randomisé. La trazodone n'a pas d'effet significatif sur la conduction cardiaque, mais peut provoquer une hypotension orthostatique. Le priapisme est un effet secondaire rare mais important du médicament.

Plusieurs nouveaux médicaments ont fait leur apparition, présentant certaines propriétés des agents traditionnels utilisés pour traiter les troubles anxieux. Parmi eux, la venlafaxine, qui bloque la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline. Elle pourrait être efficace dans le trouble panique, mais l'expérience de son utilisation est limitée. La néfazodone, structurellement apparentée à la trazodone et métabolisée comme elle en chlorophénylpipérazine, pourrait également avoir des effets bénéfiques dans certains troubles anxieux. Des données préliminaires indiquent que la ritansérine, un antagoniste des récepteurs 5-HT2, n'est pas efficace dans les troubles anxieux. D'autres médicaments sérotoninergiques pourraient avoir des effets bénéfiques dans les troubles anxieux, notamment l'odansétron, un antagoniste des récepteurs 5-HT3. Des données préliminaires suggèrent son efficacité dans le trouble anxieux généralisé.

[ 44 ], [ 45 ], [ 46 ], [ 47 ]

Traitements expérimentaux

La recherche fondamentale sur le trouble panique offre de nouvelles options thérapeutiques pour cette affection et d'autres troubles anxieux. Partant de l'hypothèse d'un possible rôle des mécanismes calciques dans le système de second messager dans les troubles mentaux, des scientifiques ont étudié l'efficacité de l'inositol dans le traitement du trouble panique, du trouble obsessionnel-compulsif et de la dépression majeure. Bien qu'un essai clinique contrôlé de petite envergure ait montré des résultats positifs dans le traitement du trouble panique, cette thérapie est encore considérée comme expérimentale. S'appuyant sur les données concernant la relation entre l'hyperventilation et le débit sanguin cérébral dans le trouble panique, une étude sur les antagonistes calciques a été entreprise, qui a montré un effet positif. Étant donné que la perfusion de cholécystokinine peut provoquer des crises de panique chez les personnes prédisposées, des antagonistes des récepteurs de la cholécystokinine sont actuellement en cours de développement comme agents antipaniques et anxiolytiques potentiels.

[ 48 ], [ 49 ]