Transplantation: indications, préparation, technique de transplantation

La transplantologie clinique est un ensemble de connaissances et de compétences médicales qui permettent d’utiliser la transplantation comme méthode de traitement de diverses maladies qui ne se prêtent pas aux méthodes de traitement traditionnelles.

Principaux domaines de travail dans le domaine de la transplantologie clinique:

• identification et sélection des receveurs potentiels d’organes de donneurs;
• effectuer l’intervention chirurgicale appropriée;
• mener un traitement immunosuppresseur adéquat pour maximiser la survie du greffon et du receveur.

La transplantologie clinique se développe sur la base des méthodes les plus modernes de diagnostic, de chirurgie, d'anesthésie et de réanimation, d'immunologie, de pharmacologie, etc. À leur tour, les besoins pratiques de la transplantologie clinique stimulent le développement des domaines indiqués de la science médicale.

Le développement de la transplantation clinique a été facilité par les travaux expérimentaux du scientifique russe V.P. Demikhov dans les années 40-60 du siècle dernier. Il a posé les bases des méthodes chirurgicales de transplantation de divers organes, mais le développement clinique de ses idées a eu lieu à l'étranger.

Le premier organe transplanté avec succès fut un rein (Murray J., Boston, États-Unis, 1954). Il s'agissait d'une greffe apparentée: le donneur était un jumeau identique du receveur, atteint d'insuffisance rénale chronique. En 1963, T. Starzl, à Denver (États-Unis), initia la transplantation hépatique clinique, mais le véritable succès ne fut obtenu qu'en 1967. La même année, H. Barryard, au Cap (Afrique du Sud), réalisa la première transplantation cardiaque réussie. La première transplantation de pancréas cadavérique à un humain fut réalisée en 1966 par W. Kelly et R. Lillehey à la Clinique universitaire du Minnesota (États-Unis). Un segment de pancréas et un rein furent implantés chez un patient diabétique avec insuffisance rénale chronique. Ainsi, pour la première fois, le patient obtint une réadaptation quasi complète: refus d'insuline et de dialyse. Le pancréas est le deuxième organe solide, après le rein, à avoir été transplanté avec succès à partir d'un donneur vivant apparenté. Une opération similaire a également été réalisée à l'Université du Minnesota en 1979. La première transplantation pulmonaire réussie a été réalisée par J. Hardy en 1963 dans une clinique du Mississippi (États-Unis), et en 1981, B. Reitz (Stanford, États-Unis) a réussi en transplantant un complexe cœur-poumons.

L'année 1980 est considérée comme le début de l'ère de la « cyclosporine » dans l'histoire de la transplantation. Suite aux expériences de R. Calne à Cambridge (Grande-Bretagne), un immunosuppresseur fondamentalement nouveau, la cyclosporine, a été introduit en pratique clinique. L'utilisation de ce médicament a considérablement amélioré les résultats des transplantations d'organes et a permis d'assurer la survie à long terme des receveurs de greffons fonctionnels.

La fin des années 1980 et le début des années 1990 ont été marqués par l'émergence et le développement d'une nouvelle direction en transplantologie clinique: la transplantation de fragments de foie provenant de donneurs vivants (Raya S, Brésil, 1988; Strong RV, Australie, 1989; Brolsh H., États-Unis, 1989).

Dans notre pays, la première transplantation rénale réussie a été réalisée par l'académicien B.V. Petrovsky le 15 avril 1965. Cette transplantation à partir d'un donneur vivant apparenté (de mère à fils) a marqué le début du développement de la transplantation clinique en médecine russe. En 1987, l'académicien V.I. Shumakov a réalisé la première transplantation cardiaque réussie, et en 1990, un groupe de spécialistes du Centre scientifique russe de chirurgie de l'Académie russe des sciences médicales (RSCS RAMS), dirigé par le professeur A.K. Eramishantsev, a réalisé la première transplantation hépatique orthotopique en Russie. En 2004, la première transplantation réussie du pancréas a été réalisée (à partir de son fragment distal provenant d'un donneur vivant apparenté), et en 2006, celle de l'intestin grêle. Depuis 1997, le RSCS RAMS pratique des transplantations hépatiques apparentées (S.V. Gauthier).

Objectif de la transplantation

La pratique médicale et de nombreuses études nationales indiquent l'existence d'un grand nombre de patients souffrant de maladies incurables du foie, des reins, du cœur, des poumons et des intestins, pour lesquelles les traitements couramment utilisés ne stabilisent que temporairement l'état des patients. Outre l'importance humanitaire de la transplantation, qui constitue une forme radicale d'assistance permettant de préserver la vie et de rétablir la santé, son efficacité socio-économique est également évidente par rapport aux traitements chirurgicaux conservateurs et palliatifs à long terme, coûteux et inefficaces. Grâce à la transplantation, la société retrouve ses membres à part entière, préservant ainsi leur capacité à travailler, à fonder une famille et à avoir des enfants.

Indications de transplantation

L'expérience mondiale en matière de transplantation montre que les résultats de l'intervention dépendent largement de l'évaluation correcte des indications et des contre-indications, ainsi que du choix du moment optimal pour l'intervention chez un receveur potentiel spécifique. L'évolution de la maladie nécessite une analyse du pronostic vital, tant en l'absence qu'après la transplantation, en tenant compte de la nécessité d'une immunosuppression médicamenteuse à vie. L'inefficacité des traitements thérapeutiques ou chirurgicaux est le principal critère de sélection des receveurs potentiels d'organes.

Pour déterminer le moment optimal pour une transplantation chez l'enfant, l'âge de l'enfant est primordial. L'amélioration des résultats de la transplantation d'organes avec l'âge et le poids corporel ne constitue pas un motif de report, par exemple pour une transplantation hépatique en cas d'atrésie biliaire ou d'insuffisance hépatique aiguë. En revanche, un état relativement stable de l'enfant, par exemple en cas de lésions hépatiques cholestatiques (hypoplasie biliaire, maladie de Caroli, maladie de Byler, etc.), d'insuffisance rénale chronique avec dialyse péritonéale ou hémodialyse efficace, permet de reporter l'opération jusqu'à ce que l'enfant retrouve un état plus stable, sous traitement conservateur. Par ailleurs, le report de la transplantation ne doit pas être excessivement long, afin d'éviter que le retard de développement physique et intellectuel de l'enfant ne devienne irréversible.

Ainsi, les principes et critères suivants pour la sélection des receveurs potentiels pour une transplantation d’organes sont postulés:

• Indications de la transplantation:
  • lésions organiques irréversiblement progressives, se manifestant par un ou plusieurs syndromes potentiellement mortels;
  • inefficacité des thérapies conservatrices et des méthodes de traitement chirurgical.
• Aucune contre-indication absolue.
• Pronostic vital favorable après transplantation (en fonction de la forme nosologique de la maladie).

Les indications de transplantation sont très spécifiques à chaque organe et sont déterminées par le spectre des formes nosologiques. Parallèlement, les contre-indications sont assez universelles et doivent être prises en compte lors de la sélection et de la préparation des receveurs à la transplantation, quel que soit l'organe.

Préparation à la transplantation

La préparation préopératoire vise à améliorer l'état de santé du receveur potentiel et à éliminer les facteurs susceptibles d'influencer négativement le déroulement de l'opération et la période postopératoire. Ainsi, le traitement préopératoire des receveurs potentiels d'organes comprend deux volets:

• traitement visant à éliminer ou à minimiser les contre-indications relatives à la transplantation;
• traitement visant à maintenir la vie du patient en attendant la transplantation et à optimiser sa condition physique au moment de l'opération.

Liste d'attente: document permettant d'enregistrer les patients nécessitant une greffe d'organe. Elle contient les données du passeport, le diagnostic, la date d'établissement, la gravité de la maladie, la présence de complications, ainsi que les données nécessaires à la sélection d'un donneur: groupe sanguin, paramètres anthropométriques, résultats du typage HLA, taux d'anticorps préexistants, etc. Ces données sont constamment mises à jour en fonction de l'inscription de nouveaux patients sur la liste, de l'évolution de leur statut, etc.

Le patient n'est pas inscrit sur la liste d'attente pour un don d'organe s'il présente des foyers d'infection en dehors de l'organe à remplacer, car ils peuvent entraîner de graves complications dans le contexte d'un traitement immunosuppresseur post-transplantation. Le traitement est adapté à la nature du processus infectieux et son efficacité est contrôlée par des études bactériologiques et virologiques en série.

L'immunosuppression médicamenteuse, traditionnellement pratiquée pour minimiser les manifestations auto-immunes des maladies chroniques du foie, des reins, du cœur et des poumons, et impliquant l'administration de fortes doses de corticostéroïdes, crée des conditions favorables au développement de divers processus infectieux et à l'existence d'une flore pathogène susceptible d'être activée après la transplantation. Par conséquent, la corticothérapie est interrompue lors de la préparation préopératoire, après quoi tous les foyers d'infection bactérienne, virale et/ou fongique sont désinfectés.

L'examen des patients, en particulier des enfants, révèle des troubles nutritionnels de gravité variable, difficiles à corriger par des mélanges hypercaloriques riches en protéines chez les patients atteints de maladies hépatiques et rénales. C'est pourquoi il est conseillé d'utiliser des préparations nutritionnelles composées principalement d'acides aminés à chaîne ramifiée, d'analogues cétoniques d'acides aminés essentiels et de protéines végétales, afin de combler les carences en vitamines et minéraux liposolubles. Les patients atteints d'insuffisance intestinale en attente d'une transplantation d'intestin grêle doivent bénéficier d'une nutrition parentérale complète.

Un élément important des soins préopératoires d’un receveur potentiel est la préparation psychologique.

Une évaluation intégrée des indicateurs d'état du patient nous permet de déterminer le pronostic de la maladie et d'affecter le patient à l'un ou l'autre groupe en fonction du degré d'urgence de la transplantation:

• Les patients nécessitant des soins intensifs continus nécessitent une intervention chirurgicale d’urgence.
• Les patients nécessitant une assistance médicale hospitalière ont généralement besoin d’une intervention chirurgicale dans un délai de quelques semaines.
• Les patients dont l’état est stable peuvent attendre plusieurs mois avant la transplantation, avec une hospitalisation périodique pour prévenir la progression des complications de la maladie chronique.

Don d'organes pour transplantation

La transplantation apparentée est devenue possible grâce à la présence d'organes appariés (reins, poumons) et aux propriétés anatomiques et physiologiques particulières de certains organes humains solides non appariés (foie, pancréas, intestin grêle), ainsi qu'à l'amélioration constante des technologies chirurgicales et parachirurgicales.

Dans le même temps, les relations au sein du triangle « patient-donneur vivant-médecin » se construisent non seulement sur des positions déontologiques généralement acceptées, lorsque la prérogative est entièrement donnée au patient, mais sur la prise de décision éclairée et volontaire du donneur.

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Caractéristiques de l'intervention chirurgicale lors d'une transplantation

Le fondement idéologique de l'intervention sur donneur vivant repose sur la combinaison de la minimisation des risques pour le donneur et de l'obtention d'une greffe de haute qualité. Ces interventions présentent plusieurs caractéristiques qui ne permettent pas de les classer parmi les interventions chirurgicales générales:

• l'opération est réalisée sur une personne en bonne santé;
• les complications constituent une menace pour la vie et la santé de deux personnes à la fois: le donneur et le receveur;
• la mobilisation d'un organe ou la séparation de son fragment est réalisée dans des conditions de circulation sanguine continue de l'organe donné.

Les principales tâches de la technique chirurgicale et des soins anesthésiques chez les donneurs vivants:

• minimiser le traumatisme chirurgical;
• minimiser la perte de sang;
• exclusion des lésions ischémiques des organes lors des interventions chirurgicales;
• réduction du temps d'ischémie thermique lors de la transplantation.

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Perfusion et préservation du greffon fragmenté

Quel que soit le type de greffon obtenu, immédiatement après son prélèvement, le greffon est placé dans un plateau contenant de la glace stérile. Après canulation du vaisseau afférent, une perfusion avec une solution de conservation est initiée à une température de +40 °C. Actuellement, en pratique de transplantation associée, la solution de conservation « Custodiol » est le plus souvent utilisée. Le critère de perfusion est l'écoulement de la solution de conservation pure (sans mélange sanguin) par l'embouchure de la veine de transplantation. Le greffon est ensuite placé dans une solution de conservation à une température de +40 °C, où il est conservé jusqu'à l'implantation.

Caractéristiques de fonctionnement

La transplantation peut être compliquée par les conséquences d'opérations antérieures sur des organes abdominaux ou thoraciques, de sorte que la décision d'inclure ces patients parmi les receveurs potentiels est prise en fonction de l'expérience individuelle du chirurgien transplanteur.

Contre-indications à la transplantation

On entend par contre-indications à la transplantation la présence chez le patient de toute maladie ou affection présentant un danger immédiat pour la vie et qui non seulement ne peut être éliminée par la transplantation, mais peut également s'aggraver suite à sa mise en œuvre ou à un traitement immunosuppresseur ultérieur, entraînant une issue fatale. Il existe un certain nombre de pathologies pour lesquelles la transplantation, même en présence d'indications, semble manifestement inutile ou préjudiciable au pronostic vital du patient.

Les contre-indications à la transplantation d'organes sont classées en absolues et relatives. Sont considérées comme absolues:

• dysfonctionnements incorrigibles des organes vitaux, y compris du système nerveux central;
• un processus infectieux extérieur à l’organe à remplacer, tel que la présence de tuberculose, du SIDA ou de toute autre infection systémique ou locale incurable;
• maladies oncologiques en dehors de l’organe à remplacer;
• la présence de défauts de développement associés à la maladie sous-jacente, qui ne peuvent être corrigés et sont incompatibles avec la longévité.

Grâce à l'expérience acquise en transplantation clinique, les méthodes de préparation des receveurs et de maintien de leurs fonctions vitales en attendant l'intervention ont été améliorées. Ainsi, certaines contre-indications auparavant considérées comme absolues sont devenues des contre-indications relatives, c'est-à-dire des conditions qui augmentent le risque d'intervention ou compliquent sa mise en œuvre technique, mais qui, en cas de succès, n'aggravent pas le pronostic favorable postopératoire.

L'amélioration des techniques chirurgicales et anesthésiques a permis d'optimiser les conditions de transplantation, même en période néonatale. Par exemple, le jeune âge de l'enfant a été exclu de la liste des contre-indications. L'âge maximal d'un receveur potentiel est progressivement repoussé, car les contre-indications sont déterminées non pas tant par cet âge que par les maladies concomitantes et la possibilité de prévenir les complications.

Lors de la préparation d'un patient à la transplantation d'un organe particulier, une correction réussie de l'état est possible avec minimisation et même élimination d'un certain nombre de contre-indications relatives (infections, diabète sucré, etc.).

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Réaction de rejet et traitement immunosuppresseur

Lors de son introduction dans l'organisme du receveur, le greffon devient à la fois cause et objet d'une réponse immunologique. La réaction à l'organe du donneur comprend un ensemble complexe de processus cellulaires et moléculaires séquentiels, qui déterminent ensemble le tableau clinique du syndrome de rejet. Les principaux facteurs de son apparition sont considérés comme la présence d'anticorps HLA spécifiques du donneur et la reconnaissance par le système immunitaire d'antigènes HLA génétiquement étrangers. Selon le mécanisme d'action sur les tissus de l'organe du donneur, on distingue le rejet avec prédominance d'activité des anticorps (rejet humoral, hyperaigu) et le rejet cellulaire aigu. Il convient de noter que ces deux mécanismes peuvent être impliqués dans le développement de cette réaction. Aux stades tardifs suivant la transplantation, un rejet chronique de l'organe du donneur peut se développer, principalement lié à des mécanismes de complexes immuns.

Le choix du protocole de traitement immunosuppresseur dépend de nombreux facteurs: le type d’organe du donneur, la compatibilité du groupe sanguin, la compatibilité tissulaire, la qualité de la greffe et l’état initial du receveur. L’immunosuppression à différents stades de la période post-transplantation évolue en fonction des manifestations de la réaction de rejet et de l’état général du patient.

Le recours à des greffons apparentés simplifie considérablement la mise en œuvre de l'immunosuppression médicamenteuse. Ceci est particulièrement visible lorsque les proches parents du receveur deviennent donneurs: parents ou frères et sœurs. Dans ce cas, une compatibilité est observée pour trois ou quatre antigènes HLA sur les six diagnostiqués de manière standard. Malgré la présence d'une réaction de rejet, ses manifestations sont si insignifiantes qu'elles peuvent être stoppées par de faibles doses d'immunosuppresseurs. La probabilité d'une crise de rejet d'un greffon apparenté est très faible et ne peut être provoquée que par un retrait non autorisé du médicament.

Il est bien connu que la transplantation d'organe implique un traitement immunosuppresseur pendant toute la durée de fonctionnement de l'organe du donneur dans l'organisme du receveur. Comparé à d'autres organes transplantables, tels que le rein, le pancréas, le poumon, le cœur et l'intestin grêle, le foie occupe une place particulière. C'est un organe immunocompétent et tolérant à la réponse immunitaire du receveur. Plus de 30 ans d'expérience en transplantation ont montré qu'avec une immunosuppression appropriée, la survie moyenne d'un greffon hépatique est nettement supérieure à celle des autres organes transplantables. Environ 70 % des receveurs de foie présentent une survie de dix ans. L'interaction à long terme du greffon hépatique avec l'organisme du receveur crée ce que l'on appelle un microchimérisme, qui favorise une réduction progressive des doses d'immunosuppresseurs jusqu'à l'arrêt des corticoïdes, puis, chez certains patients, jusqu'à l'arrêt complet de l'immunosuppression médicamenteuse, ce qui est plus réaliste pour les receveurs de greffons apparentés en raison de la compatibilité tissulaire initiale nettement supérieure.

Méthodologie et suivi

Principes d'obtention de greffes à partir de donneurs en état de mort cérébrale

Les organes du donneur sont prélevés sur le corps du défunt lors d'une intervention chirurgicale complexe, qui consiste à obtenir le maximum d'organes cadavériques aptes à être transplantés chez des patients en attente de transplantation (prélèvement multi-organes). Le cœur, les poumons, le foie, le pancréas, les intestins et les reins sont prélevés dans le cadre d'un prélèvement multi-organes. La répartition des organes est assurée par le centre régional de coordination du don d'organes, conformément à la liste d'attente générale de tous les centres de transplantation opérant dans la région, en fonction des indicateurs de compatibilité individuels (groupe sanguin, typage tissulaire, paramètres anthropométriques) et des informations sur l'importance des indications de transplantation du patient. La procédure de prélèvement multi-organes a été développée par les spécialistes de la transplantation à l'échelle mondiale. Diverses modifications lui ont été apportées pour garantir une préservation optimale de la qualité des organes. Une perfusion à froid des organes avec une solution de conservation est réalisée directement dans le corps du défunt, après quoi les organes sont prélevés et placés dans des conteneurs pour leur transport vers leur destination.

La préparation finale des organes du donneur en vue de l'implantation est réalisée directement au bloc opératoire du receveur. Cette préparation vise à adapter les caractéristiques anatomiques du greffon à celles du receveur. Parallèlement à la préparation de l'organe du donneur, l'intervention est réalisée sur le receveur selon l'option d'implantation choisie. La transplantation clinique moderne, en transplantation cardiaque, hépatique, pulmonaire, du complexe cœur-poumons et de l'intestin grêle, implique le prélèvement de l'organe atteint puis l'implantation de l'organe du donneur à sa place (transplantation orthotopique). Parallèlement, le rein et le pancréas sont implantés de manière hétérotopique, sans prélèvement obligatoire des propres organes du receveur.

Obtention d'organes ou de leurs fragments auprès de donneurs vivants (apparentés)

Les organes qui peuvent être obtenus d’un donneur vivant sans nuire à sa santé sont un rein, des fragments de foie, un fragment distal du pancréas, une section de l’intestin grêle et un lobe du poumon.

L'avantage incontestable de la transplantation à partir d'un donneur vivant est l'indépendance du système d'approvisionnement en organes cadavériques et, par conséquent, la possibilité de planifier le moment de l'opération en fonction de l'état du receveur.

Le principal avantage d'une greffe à partir d'un donneur vivant réside dans la qualité prévisible de l'organe grâce à la sélection et, dans certains cas, à la préparation des donneurs apparentés. Ceci est dû au fait qu'avec un don apparenté, les effets hémodynamiques et médicamenteux négatifs sont pratiquement exclus pour le donneur en période périopératoire. Par exemple, avec un foie cadavérique, le risque de lésions initiales plus graves du parenchyme est toujours plus élevé qu'avec une greffe apparentée. Les progrès actuels de la chirurgie hépatique et des méthodes de préservation des organes permettent d'obtenir une greffe de haute qualité à partir d'un donneur vivant avec un minimum de dommages ischémiques et mécaniques.

Contrairement à la transplantation d'un organe obtenu à titre posthume, l'utilisation d'un organe ou d'un fragment d'organe provenant d'un proche parent permet d'espérer une adaptation immunologique plus favorable chez le receveur grâce à la similarité des caractéristiques HLA des haplotypes. En définitive, les résultats des principaux centres de transplantation mondiaux indiquent une meilleure survie à long terme des receveurs et des greffés après transplantation d'organes apparentés qu'après transplantation d'organes cadavériques. En particulier, la demi-vie d'une greffe de rein cadavérique est d'environ 10 ans, tandis qu'elle dépasse 25 ans pour les greffes apparentées.

Période post-transplantation

La période post-transplantation correspond à la vie d'un receveur ayant bénéficié d'une greffe fonctionnelle. Chez l'adulte, son évolution normale implique la guérison de la maladie sous-jacente et la réadaptation physique et sociale. Chez l'enfant, elle doit garantir des conditions complémentaires, telles que la croissance physique, le développement intellectuel et la maturation sexuelle. La gravité de l'état initial des receveurs potentiels, le traumatisme et la durée de l'intervention chirurgicale, associés à la nécessité d'un traitement immunosuppresseur post-transplantation, déterminent les spécificités de la prise en charge de ce groupe de patients. Cela implique une prévention active, le diagnostic et l'élimination des complications, un traitement substitutif visant à compenser les fonctions précédemment altérées, ainsi qu'un suivi de la réadaptation.

Particularités de la prise en charge postopératoire chez les receveurs

La présence de multiples facteurs de risque, tels qu'une intervention chirurgicale étendue et prolongée, la présence de drains, une immunosuppression médicamenteuse et l'utilisation prolongée de cathéters veineux centraux, constitue la base d'une antibioprophylaxie massive et prolongée. À cette fin, l'administration intraveineuse peropératoire de céphalosporines de troisième ou quatrième génération est poursuivie à la dose de 2 000 à 4 000 mg/jour [chez l'enfant: 100 mg/kg x jour]. Les antibactériens sont modifiés en fonction du tableau clinique et biologique et de la sensibilité de la microflore révélée par les analyses bactériologiques. Tous les patients se voient prescrire du fluconazole à la dose de 100 à 200 mg/jour dès le premier jour suivant la transplantation pour prévenir les infections fongiques et du ganciclovir à la dose de 5 mg (D kg x jour) pour prévenir les infections à cytomégalovirus, à herpès et à Epstein-Barr. La durée d'utilisation du fluconazole correspond à celle de l'antibiothérapie. Le traitement prophylactique par ganciclovir est de 2 à 3 semaines.

La correction de l'état nutritionnel, avec une reconstitution optimale des dépenses énergétiques et une compensation rapide des troubles du métabolisme protéique, est obtenue par une nutrition parentérale et entérale équilibrée. Au cours des 3 à 4 premiers jours, tous les patients reçoivent une nutrition parentérale complète [35 kcal/(kg x jour)], incluse dans le protocole de perfusion. Le traitement substitutif est assuré par perfusion de plasma frais congelé associé à une solution d'albumine.

La nécessité d'une administration constante de corticostéroïdes, ainsi que la tendance à développer des lésions érosives et ulcéreuses du tractus gastro-intestinal supérieur dans le contexte d'une situation stressante au début de la période postopératoire, nécessitent l'administration obligatoire de bloqueurs des récepteurs H2-histaminiques, d'antiacides et d'agents enveloppants.

La transplantation d'organes permet de sauver des vies et de rétablir la santé d'un grand nombre de patients atteints de maladies graves incurables. La transplantation clinique exige du médecin transplanteur des connaissances approfondies non seulement en chirurgie, mais aussi dans les spécialités parachirurgicales, telles que les soins intensifs et la détoxification extracorporelle, l'immunologie et l'immunosuppression médicamenteuse, ainsi que la prévention et le traitement des infections.

Le développement de la transplantation clinique en Russie implique la mise en place, l'organisation et le fonctionnement continu d'un système de fourniture d'organes conforme au concept de mort cérébrale. La résolution de ce problème dépend avant tout de la sensibilisation de la population aux possibilités réelles de la transplantation d'organes et de l'importance accordée à l'humanisme du don d'organes.