Syndrome lymphoprolifératif auto-immun

Le syndrome lymphoprolifératif auto-immun (SLPA) est une maladie causée par des anomalies congénitales de l'apoptose médiée par Fas. Il a été décrit en 1995, mais depuis les années 1960, une maladie au phénotype similaire est connue sous le nom de syndrome de CanaLe-Smith.

La maladie est caractérisée par une lymphoprolifération chronique non maligne et une hypergammaglobulinémie, qui peuvent être associées à divers troubles auto-immuns.

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Pathogénèse

L'apoptose, ou mort cellulaire physiologique, est l'un des mécanismes essentiels du maintien de l'homéostasie de l'organisme. Elle résulte de l'activation de divers mécanismes de signalisation. Médiée par l'activation des récepteurs Fas (CD95) lors de leur interaction avec le ligand correspondant (ligand Fas, FasL), l'apoptose joue un rôle particulier dans la régulation du système hématopoïétique et du système immunitaire. Fas est présent sur diverses cellules hématopoïétiques; une forte expression du récepteur Fas est caractéristique des lymphocytes activés. FasL est principalement exprimé par les lymphocytes T CD8+.

L'activation du récepteur Fas entraîne une série de processus intracellulaires séquentiels qui entraînent la désorganisation du noyau cellulaire, la dénaturation de l'ADN et des modifications de la membrane cellulaire conduisant à sa désintégration en plusieurs fragments, sans libération d'enzymes lysosomales dans le milieu extracellulaire et sans induire d'inflammation. Plusieurs enzymes appelées caspases, dont la caspase 8 et la caspase 10, participent à la transmission du signal apoptotique au noyau.

L'apoptose médiée par Fas joue un rôle important dans l'élimination des cellules présentant des mutations somatiques, des lymphocytes autoréactifs et des lymphocytes ayant rempli leur rôle dans la réponse immunitaire normale. Une apoptose altérée des lymphocytes T entraîne la prolifération des lymphocytes T activés, ainsi que des lymphocytes T dits doubles négatifs qui expriment le récepteur des lymphocytes T à chaînes a/b (TCRa/b), mais ne possèdent ni les molécules CD4 ni CD8. Une mort programmée défectueuse des lymphocytes B, associée à une augmentation des taux d'interleukine 10 (IL-10), entraîne une hypergammaglobulinémie et une survie accrue des lymphocytes B autoréactifs. Les conséquences cliniques incluent une accumulation excessive de lymphocytes dans le sang et les organes lymphoïdes, un risque accru de réactions auto-immunes et de croissance tumorale.

À ce jour, plusieurs anomalies moléculaires conduisant à l'échec de l'apoptose et au développement de la LAL ont été identifiées. Il s'agit de mutations des gènes Fas, FasL, caspase 8 et caspase 10.

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Symptômes syndrome lymphoprolifératif auto-immun.

L'ALPS se caractérise par une grande variabilité du spectre des manifestations cliniques et de la gravité de son évolution. L'âge d'apparition des manifestations cliniques peut également fluctuer en fonction de la gravité des symptômes. Des cas d'apparition de manifestations auto-immunes à l'âge adulte, au moment du diagnostic d'ALPS, ont été rapportés. Les manifestations du syndrome lymphoprolifératif sont présentes dès la naissance: une augmentation de tous les groupes de ganglions lymphatiques (périphériques, intrathoraciques, intra-abdominaux), une augmentation de la taille de la rate et souvent du foie. La taille des organes lymphoïdes peut évoluer au cours de la vie; leur augmentation est parfois observée lors d'infections intercurrentes. Les ganglions lymphatiques ont une consistance normale, parfois denses; ils sont indolores. Des cas graves de syndrome hyperplasique, imitant un lymphome, ont été rapportés, avec une augmentation des ganglions lymphatiques périphériques, entraînant une déformation du cou, une hyperplasie des ganglions lymphatiques intrathoraciques, pouvant aller jusqu'au développement d'un syndrome de compression et d'une insuffisance respiratoire. Des infiltrats lymphoïdes pulmonaires ont été décrits. Cependant, dans de nombreux cas, les manifestations du syndrome hyperplasique ne sont pas aussi spectaculaires et passent inaperçues auprès des médecins et des parents. Le degré de splénomégalie est également très variable.

La gravité de la maladie est principalement déterminée par des manifestations auto-immunes qui peuvent se développer à tout âge. Le plus souvent, on observe diverses hémopathies immunitaires: neutropénie, thrombocytopénie, anémie hémolytique, qui peuvent être associées à une cytopénie à deux ou trois lignes. Un épisode unique de cytopénie immunitaire peut survenir, mais il est souvent chronique ou récurrent.

D'autres manifestations auto-immunes plus rares peuvent inclure une hépatite auto-immune, une arthrite, une sialadénite, une maladie inflammatoire chronique de l'intestin, un érythème noueux, une panniculite, une uvéite et le syndrome de Guiltain-Barré. De plus, diverses éruptions cutanées, principalement urticariennes, subfébriles ou fébriles, sans lien avec un processus infectieux, peuvent être observées.

Les patients atteints d'un syndrome lymphoprolifératif auto-immun présentent une incidence accrue de tumeurs malignes par rapport à la population générale. Des cas d'hémoblastoses, de lymphomes et de tumeurs solides (carcinomes du foie et de l'estomac) ont été décrits.

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Formes

En 1999, une classification de travail du syndrome lymphoprolifératif auto-immun a été proposée en fonction du type de défaut d'apoptose:

• ALP5 0 - déficit complet de CD95, résultant d'une mutation homozygote nulle (mutation homozygote nuLl) dans le gène Fas/CD95;
• ALPS I - défaut de transduction du signal via le récepteur Fas.
  • Dans ce cas, ALPS la est une conséquence d’un défaut du récepteur Fas (mutation hétérozygote du gène Fas);
  • ALPS lb est une conséquence d'un défaut du ligand Fas (FasL) associé à une mutation dans le gène correspondant - FASLG/CD178;
  • ALPS Ic est le résultat d'une mutation homozygote nouvellement identifiée dans le gène FA5LG/CD178;
• ALPS II - un défaut dans la transmission du signal intracellulaire (mutation dans le gène de la caspase 10 - ALPS IIa, dans le gène de la caspase 8 - ALPS IIb);
• ALPS III - défaut moléculaire non identifié.

Type d'héritage

L'ALPS de type 0, un déficit complet en CD95, n'a été décrit que chez quelques patients. Les membres hétérozygotes d'une famille ne présentant pas le phénotype ALPS, un mode de transmission autosomique récessif a été proposé. Cependant, des données inédites issues d'une famille atteinte d'ALPS de type 0 ne corroborent pas entièrement cette hypothèse. Les scientifiques ont constaté que de nombreuses mutations, voire toutes, sont dominantes et que, lorsqu'elles sont homozygotes, elles entraînent un phénotype plus grave de la maladie.

Dans l'ALPS de type I, le mode de transmission est autosomique dominant, avec une pénétrance incomplète et une expressivité variable. En particulier, dans l'ALPS1a, des cas d'homozygotie ou d'hétérozygotie combinée ont été décrits, dans lesquels diverses mutations du gène Fas sont déterminées dans les deux allèles. Ces cas étaient caractérisés par une évolution sévère avec des manifestations prénatales ou néonatales (anasarque fœtale, hépatosplénomégalie, anémie, thrombocytopénie). De plus, une corrélation a été établie entre la gravité des symptômes cliniques et le type de mutation du gène Fas; une évolution plus sévère est caractéristique d'une mutation du domaine intracellulaire. Au total, plus de 70 patients atteints d'ALPS la ont été décrits dans le monde. La mutation FasL a été décrite pour la première fois chez un patient présentant des manifestations cliniques de lupus érythémateux disséminé et de lymphoprolifération chronique. Français Il a été classé comme ALPS lb, bien que le phénotype ne réponde pas entièrement aux critères du syndrome lymphoprolifératif auto-immun classique (les lymphocytes T doublement négatifs et la splénomégalie étaient absents). La première mutation homozygote A247E dans le gène FasL (domaine extracellulaire) a été décrite récemment, en 2006, par Del-Rey M et al. chez un patient atteint d'ALPS non létal, ce qui indique un rôle important du domaine terminal de FasL C0OH dans l'interaction Fas/FasL. Les auteurs proposent d'inclure le sous-groupe ALPS Ic dans la classification actuelle du syndrome lymphoprolifératif auto-immun.

L'ALPS de type II est héritée de manière autosomique récessive, et de nombreux patients atteints de ce type de maladie présentent des ALPS cliniques et immunologiques typiques, y compris une apoptose médiée par Fas altérée, dans la mise en œuvre de laquelle la caspase 8 (impliquée dans les premiers stades de la signalisation intercellulaire au niveau des interactions TCR et BCR) et la caspase 10 (impliquée dans la cascade apoptotique au niveau de tous les récepteurs connus qui induisent l'apoptose des lymphocytes) sont impliquées.

Plus de 30 patients présentaient un tableau clinique modéré d'ALPS, incluant une hypergammaglobulinémie et des taux élevés de lymphocytes T doublement négatifs dans le sang. Les lymphocytes activés de patients atteints d'ALPS de type III (nom donné à ce syndrome) présentaient une activation normale de la voie médiée par Fas in vitro, et aucun défaut moléculaire n'a été constaté. Il est possible que la maladie soit causée par des perturbations d'autres voies apoptotiques, telles que celles médiées par Trail-R, DR3 ou DR6. Il est intéressant de noter l'observation par R. Qementi de la mutation N252S du gène de la perforine (PRF1) chez un patient atteint d'ALPS de type III, qui présentait une diminution significative de l'activité NK. L'auteur note que la différence significative entre la fréquence de détection de N252S chez les patients atteints d'ALPS (2 sur 25) et la fréquence de sa détection dans le groupe témoin (1 sur 330) suggère son lien avec le développement de l'ALPS dans la population italienne. D'autre part, F. Rieux-Laucat note avoir détecté cette variante de la mutation PRF1 chez 18 % des individus sains et chez 10 % des patients atteints d'ALPS (données non publiées). De plus, parallèlement au polymorphisme N252S, il a trouvé une mutation du gène Fas chez un patient atteint d'ALPS et son père sain, ce qui, selon F. Rieux-Laucat, indique la non-pathogénicité de la mutation hétérozygote N252S du gène de la perforine, décrite un peu plus tôt par R. Qementi chez un patient atteint d'ALPS (mutation Fas) et d'un lymphome B à grandes cellules. Ainsi, la question des causes de l'ALPS de type III reste ouverte aujourd'hui.

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Diagnostics syndrome lymphoprolifératif auto-immun.

L'un des signes du syndrome lymphoprolifératif peut être la présence de lymphocytes absolus dans le sang périphérique et la moelle osseuse. La concentration en lymphocytes augmente en raison des lymphocytes B et T, et parfois seulement en raison d'une seule de ces sous-populations.

Une augmentation du nombre de lymphocytes doublement négatifs de phénotype CD3+CD4-CD8-TCRa/b dans le sang périphérique est caractéristique. Ces mêmes cellules sont retrouvées dans la moelle osseuse, les ganglions lymphatiques et les infiltrats lymphocytaires des organes.

La diminution de l'expression de CD95 (récepteur Fas) sur les lymphocytes n'est pas un critère diagnostique du syndrome lymphoprolifératif auto-immun, car son niveau peut rester dans la plage normale dans certains défauts de Fas avec mutation dans le domaine intracellulaire, ainsi que dans les types ALPS II et III.

Un signe typique du syndrome lymphoprolifératif auto-immun est l'hyperimmunoglobulinémie, due à une augmentation du taux d'immunoglobulines, toutes classes confondues et individuelles. L'ampleur de cette augmentation peut varier.

Il existe des cas isolés de syndrome lymphoprolifératif auto-immun avec hypoimmunoglobulinémie, dont la nature est mal connue. L'immunodéficience est plus fréquente chez les patients atteints d'ALPS IIb, bien qu'elle ait également été décrite dans l'ALPS de type 1a.

Les patients peuvent avoir divers auto-anticorps: anticorps contre les cellules sanguines, ANF, anticorps contre l'ADN natif, anti-RNP, anti-SM, anti-SSB, RF, anticorps contre le facteur VIII de coagulation.

Des taux élevés de triglycérides sériques ont été rapportés chez des patients atteints d'un syndrome lymphoprolifératif auto-immun; l'hypertriglycéridémie serait secondaire à une production accrue de cytokines qui affectent le métabolisme lipidique, en particulier le facteur de nécrose tumorale (TNF). Des augmentations significatives du taux de TNF sont observées chez la plupart des patients atteints d'un syndrome lymphoprolifératif auto-immun. Chez certains patients, l'hypertriglycéridémie est corrélée à l'évolution de la maladie, augmentant lors des poussées.

La nécessité d'un diagnostic différentiel avec les lymphomes malins détermine les indications d'une biopsie ouverte du ganglion lymphatique. L'examen morphologique et immunohistochimique du ganglion révèle une hyperplasie des zones paracorticales et, dans certains cas, des follicules, une infiltration par des lymphocytes T et B, des immunoblastes et des plasmocytes. Dans certains cas, des histiocytes sont également présents. La structure du ganglion lymphatique est généralement préservée; dans certains cas, elle peut être légèrement effacée en raison d'une infiltration cellulaire mixte prononcée.

Chez les patients ayant subi une splénectomie pour hématopathies immunitaires chroniques, une infiltration lymphoïde mixte est détectée, incluant des cellules de la population double négative.

Une méthode spécifique pour diagnostiquer le syndrome lymphoprolifératif auto-immun (SLPA) est l'étude de l'apoptose des cellules mononucléaires périphériques (CMP) du patient in vitro, avec induction par des anticorps monoclonaux dirigés contre le récepteur Fas. Dans le SLPA, on n'observe pas d'augmentation du nombre de cellules apoptotiques lorsque les CMP sont incubées avec des anticorps anti-FasR.

Les méthodes de diagnostic moléculaire visent à identifier les mutations des gènes Fas, caspase 8 et caspase 10. En cas de résultats normaux d'apoptose des PMN et de présence d'un tableau phénotypique d'ALPS, une étude du gène FasL est indiquée.

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Diagnostic différentiel

Le diagnostic différentiel du syndrome lymphoprolifératif auto-immun est réalisé avec les maladies suivantes:

• Maladies infectieuses (infections virales, tuberculose, leishmaniose, etc.)
• Lymphomes malins.
• Lymphohistiocytose hémophagocytaire.
• Maladies de stockage (maladie de Gaucher).
• Sarcoïdose.
• Lymphadénopathie dans les invasions systémiques du tissu conjonctif.
• Autres états d'immunodéficience (déficit immunitaire commun variable, syndrome de Wiskott-Aldrich).

Traitement syndrome lymphoprolifératif auto-immun.

En cas de syndrome lymphoprolifératif isolé, aucun traitement n'est généralement nécessaire, sauf en cas d'hyperplasie sévère avec syndrome de compression médiastinale ou de développement d'infiltrats lymphoïdes dans les organes. Dans ce cas, un traitement immunosuppresseur est utilisé (glucocorticoïdes, ciclosporine A, cyclophosphamide).

Le traitement des complications auto-immunes est réalisé selon les principes généraux de la thérapie des maladies correspondantes: en cas d'hémopathies, la (méthyl)prednisolone est prescrite à la dose de 1 à 2 mg/kg, ou en traitement pulsé suivi d'un passage aux doses d'entretien; en cas d'effet insuffisant ou instable, une association de corticoïdes avec d'autres immunosuppresseurs est utilisée, par exemple: mycophénolate mofétil, ciclosporine A, azathioprine, anticorps monoclonaux anti-CD20 (rituximab). Un traitement par fortes doses d'immunoglobulines intraveineuses (IgIV) produit généralement un effet insatisfaisant ou instable. En raison de la tendance à l'évolution chronique ou récurrente, un traitement à long terme avec des doses d'entretien, choisies individuellement, est nécessaire. En cas d'effet insuffisant du traitement médicamenteux, nécessitant des doses élevées, une splénectomie peut être efficace.

En cas d'évolution sévère ou de progression prévue de la maladie, la transplantation de cellules souches hématopoïétiques est indiquée. Cependant, l'expérience de la transplantation dans le syndrome lymphoprolifératif auto-immun est limitée dans le monde.

Prévoir

Le pronostic dépend de la gravité de la maladie, le plus souvent déterminée par la gravité des manifestations auto-immunes. Dans les hémopathies sévères et résistantes aux traitements, une évolution défavorable est probable.

Avec l'âge, la gravité du syndrome lymphoprolifératif peut diminuer, mais cela n'exclut pas le risque de complications auto-immunes graves. Dans tous les cas, un pronostic adéquat permet d'élaborer une approche thérapeutique optimale pour chaque patient.

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