Syndrome lymphoprolifératif auto-immun

Le syndrome lymphoprolifératif auto-immun (ALPS) est une maladie qui est basée sur des anomalies congénitales de l'apoptose induite par Fas. Il a été décrit en 1995, mais depuis les années 1960, une maladie avec un phénotype similaire était connue sous le nom de syndrome de CanaLe-Smith.

La maladie est caractérisée par une lymphoprolifération chronique non maligne et une hypergammaglobulinémie, qui peuvent être associées à divers troubles auto-immuns.

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Pathogénèse

L'apoptose, ou la mort physiologique d'une cellule, est l'un des mécanismes intégraux du maintien de l'homéostasie du corps. L'apoptose se développe en raison de l'activation de divers mécanismes de signalisation. Un rôle particulier dans la régulation du système hématopoïétique et du système immunitaire joue une activation de Fas-récepteur (CD95) à médiation par l'apoptose lors de leur interaction avec le ligand approprié (Fas-ligand, FasL). Fas est représenté sur diverses cellules hématopoïétiques, une forte expression du récepteur Fas est caractéristique des lymphocytes activés. Fasl-est exprimé principalement par les lymphocytes T CD8 +.

L'activation du récepteur Fas comporte une série de processus intracellulaires séquentielles, dont le résultat est la perturbation de la dénaturation de l'ADN du noyau de la cellule, des changements dans la membrane cellulaire, conduisant à la désintégration dans un certain nombre de fragments sans libération dans le milieu extracellulaire des enzymes lysosomales et sans induction de l'inflammation. La transmission du signal apoptotique dans le noyau comprend un certain nombre d'enzymes appelées caspases, y compris la caspase 8 et caspase 10.

L'apoptose à médiation par Fas joue un rôle important dans l'élimination des cellules avec des lymphocytes de mutations somatiques et les lymphocytes, pour remplir son rôle dans la réponse immunitaire normale. Violation de lymphocytes T apoptotiques conduit à une expansion des cellules T activées, ainsi que ce qu'on appelle les lymphocytes T double négatifs qui expriment le récepteur de cellule T connexions a / b (TCRA / b), mais ne sont pas CD4, ou des molécules CD8. La mort programmée des défauts des cellules B en combinaison avec des niveaux accrus de l'interleukine 10 (IL-10) conduisent à une hypergammaglobulinémie et une augmentation de la survie des lymphocytes B autoréactifs. Les conséquences cliniques comprennent une accumulation excessive de lymphocytes dans le sang et les organes lymphoïdes, un risque accru de réactions auto-immunes et la croissance tumorale.

À ce jour, plusieurs anomalies moléculaires ont été identifiées, conduisant à un trouble de l'apoptose et au développement de l'ALLS. Ce sont des mutations dans les gènes Fas, FasL, Caspase 8 et Caspaea 10.

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Symptômes syndrome lymphoprolifératif auto-immun

ALPS est caractérisée par une grande variabilité dans le spectre des manifestations cliniques et la sévérité du cours, et l'âge de la manifestation clinique peut également fluctuer en fonction de la gravité de la symptomatologie. Il y a des cas de débuts de manifestations auto-immunes à l'âge adulte, quand ALPS a été diagnostiqué. Manifestations lymphoprolifératifs syndrome présents à la naissance sous la forme de ganglions lymphatiques accrus de tous les groupes (périphérique, intrathoracique, intra), une taille de la rate, et souvent le foie. La taille des organes lymphoïdes peut varier tout au long de la vie, parfois leur croissance est notée dans les infections intercurrentes. Les ganglions lymphatiques ont une consistance habituelle, parfois dense; indolore. Il existe des cas manifestation fortement prononcés syndrome hyperplasique mimant le lymphome, avec une augmentation des ganglions lymphatiques périphériques, ce qui conduit à la déformation du col, l'hyperplasie des ganglions lymphatiques intrathoracique jusqu'à ce que le développement du syndrome de compression, et une insuffisance respiratoire. Les infiltrats lymphoïdes dans les poumons sont décrits. Cependant, dans de nombreux cas, les manifestations du syndrome hyperplasique ne sont pas si dramatiques, et ils restent inaperçus par les médecins et les parents. Le degré de sévérité de la splénomégalie est également très variable.

La gravité de l'évolution de la maladie est principalement déterminée par des manifestations auto-immunes, qui peuvent se développer à tout âge. Le plus souvent, il existe diverses hémopathies immunitaires - neutropénie, thrombocytopénie, anémie hémolytique, qui peuvent être combinées sous forme de cytopénie à deux et trois étages. Il peut y avoir un seul épisode de cytopénie immunitaire, mais souvent ils sont chroniques ou récidivants.

Dans d' autres manifestations auto - immunes plus rares peuvent être vus hépatite auto - immune, l' arthrite, la sialadénite, l' affection abdominale inflammatoire, érythème noueux, panniculite, l' uvéite, le syndrome de Guiltain-Barre. En outre, il peut y avoir  diverses  éruptions cutanées, principalement de l'urticaire, subfébrile ou de la fièvre sans être associé au processus infectieux.

Chez les patients présentant un syndrome lymphoprolifératif auto-immun, l'incidence des tumeurs malignes a été augmentée par rapport à la population. Les cas d'hémoblastose, de lymphomes et de tumeurs solides (carcinome du foie, estomac) sont décrits.

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Formes

En 1999, une classification fonctionnelle du syndrome lymphoprolifératif auto-immun basé sur le type de défaut d'apoptose a été proposée:

• ALP5 0 est la déficience complète en CD95 résultant de la mutation nuLl homozygote dans le gène Fas / CD95;
• ALPS I - un défaut de transmission du signal à travers le récepteur Fas.
  • ALPS la est une conséquence d'un défaut du récepteur Fas (mutation hétérozygote dans le gène Fas);
  • ALPS lb est une conséquence d'un défaut du ligand Fas (FasL), associé à une mutation du gène correspondant - FASLG / CD178;
  • ALPS Ic est une conséquence de la mutation homozygote nouvellement identifiée dans le gène FA5LG / CD178;
• ALPS II - défaut de signalisation intracellulaire (mutation dans le gène caspase 10 - ALPS IIa, dans le gène caspase 8 - ALPS IIb);
• ALPS III - défaut moléculaire n'est pas établi.

Type d'héritage

ALPES type 0  - carence complète de CD95 - décrit seulement dans quelques patients en tant que membres de la famille hétérozygotes n'ont pas phénotype ALPS a été émis l' hypothèse autosomique récessive type d'héritage. Cependant, des données non publiées sur la surveillance de la famille dans lesquelles un patient ALPS 0 a été identifié ne sont pas entièrement d'accord avec cette affirmation. Les scientifiques ont trouvé que beaucoup, sinon toutes, les mutations sont dominantes, et que si elles sont homozygotes, cela conduit à un phénotype plus prononcé de la maladie.

Avec  les ALPS de type I, le  type de transmission est autosomique dominant, avec une pénétrance incomplète et une expressivité variable. En particulier, avec ALPS1a, des cas d'homozygotie ou d'hétérozygotie combinée sont décrits, dans lesquels diverses mutations du gène Fas sont déterminées dans les deux allèles. Ces cas étaient caractérisés par une évolution sévère avec manifestation prénatale ou néonatale (œdème fœtal, hépatosplénomégalie, anémie, thrombocytopénie). De plus, une corrélation a été trouvée entre la sévérité de la symptomatologie clinique et le type de mutation dans le gène Fas; pour une mutation dans le domaine intracellulaire, une évolution plus sévère est caractéristique. Au total, plus de 70 patients atteints d'ALPS la sont décrits dans le monde. La mutation FasL a d'abord été décrite chez un patient présentant des manifestations cliniques de lupus érythémateux systémique et de lymphoprolifération chronique. Il a été classé comme ALPS lb, bien que le phénotype ne répondait pas complètement aux critères du syndrome lymphoprolifératif auto-immun classique (les lymphocytes T négatifs et la splénomégalie étaient absents). La première mutation A247E homozygote dans le gène FasL (domaine extracellulaire) a été récemment décrite, en 2006, par Del-Rey M et al. Chez un patient avec ALPS non létale, ce qui indique le rôle important du domaine terminal de FasL C0OH dans l'interaction de Fas / FasL. Les auteurs proposent de sous-groupe ALPS Ic à la classification actuelle du syndrome lymphoprolifératif auto-immune.

Type ALPS II  est héritée de manière autosomique récessive, et de nombreux patients souffrant de ce type de maladie a été observée ALPS clinique et immunologique typique , y compris anormale de l' apoptose à médiation par Fas dans la mise en œuvre de ce qui implique la caspase 8 (impliqués dans les premières étapes de transduction du signal intercellulaire au niveau de l' interaction TCR et BCR), et la caspase 10 (impliqué dans la cascade apoptotique à tous les récepteurs connus qui induisent l' apoptose des lymphocytes).

Plus de 30 patients ont été identifiés ALPS cliniques de gravité modérée, qui comprenait hypergammaglobulinémie et un niveau accru de cellules T doubles négatives dans le sang, les lymphocytes activés des patients de type III ALPES (ainsi nommé ce syndrome) ont montré une activation normale Fas voie médiée in vitro, et aucun défaut moléculaire n'a été trouvé. Probablement, la cause de la maladie sont d'autres troubles des voies apoptotiques à médiation par, par exemple, Trail-R, DR3, ou DR6. Une observation intéressante semble R. Qementi de mutation N252S dans le gène pour la détection de la perforine (PRF1) chez un patient de type ALPS III, qui a connu une diminution significative de l'activité NK. L'auteur souligne qu'une différence significative entre la fréquence de détection N252S chez les patients atteints ALPS (2 sur 25) et la fréquence de sa détection dans le groupe témoin (1 330) suggère son association avec le développement des ALPES dans la population italienne. D'autre part, F. Rieux-Laucat note que cette option mutations PRF1 détectées dans 18% d'entre eux en bonne santé et chez 10% des patients avec ALPS (données non publiées). Et, en plus, ainsi que le polymorphisme N252S, ils ont trouvé la mutation du gène Fas chez un patient avec ALPS et la santé de son père, qui, selon F.Rieux-Laucat, parle d'une mutation N252S hétérozygote non pathogène dans le gène de la perforine décrit plusieurs R. Qementi précédemment chez un patient atteint d'ALPS (mutation Fas) et de lymphome B à grandes cellules. Ainsi, la question des causes de l'apparition du type ALPS III est toujours ouverte aujourd'hui.

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Diagnostics syndrome lymphoprolifératif auto-immun

L'un des signes du syndrome lymphoprolifératif peut être une lymphocytose absolue dans le sang périphérique et la moelle osseuse. Le contenu des lymphocytes augmente en raison des lymphocytes B et T, dans certains cas - seulement au détriment de l'une des sous-populations,

Caractéristique est une augmentation de la teneur dans le sang périphérique de lymphocytes double négatif avec le phénotype CD3 + CD4-CD8-TCRa / b. Ces mêmes cellules se trouvent dans la moelle osseuse, les ganglions lymphatiques, les infiltrats lymphocytaires dans les organes.

Réduction de l'expression de CD95 (Fas-récepteur) sur les lymphocytes ne sont pas de diagnostic du syndrome lymphoprolifératif auto-immune, en tant que son niveau peut rester dans la plage normale à certains défauts mutation Fas dans le domaine intracellulaire, et aussi à ALPS II et type III.

Un signe typique d'un syndrome lymphoprolifératif auto-immun est l'hyperimmunoglobulinémie, due à une augmentation du taux de toutes les classes d'immunoglobulines et de chaque classe. Le degré d'augmentation peut être différent.

Il y a des cas isolés de syndrome lymphoprolifératif auto-immun avec hypoimmunoglobulinémie, une nature qui n'a pas été clarifiée. L'immunodéficience est plus typique chez les patients atteints d'ALPS IIb, bien qu'elle soit également décrite avec le type ALPS 1a.

Chez les patients, différents autoanticorps peuvent être détectés: anticorps dirigés contre les cellules sanguines, ANP, anticorps contre l'ADN natif, anti-RNP, anti-SM, anti-SSB, RF, anticorps contre la coagulation du facteur VIII.

A signalé une augmentation des taux sériques de triglycérides chez les patients atteints d'un syndrome lymphoprolifératif auto-immun; La nature secondaire de l'hypertriglycéridémie est suggérée en raison de l'augmentation de la production de cytokines affectant le métabolisme des lipides, en particulier le facteur de nécrose tumorale (TNF). Une augmentation significative des taux de TNF est observée chez la plupart des patients atteints d'un syndrome lymphoprolifératif auto-immun. Chez certains patients, le taux d'hypertriglycéridémie est en corrélation avec l'évolution de la maladie, augmentant avec les exacerbations.

La nécessité de diagnostics différentiels avec des lymphomes malins provoque des indications pour une biopsie ouverte du ganglion lymphatique. L'examen morphologique et immunohistochimique des ganglions lymphatiques montre hyperplasie zones paracorticales et, dans certains cas, les follicules, une infiltration de lymphocytes T et B, immunoblaste, des cellules plasmatiques. Dans certains cas, les histiocytes sont trouvés. La structure du ganglion lymphatique, en règle générale, est préservée, dans certains cas, peut être quelque peu effacé en raison de l'infiltration cellulaire mixte prononcée.

Chez les patients ayant subi une splénectomie pour des hémopathies immunitaires chroniques, une infiltration lymphoïde mixte a été révélée, y compris par des cellules d'une population à double négatif.

Une méthode spécifique pour le diagnostic du syndrome lymphoprolifératif auto-immun est l'étude de l'apoptose des cellules mononucléaires périphériques (PMN) in vitro, lors de l'induction avec des anticorps monoclonaux contre le récepteur Fas. Avec ALPS, il n'y a pas d'augmentation du nombre de cellules apoptotiques lorsque les PMN sont incubés avec des anticorps anti-FasR.

Techniques de diagnostic moléculaire visant à identifier des mutations dans les gènes Fas, caspase 8 et caspase 10. Dans le cas des résultats normaux de PMN de l'apoptose et la présence du motif phénotypique représentés gène FasL étude ALPS

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Diagnostic différentiel

Le diagnostic différentiel du syndrome lymphoprolifératif auto-immune est réalisé avec les maladies suivantes:

• Maladies infectieuses (infections virales, tuberculose, leishmaniose, etc.)
• Lymphomes malins.
• Lymphohistiocytose hémophagocytaire.
• Maladies d'accumulation (maladie de Gaucher).
• Sarcoïdose
• Lymphadénopathie avec conquête systémique du tissu conjonctif.
• Autres états d'immunodéficience (immunodéficience variable générale, syndrome de Wiskott-Aldrich).

Traitement syndrome lymphoprolifératif auto-immun

Avec un syndrome lymphoprolifératif isolé, la thérapie n'est généralement pas nécessaire, sauf en cas d'hyperplasie sévère avec syndrome de compression du médiastin, développement d'infiltrats lymphoïdes dans les organes. Dans le même temps, un traitement immunosuppresseur est utilisé (glucocorticoïdes, cyclosporine A, cyclophosphamide),

Traitement des complications auto-immunes passent sur les principes généraux de la thérapie des maladies pertinentes - lorsqu'ils sont administrés les troubles sanguins (méthyl) prednisolone à une dose de 1-2 mg / kg, ou en mode de traitement par impulsions à la transition à la suite de doses d'entretien; quand il y a un effet insuffisant ou instable appliqué combinaison de corticostéroïdes avec d'autres immunosuppresseurs, tels que le mycophénolate mofétil, la cyclosporine A, l'azathioprine, un anticorps monoclonal anti-CD20 (rituximab). Le traitement avec de fortes doses d'immunoglobulines intraveineuses (IVIG), en règle générale, donne un effet insatisfaisant ou instable. En relation avec la propension à un traitement chronique ou récurrent, une thérapie à long terme avec des doses d'entretien est nécessaire, qui sont sélectionnées individuellement. Avec un effet insuffisant de la pharmacothérapie, le besoin de doses élevées de médicaments, la splénectomie peut s'avérer efficace.

Dans le cas d'une évolution sévère ou d'une progression prévisible de la maladie, la transplantation de cellules souches hématopoïétiques est indiquée, mais l'expérience de la transplantation dans le syndrome lymphoprolifératif auto-immun est limitée dans le monde entier.

Prévoir

Le pronostic dépend de la sévérité de l'évolution de la maladie, qui est le plus souvent déterminée par la sévérité des manifestations auto-immunes. Dans les cas graves, résistants au traitement, les hémopathies, un résultat défavorable est probable.

Avec l'âge, le syndrome lymphoprolifératif peut diminuer, mais cela n'exclut pas le risque de manifestation de complications auto-immunes sévères. Dans tous les cas, un pronostic adéquat permet de développer une approche thérapeutique optimale pour chaque patient.

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