Syndrome d'hyper IgM autosomique récessif: causes, symptômes, diagnostic, traitement

Syndrome d'hyper IgM autosomique récessif associé à un déficit activant en cytidine désaminase (HIGM2)

Suite à la découverte des bases moléculaires du syndrome d'hyper-IgM lié à l'X, des descriptions de patients, hommes et femmes, présentant une expression normale de CD40L, une susceptibilité accrue aux infections bactériennes, mais non opportunistes, et, dans certaines familles, un mode de transmission autosomique récessif sont apparues. En 2000, Revy et al. ont publié les résultats d'une étude portant sur un groupe de patients atteints du syndrome d'hyper-IgM, qui a révélé une mutation du gène codant pour la cytidine désaminase inductible par activation (AICDA).

Le gène de la cytidine désaminase inductible par activation (AICDA), situé sur le chromosome 12p13, est composé de 5 exons et code pour une protéine de 198 acides aminés. Les mutations, le plus souvent homozygotes, rarement hétérozygotes, se trouvent principalement dans l'exon 3.

L'AID appartient à la famille des cytidine désaminases. C'est une enzyme d'édition de l'ARN agissant sur un ou plusieurs substrats d'ARN messager. Cependant, des preuves convaincantes d'une action directe de la cytidine désaminase sur l'ADN ont récemment été obtenues. Suivant ce modèle, il a été proposé que l'AID convertisse la désoxycytidine (dC) en désoxyuridine (dU) dans un brin d'ADN. On sait maintenant que l'AID nécessite une interaction avec une ou plusieurs coenzymes spécifiques pour induire une recombinaison de changement de classe. Il a également été démontré que le blocage de la recombinaison de changement de classe se produit avant les cassures de l'ADN double brin dans la région de changement mu. Ainsi, le mécanisme précis de la fonction de l'AID n'est pas bien compris, bien que le rôle important de cette enzyme dans la recombinaison de changement de classe des immunoglobulines et l'hypermutation somatique soit évident.

Symptômes

Les patients présentant un déficit en AID se présentent dès la petite enfance avec un tableau clinique dominé par des infections bactériennes récurrentes des voies respiratoires et gastro-intestinales. Cependant, en raison d'un phénotype clinique plus léger dû à l'absence d'infections opportunistes dans ce groupe de patients, un diagnostic d'immunodéficience est souvent posé après 20 ans. Comme les patients porteurs d'une mutation du gène CD40, les patients présentant un déficit en AID présentent des taux d'IgG et d'IgA significativement réduits, et des taux d'IgM normaux ou élevés. Les anticorps IgG spécifiques dirigés contre les antigènes protéiques T-dépendants sont absents, tandis que les isohémoagglutinines IgM sont présentes.

^{Les numérations de lymphocytes B CD19+} et de lymphocytes B mémoire CD27 ⁺ sont normales, et l'immunité des lymphocytes T est généralement préservée. Le signe clinique caractéristique de ces patients est une hyperplasie lymphoïde, avec des centres germinatifs géants constitués de lymphocytes B proliférants exprimant simultanément les IgM, les IgD et le CD38.

Diagnostic

Le diagnostic de déficit en AID doit être suspecté chez les patients présentant des taux d'immunoglobulines sériques anormaux compatibles avec un syndrome d'hyper-IgM, associés à une expression normale du ligand CD40 et à l'incapacité des lymphocytes du sang périphérique, stimulés in vitro par des anti-CD40 et des lymphokines, à produire d'autres classes d'immunoglobulines que les IgM. La confirmation moléculaire du diagnostic ne peut être obtenue que par la détection d'une mutation du gène AID.

Traitement

Un traitement de remplacement régulier par immunoglobuline intraveineuse (400-600 mg/kg/mois) réduit la fréquence des manifestations infectieuses, mais n'affecte pas l'hyperplasie lymphoïde.

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