Syndrome de cassure chromosomique de Nimègue.

Le syndrome de cassure de Nimègue a été décrit pour la première fois en 1981 par Weemaes CM comme un nouveau syndrome associé à une instabilité chromosomique. La maladie, caractérisée par une microcéphalie, un retard de développement physique, des anomalies squelettiques faciales spécifiques, des taches café au lait et de multiples cassures des chromosomes 7 et 14, a été diagnostiquée chez un garçon de 10 ans. Il existe actuellement un registre international du syndrome de cassure de Nimègue (SNB) qui inclut plus de 130 patients (données non publiées). Des données sur des patients russes atteints du SNB ont également été soumises à ce registre. En 2000, le groupe d'étude international du SNB a publié des données sur l'analyse des anomalies cliniques et immunologiques chez 55 patients atteints du SNB; ce rapport fournit la description la plus complète du syndrome. En 1998, deux groupes de recherche ont cloné le gène du SNB, le baptisant HBS1. Plus de 60 patients atteints du SNB ont été examinés. La grande majorité d'entre eux étaient homozygotes pour une mutation de 5 nucléotides – 657 deLS (657-661 del ACAAA), qui a entraîné un décalage du cadre de lecture et l'apparition d'un codon stop prématuré. Ces résultats ont confirmé l'hypothèse d'un « effet fondateur » de la mutation du gène NBS.

Symptômes du syndrome de dégradation chromosomique de Nimègue

Le syndrome de cassure chromosomique de Nimègue est fréquent principalement en Europe centrale, notamment en Pologne. En 2005, le registre comprenait 55 personnes, dont 31 hommes et 24 femmes. Tous les patients présentaient une microcéphalie et un retard de développement physique; la moitié d'entre eux présentaient un développement intellectuel normal, tandis que les autres présentaient un retard de développement intellectuel à des degrés divers. Tous les patients présentaient des anomalies caractéristiques du squelette facial: front fuyant, partie médiane proéminente du visage, nez long, hypoplasie de la mâchoire inférieure, yeux mongoloïdes, épicanthus, grandes oreilles et cheveux clairsemés. Certains patients présentaient des télangiectasies sur la conjonctive sclérale. La plupart des patients présentaient des taches « café au lait » sur la peau. Les anomalies squelettiques les plus fréquentes sont la clinodactylie et la syndactylie; les anomalies moins fréquentes sont l'atrésie ou la sténose anale, la dysgénésie ovarienne, l'hydronéphrose et la dysplasie de la hanche. La plupart des patients souffrent d'infections bactériennes récurrentes et chroniques des voies respiratoires, des organes ORL et des voies urinaires. Les infections gastro-intestinales sont plus rares. Diverses tumeurs malignes, principalement des lymphomes à cellules B, se sont développées chez 22 des 55 patients. Des maladies auto-immunes et une hémocytopénie ont également été décrites chez des patients atteints de NBS. Divers troubles du système lymphoïde sont détectés: hypo- ou hyperplasie des ganglions lymphatiques, hépatosplénomégalie.

Données de laboratoire

L'examen de laboratoire a révélé des concentrations normales d'alpha-fœtoprotéine (contrairement à l'ataxie-télangiectasie). Divers troubles des concentrations sériques d'immunoglobulines ont été observés: agammaglobulinémie (30 % des cas), déficit sélectif en IgA, diminution des IgG avec concentrations élevées d'IgA et d'IgM, déficits des sous-classes d'IgG; altération de la production d'anticorps spécifiques. L'analyse des sous-populations lymphocytaires a le plus souvent révélé une diminution de la teneur relative en cellules CD3+ et CD4+, avec un taux normal de CD8+. La réponse proliférative des lymphocytes à la phytohémagglutinine est réduite.

Le caryotype de tous les patients est normal. Les aberrations chromosomiques, comme dans l'AT, sont principalement représentées par un réarrangement des chromosomes 7 et 14 aux sites où se trouvent les gènes des immunoglobulines et le récepteur des lymphocytes T. En règle générale, les lymphocytes et les fibroblastes des patients atteints de NBS se développent mal en culture cellulaire. De plus, ils se distinguent des cellules normales par une sensibilité accrue aux rayonnements ionisants et aux radiomimétiques chimiques. L'irradiation induit un nombre accru d'aberrations chromosomiques. De plus, les cellules des patients atteints de NB5 ne sont pas capables d'arrêter ou de ralentir la phase S du cycle cellulaire après une exposition à de fortes doses de rayonnement.

Traitement du syndrome de cassure chromosomique à Nimègue

Les principes thérapeutiques fondamentaux des patients atteints de NBS sont similaires à ceux du DICV et du syndrome d'hyper-IgM. Un traitement substitutif par immunoglobulines intraveineuses et un traitement antimicrobien, antiviral et antifongique sont prescrits aux patients atteints de NBS. Lors du traitement des tumeurs malignes dans l'AT et le NBS, une sensibilité accrue à la radiothérapie et à la chimiothérapie est prise en compte.