Les syndromes des ruptures chromosomiques

Immunodéficience et l'instabilité chromosomique sont des marqueurs de l'ataxie-télangiectasie (A-T) et Nijmegen chromosome syndrome de rupture - syndrome de rupture Nijmegen (NBS), qui, conjointement avec le syndrome de Bloom, le groupe xeroderma pigmentosum inclus dans les syndromes d'instabilité chromosomique. Les gènes qui provoquent des mutations du développement de A-T et NBS sont ATM (Ataxia-télangiectasie mutée) et NBSL respectivement. ATM encode la synthèse de la kinase éponyme, et NBSl - nibrine. Les deux protéines sont impliquées dans la réparation des cassures de l'ADN et la régulation du cycle cellulaire à deux chaînes. Les cellules de patients atteints d'A-T et le NBS ont un phénotype similaire et sont caractérisés par une sensibilité accrue au rayonnement, le défaut du cycle cellulaire, les mêmes manifestations cliniques et les troubles immunologiques ont des différences significatives, bien que ces deux maladies ont une incidence accrue des tumeurs malignes et l'instabilité chromosomique spontanée et la rupture chromosomique, impliquant principalement 7 et 14 chromosomes.

On sait que le cycle cellulaire est divisé en 4 phases: mitose (M) et synthèse d'ADN (S), séparées par deux interruptions de G1 et G2. La séquence du cycle cellulaire est la suivante: G1-S-G2-M. Après exposition aux rayonnements ionisants, des cassures double brin de l'ADN se produisent. S'il y a réparation de l'ADN, alors le cycle cellulaire est restauré, sinon, la cellule est tuée par apoptoa ou un clone mutant se développe. Normalement, le cycle cellulaire sous l'action du rayonnement peut être bloqué en deux points critiques: la transition de G1 à S et / ou de G2 à la phase M. A-T et NBS, le contrôle du cycle cellulaire aux points critiques est altéré. La protéine ATM joue un rôle essentiel dans l'activation des moyens de régulation du cycle cellulaire qui sont réalisés à la fois dans les phases G1 et G2. Le gène NBS1 code pour une protéine nibrine qui, comme l'ATM, est impliquée dans la régulation du cycle cellulaire.

Normalement, les cassures de l'ADN double brin se produisent au cours de la recombinaison V (D) J des gènes de l'immunoglobuline et du récepteur des lymphocytes T, au cours du croisement, avec la méiose. Des processus qui rappellent la recombinaison des gènes d'immunoglobulines se produisent au cours de la maturation des neurones du cerveau. De toute évidence, c'est avec des défauts dans la réparation de l'ADN que de nombreuses manifestations cliniques et immunologiques chez les patients avec NBS et A-T sont associées dans ces cas, comme la synthèse d'immunoglobulines, les fonctions des organes génitaux et le système nerveux.

Il est extrêmement rare de combiner un phénotype classique de l'AT avec une microcéphalie et des mutations ATM, et ce syndrome est appelé "AT-Fresno". En fait, AT-Fresno est un phénotype qui reflète l'association de l'AT avec le syndrome de Nimègue.