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Santé

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Syndromes de rupture chromosomique

 
, Rédacteur médical
Dernière revue: 07.07.2025
 
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L'immunodéficience et l'instabilité chromosomique sont des marqueurs de l'ataxie-télangiectasie (AT) et du syndrome de cassure de Nimègue (SNB), qui, avec le syndrome de Bloom et le xeroderma pigmentosum, appartiennent au groupe des syndromes avec instabilité chromosomique. Les gènes dont les mutations sont à l'origine du développement de l'AT et du SNB sont respectivement ATM (Ataxie-Télangiectasie Mutée) et NBSl. ATM code pour la synthèse de la kinase du même nom, et NBSl pour la nibrine. Ces deux protéines sont impliquées dans la réparation des cassures double brin de l'ADN et la régulation du cycle cellulaire. Les cellules des patients atteints d'AT et de SNB présentent un phénotype similaire et se caractérisent par une sensibilité accrue aux radiations et des anomalies du cycle cellulaire. Cependant, les manifestations cliniques et les troubles immunologiques présentent des différences significatives, bien que les deux maladies se caractérisent par une incidence accrue de tumeurs malignes, d'instabilité chromosomique spontanée et de cassures chromosomiques, principalement au niveau des chromosomes 7 et 14.

Le cycle cellulaire est divisé en quatre phases: la mitose (M) et la synthèse de l’ADN (S), séparées par deux cassures G1 et G2. La séquence du cycle cellulaire est la suivante: G1-S-G2-M. Après exposition aux rayonnements ionisants, des cassures de l’ADN double brin se produisent. Si l’ADN est réparé, le cycle cellulaire est rétabli; sinon, la cellule meurt par apoptose ou un clone mutant se développe. Normalement, le cycle cellulaire peut être bloqué à deux points critiques lors d’une exposition aux rayonnements: la transition de la phase G1 à la phase S et/ou de la phase G2 à la phase M. Avec AT et NBS, le contrôle du cycle cellulaire à ces points critiques est perturbé. La protéine ATM joue un rôle essentiel dans l’activation des voies de régulation du cycle cellulaire qui interviennent en G1 et G2. Le gène NBS1 code pour la protéine nibrine, qui, comme ATM, est impliquée dans la régulation du cycle cellulaire.

Normalement, les cassures double brin de l'ADN se produisent lors de la recombinaison V(D)J des gènes d'immunoglobulines et du récepteur des lymphocytes T, lors du crossing-over et pendant la méiose. Des processus similaires à la recombinaison des gènes d'immunoglobulines se produisent lors de la maturation des neurones cérébraux. Il est évident que de nombreuses manifestations cliniques et immunologiques chez les patients atteints de NBS et d'AT, telles que des troubles de la synthèse des immunoglobulines, du fonctionnement des organes génitaux et du système nerveux, sont associées à des défauts de réparation de l'ADN dans ces cas.

Une association très rare du phénotype AT classique avec une microcéphalie et des mutations ATM est observée. Ce syndrome est appelé « AT-Fresno ». En substance, AT-Fresno est un phénotype qui reflète l'association de l'AT avec le syndrome de Nimègue.

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