Syndrome des antiphospholipides

Le syndrome des antiphospholipides (APS) est caractérisé par un complexe de symptômes cliniques et biologiques spécifiques, comprenant des thromboses veineuses et/ou artérielles, diverses formes de pathologie obstétricale (principalement des fausses couches habituelles), une thrombocytopénie, ainsi que d'autres syndromes neurologiques, hématologiques, cutanés et cardiovasculaires en présence d'anticorps antiphospholipides (aPL) dans le sang circulant. Les aPL comprennent l'anticoagulant lupique (LA) et les anticorps anti-cardiolipine (aCL), réagissant avec les déterminants antigéniques des phospholipides membranaires chargés négativement ou des protéines de liaison aux phospholipides (bêta2-glycoprotéine-1, annexine V).

Le SAPL survient seul ou en association avec d’autres maladies auto-immunes, en particulier le lupus érythémateux disséminé (LED).

Le SAPL est défini selon les critères de consensus de la classification internationale adoptée à Sydney en 2006 [ 1 ]. Il requiert des critères cliniques tels qu'une thrombose vasculaire (veineuse ou artérielle) ou une morbidité pendant la grossesse, ainsi qu'un critère de laboratoire basé sur la présence d'anticorps antiphospholipides persistants à deux reprises ou plus, à au moins 12 semaines d'intervalle. Les anticorps antiphospholipides acceptés dans les critères de laboratoire comprennent l'anticoagulant lupique (LAC), l'anticardiolipine (aCL) et les IgG et IgM anti-β 2 -glycoprotéine I (anti-β 2 GPI).

Épidémiologie

L'incidence annuelle signalée du SAPL était de 2,1 pour 100 000 personnes, tandis que la prévalence estimée était de 50 pour 100 000 habitants [ 2 ]

Selon des auteurs américains, l'incidence du syndrome des antiphospholipides dans la population atteint 5 %. Parmi les patientes présentant des fausses couches à répétition, ce syndrome est présent chez 27 à 42 %, contre 30 à 35 % selon d'autres chercheurs. Sans traitement, la mort embryonnaire/fœtale est observée chez 85 à 90 % des femmes présentant des auto-anticorps anti-phospholipides. L'incidence du syndrome des antiphospholipides secondaires est 7 à 9 fois plus élevée chez les femmes que chez les hommes, ce qui s'explique probablement par leur plus grande prédisposition aux maladies systémiques du tissu conjonctif.

L'importance exceptionnelle du traitement du syndrome des antiphospholipides réside dans le fait que la thrombose est la principale complication de la maladie. Il est particulièrement important de:

• 22 % des femmes atteintes du syndrome des antiphospholipides ont des antécédents de thrombose, 6,9 % - thrombose des vaisseaux cérébraux;
• 24 % de toutes les complications thrombotiques surviennent pendant la grossesse et la période post-partum.

Le risque de complications thrombotiques augmente pendant la grossesse et dans la période post-partum, car il y a une augmentation physiologique du potentiel de coagulation du sang dans le contexte d'une hypervolémie.

Causes le syndrome des antiphospholipides

Le syndrome des antiphospholipides peut être primaire, lorsqu'il n'y a aucune preuve de maladie auto-immune, ou secondaire à des processus auto-immuns tels que le lupus érythémateux disséminé (LED), dans 40 % des cas.[ 3 ]

Malgré l'étude active des mécanismes de développement du SAPL, l'étiologie de cette maladie reste incertaine. On sait que des agents infectieux peuvent, dans certains cas, déclencher la production d'aPL. [ 4 ]

Une augmentation des titres d'aPL est observée dans le contexte d'infections virales [virus de l'hépatite C, VIH, cytomégalovirus, adénovirus, virus de l'herpès zoster (Herpes zoster), rubéole, rougeole, etc.], d'infections bactériennes (tuberculose, infections staphylococciques et streptococciques, salmonellose, chlamydia), spirochétose (leptospirose, syphilis, borréliose), infections parasitaires (paludisme, leishmaniose, toxoplasmose).

Les facteurs de risque génétiques augmentent le risque de thrombose associée aux anticorps antiphospholipides, comme les mutations des facteurs de coagulation. Les allèles nuls HLA-DR7, DR4, DRw53, DQw7 et C4 ont été rapportés comme étant associés au syndrome des antiphospholipides.[ 5 ] Des études familiales et de population ont montré que les loci les plus probablement impliqués dans la susceptibilité au développement d'aPL et d'APS sont HLA-DR4, DR7, DR9, DR13, DR53, DQ6, DQ7 et DQ8, et en particulier, ceux les plus représentés dans plusieurs groupes ethniques semblent être HLA-DR4 et HLA-DRw53.[ 6 ]

L'un des premiers facteurs de risque génétiques du syndrome des antiphospholipides découverts en dehors de la région HLA était un polymorphisme du gène β2GPI. Une méta-analyse récente [ 7 ] a établi une association entre le polymorphisme β2GPI Val/Leu247 et le syndrome des antiphospholipides, et des études fonctionnelles ont mis en évidence une corrélation entre ce variant et la production d'anticorps dirigés contre le β2GPI. [ 8 ]

D'autres gènes pouvant jouer un rôle dans l'étiologie du SAPL incluent des gènes impliqués dans la réponse inflammatoire, tels que le récepteur Toll-like 4 (TLR4) et le récepteur Toll-like 2 (TLR2), [ 9 ], [ 10 ], ainsi que dans l'adhésion plaquettaire, tels que la sous-unité alpha 2 de l'intégrine (GP Ia) et la sous-unité bêta 3 de l'intégrine (GP IIIa) [ 11 ], [ 12 ] chez les patients ayant subi des événements thrombotiques. D'autres gènes incluent des gènes impliqués dans la cascade de coagulation sanguine, tels que le récepteur de la protéine C (PROCR) et l'inhibiteur de la protéine Z-dépendante (ZPI). [ 13 ], [ 14 ]

Français Au total, 16 gènes associés aux PAPS thrombotiques ont été trouvés dans 22 études: PF4V1 (variante 1 du facteur plaquettaire 4), SELP (sélectine P), TLR2 (récepteur de type Toll 2), TLR4 (récepteur de type Toll 4), SERPINE1 (membre de la famille des serpines E 1), B2GP1 (bêta-2-glycoprotéine I), GP Ia (sous-unité alpha 2 de l'intégrine), GP1BA (sous-unité alpha de la glycoprotéine plaquettaire Ib), F2R (récepteur du facteur II de coagulation), F2RL1 (récepteur de type récepteur 1 du facteur II de coagulation), F2 (facteur II de coagulation), TFPI (inhibiteur de la voie du facteur tissulaire), F3 (facteur III de coagulation), VEGFA (facteur de croissance endothélial vasculaire A), FLT1 (tyrosine kinase 1 liée au FMS) et TNF (facteur de nécrose tumorale).[ 15 ],[ 16 ]

Pathogénèse

La pathogénèse repose sur des thromboses veineuses et artérielles (non inflammatoires), qui peuvent survenir dans n'importe quelle partie du lit vasculaire.

Malgré l'étude active de la pathogenèse du syndrome des antiphospholipides, on ignore encore si la présence d'aPL seule entraîne le développement d'une thrombose, pourquoi la thrombose ne se manifeste pas chez certains patients présentant des titres élevés d'aPL et pourquoi un syndrome catastrophique des antiphospholipides ne se développe pas dans tous les cas. L'hypothèse à deux facteurs proposée considère la présence d'aPL comme un facteur de risque potentiel de thrombose, qui se réalise en présence d'un autre facteur thrombophilique.

Il existe des formes primaires (déterminées génétiquement) et secondaires (acquises, symptomatiques) de thrombophilie, qui diffèrent les unes des autres par l'étiologie, la nature des troubles de l'hémostase, les complications et le pronostic, nécessitant une approche différenciée de la prévention et du traitement, mais se produisant souvent avec des manifestations cliniques similaires.

Variantes primaires (déterminées génétiquement) et acquises de la thrombophilie chez les patients atteints de thrombose veineuse

Thrombophilie primaire (déterminée génétiquement): -

• polymorphisme G1691A dans le gène du facteur V de coagulation sanguine (facteur V Leiden);
• polymorphisme G20210A dans le gène de la prothrombine (facteur II de coagulation sanguine);
• génotype homozygote 677TT dans le gène codant pour la méthylènetétrahydrofolate réductase;
• déficit en anticoagulants naturels [antithrombine III (AT III), protéines C et S];
• syndrome des plaquettes collantes;
• hyperhomocystéinémie;
• augmentation de l’activité ou de la quantité du facteur de coagulation VIII;
• causes rares (dysfibrinogénémie, déficit en facteurs XII, XI, cofacteur II de l'héparine, plasminogène).

Conditions acquises:

• néoplasmes malins;
• interventions chirurgicales;
• traumatisme (en particulier fractures des os longs);
• grossesse et période post-partum;
• prise de contraceptifs oraux, traitement de substitution en période postménopausique;
• immobilisation;
• maladies myéloprolifératives (polyglobulie essentielle, thrombocytémie, modifications myéloprolifératives, thrombocytémie essentielle);
• hyperhomocystéinémie;
• insuffisance cardiaque congestive;
• syndrome néphrotique (perte d'AT III dans les urines);
• hyperviscosité;
• macroglobulinémie (maladie de Waldenström);
• maladie du myélome;
• syndrome des antiphospholipides;
• cathéter veineux central permanent;
• maladie inflammatoire de l'intestin;
• obésité.

Le SAPL, variante de la thrombophilie hématogène (le critère principal étant la thrombose veineuse), est une forme fréquente de thrombophilie hématogène. Sa proportion parmi les phlébothrombose de localisations diverses varie de 20 à 60 %. Cependant, la prévalence réelle du SAPL au sein de la population de patients atteints de thrombose veineuse reste incertaine. Actuellement, le SAPL est un problème médical général, dont l'étude dépasse depuis longtemps les maladies rhumatismales, notamment le lupus érythémateux disséminé (LED), chez lequel cette forme de thrombophilie hématogène auto-immune a été étudiée de manière approfondie. En raison de l'imprévisibilité et de la diversité de ses manifestations cliniques, le SAPL peut être considéré comme l'une des formes les plus mystérieuses de thrombophilie hématogène dans la clinique des maladies internes.

Les affections thrombotiques dans le SAPL peuvent être causées par les mécanismes suivants.

Suppression de l'activité des protéines anticoagulantes physiologiques C et B, AT III (réduction de l'activation dépendante de l'héparine), conduisant à la thrombinémie.

Suppression de la fibrinolyse:

• augmentation de l'inhibiteur de l'activateur du plasminogène (PA1);
• inhibition de la fibrinolyse dépendante du facteur XII/

Activation ou lésion des cellules endothéliales:

• améliorant l’activité procoagulante des cellules endothéliales;
• expression accrue du facteur tissulaire et des molécules d’adhésion;
• diminution de la synthèse de prostacycline;
• augmenter la production du facteur von Willebrand;
• perturbation de l'activité fonctionnelle de la thrombomoduline, induction de l'apoptose des cellules endothéliales.

L'activation et l'agrégation des plaquettes sont causées par l'interaction de l'aPL avec les complexes protéines-phospholipides des surfaces membranaires des plaquettes, une synthèse accrue de thromboxane et une augmentation du taux de facteur d'activation plaquettaire.

Capacité des anticorps anti-endothéliaux et des anticorps dirigés contre la bêta-glycoprotéine-1 à réagir avec divers antigènes de la membrane cellulaire endothéliale des capillaires intravalvulaires et de l'endocarde superficiel avec le développement d'une infiltration histiocytaire-fibroplasique des valves, d'une fibrose focale et d'une calcification, et d'une déformation des valves.

Dans un modèle expérimental de perte fœtale associée à l'aPL, des données ont été obtenues confirmant la grande importance du facteur de nécrose tumorale-a (TNF-a) dans ce cas.

Symptômes le syndrome des antiphospholipides

Manifestations cliniques du SAPL [ 17 ]

Fréquent (> 20 % des cas)

• Thromboembolie veineuse.
• Thrombocytopénie.
• Fausse couche ou perte du fœtus.
• Crise cardiaque ou accident ischémique transitoire.
• Migraine.
• Maille Livedo.

Rare (10 à 20 % des cas)

• Maladie des valves cardiaques.
• Prééclampsie ou éclampsie.
• Naissance prématurée.
• Anémie hémolytique.
• Maladie cardiaque ischémique.

Très rare (<10% des cas)

• Épilepsie.
• Démence.
• Chorée.
• Occlusion de l'artère rétinienne.
• Hypertension pulmonaire.
• Ulcère veineux de la jambe.
• Gngren.
• Ostéonécrose.
• Néphropathie.
• Ischémie mésentérique.

<1% des cas

• Saignement surrénalien.
• Myélite transverse.
• Syndrome de Budd-Chiari.
• Syndrome de Sneddon.
• Syndrome de détresse respiratoire.
• Syndrome d'Addison.
• Hyperplasie nodulaire régénérative du foie.
• Ostéonécrose.
• Nécrose cutanée.

Bien que les manifestations cardiaques de l'APS ne soient pas incluses dans les critères diagnostiques de cette maladie, les lésions cardiaques restent des manifestations importantes de la vasculopathie non thrombotique et peuvent aller de lésions valvulaires asymptomatiques à l'infarctus du myocarde potentiellement mortel.

Manifestations cardiologiques du syndrome des antiphospholipides

Diagnostic	Fréquence d'apparition dans l'APS, %
Pathologie valvulaire Végétations (endocardite pseudo-infectieuse) Épaississement, fibrose et calcification des feuillets valvulaires Dysfonctionnement valvulaire (généralement insuffisance)	- Plus de 1 Plus de 10 Plus de 10
Infarctus du myocarde: thrombose des grosses branches des artères coronaires, thrombose intramyocardique, resténose après pontage aortocoronarien, resténose après angioplastie coronaire transluminale percutanée	Plus de 1 Plus de 1
Altération de la fonction systolique ou diastolique des ventricules (dysfonctionnement ischémique chronique)	Plus de 1
Thrombose intracardiaque	Moins de 1
Hypertension artérielle	Plus de 20
Hypertension pulmonaire	Plus de 1

Hypertension artérielle dans le syndrome des antiphospholipides

Signe clinique fréquent du syndrome des antiphospholipides (jusqu'à 28-30 %). Il peut être causé par une ischémie intrarénale due à une microangiopathie thrombotique, une thrombose des gros vaisseaux rénaux, un infarctus rénal ou une thrombose de l'aorte abdominale. L'hypertension artérielle dans le SAPL est souvent instable, voire maligne stable. Pour les cliniciens, l'association d'une hypertension artérielle à une lésion cutanée caractéristique, comme le livedo réticulaire et la thrombose des vaisseaux cérébraux, est importante: c'est ce qu'on appelle le syndrome de Sneddon.

Des lésions valvulaires cardiaques sont observées chez 30 à 80 % des patients atteints à la fois de SAPL dans le LES et de SAPL primaire. L'épaississement des feuillets valvulaires (dans la cupule mitrale) est la manifestation cardiaque la plus fréquente chez les patients présentant un aPL positif, même en l'absence de pathologie vasculaire ou obstétricale, tant dans le LES primaire que secondaire. Un épaississement de la valve tricuspide survient dans environ 8 % des cas. On pense que les lésions valvulaires sont plus fréquentes dans le SAPL primaire et sont associées au titre d'aPL. Les lésions valvulaires dans le SAPL ressemblent à celles du LES: épaississement des feuillets valvulaires (plus de 3 mm), croissances nodulaires asymétriques le long du bord de la fermeture valvulaire ou sur la surface auriculaire des valves mitrale et/ou ventriculaire des valves aortiques. Les modifications peuvent varier de déformations valvulaires mineures à importantes (beaucoup moins fréquentes), accompagnées de crises d'asthme cardiaque et d'une insuffisance circulatoire sévère, nécessitant un traitement chirurgical. Bien que les lésions des valves cardiaques ne soient pas incluses dans la liste des critères diagnostiques modernes de l'APS, en cas de troubles valvulaires, une surveillance médicale étroite est nécessaire en raison de la probabilité importante de développer des accidents vasculaires cérébraux et des accidents ischémiques transitoires chez les patients présentant une hypercoagulation initialement existante causée par l'action de l'aPL.

Un signe important est considéré comme la calcification des valves mitrale et aortique du cœur, qui est considérée comme un marqueur et un puissant prédicteur de lésions athéroscléreuses des artères coronaires.

Occlusion thrombotique ou athéroscléreuse des vaisseaux coronaires

La maladie coronarienne dans le SAPL est due à une thrombose artérielle, qui peut accompagner une athérosclérose coronaire ou, plus intéressant encore, être une manifestation d'une vasculopathie thrombotique en l'absence de maladie inflammatoire ou athéroscléreuse de la paroi vasculaire. L'incidence de l'infarctus du myocarde dans le SAPL primaire est relativement faible, tandis que dans le SAPL secondaire, la prévalence de l'athérosclérose artérielle périphérique et coronaire est supérieure à celle de la population générale. Le diagnostic du SAPL doit être réalisé chez les patients jeunes présentant une pathologie coronaire ou un infarctus du myocarde, surtout en l'absence de facteurs de risque objectifs de maladie coronarienne.

Dysfonctionnement systolique et/ou diastolique

Les études sont peu nombreuses et la prévalence réelle est inconnue. Il a été rapporté que dans le syndrome de fatigue chronique avancée (SFA), la fonction diastolique du ventricule gauche ou droit est davantage altérée, tandis que dans le LES, c'est la fonction systolique du ventricule gauche qui est altérée. Les chercheurs suggèrent que ce dysfonctionnement systolique et diastolique est dû à une cardiomyopathie ischémique chronique sur fond de vasculopathie thrombotique.

L'hypertension pulmonaire se développe souvent en lien avec une maladie thromboembolique pulmonaire chez les patients atteints de thrombose veineuse et entraîne souvent une insuffisance ventriculaire droite et une cardiopathie pulmonaire. Une particularité est la tendance aux complications thromboemboliques récurrentes chez les patients atteints de SAPL. Chez les patients atteints d'hypertension pulmonaire primitive, un dépistage du SAPL doit être effectué en plus de la détermination des marqueurs de thrombophilie génétiquement déterminés, en raison du risque de thrombose au niveau de la microcirculation.

Des thrombus intracardiaques peuvent se former dans n’importe quelle cavité cardiaque et imiter cliniquement des tumeurs cardiaques (myxome).

Formes

On distingue les formes suivantes du syndrome des antiphospholipides:

Le SAPL primaire est une maladie indépendante qui persiste longtemps sans aucun signe d'une autre pathologie prédominante. Ce diagnostic exige une certaine vigilance de la part du médecin, car le SAPL primaire peut évoluer en LES avec le temps.

SAPL secondaire se développant dans le cadre d'un LES ou d'une autre maladie.

SAPL catastrophique, caractérisé par une thrombose généralisée conduisant à une défaillance multiviscérale, syndrome de coagulation intravasculaire disséminée (CIVD).

Complications et conséquences

Le syndrome catastrophique des antiphospholipides (CAPS) est une complication rare et potentiellement mortelle du syndrome des antiphospholipides (SAPL) qui nécessite un traitement d'urgence. Cette affection survient chez moins de 1 % des personnes atteintes de SAPL. [ 18 ]

Diagnostics le syndrome des antiphospholipides

En 2006, les critères diagnostiques du syndrome des antiphospholipides ont été révisés.[ 19 ]

Critères cliniques

Thrombose vasculaire

• Un (ou plusieurs) épisode clinique de thrombose artérielle, veineuse ou des petits vaisseaux, quel que soit le tissu ou l'organe. La thrombose doit être documentée (angiographie, Doppler ou anatomopathologie), à l'exception des thromboses superficielles. La confirmation anatomopathologique doit être présentée sans inflammation significative de la paroi vasculaire.
• Pathologie de la grossesse
  • Un ou plusieurs cas de mort intra-utérine d'un fœtus morphologiquement normal après la 10e semaine de gestation (la morphologie fœtale normale est documentée par échographie ou examen direct du fœtus).
  • Un ou plusieurs cas de naissance prématurée d'un fœtus morphologiquement normal avant la 34e semaine de gestation en raison d'une prééclampsie sévère, d'une éclampsie ou d'une insuffisance placentaire sévère.
  • Trois cas consécutifs ou plus d'avortements spontanés avant la 10e semaine de gestation (à l'exclusion des anomalies anatomiques de l'utérus, des troubles hormonaux, des anomalies chromosomiques maternelles ou paternelles).

Critères de laboratoire

• Anticorps anti-cardiolipine d'isotypes IgG et/ou d'isotypes IgM, déterminés dans le sérum à des titres moyens ou élevés au moins 2 fois en 12 semaines à l'aide d'un dosage immunoenzymatique standardisé,
• Anticorps dirigés contre les isotypes IgG et/ou IgM de la bêta2-glycoprotéine-1, déterminés dans le sérum à des titres moyens ou élevés au moins deux fois en 12 semaines à l'aide d'un dosage immunoenzymatique standardisé.
• Anticoagulant lupique dans le plasma dans deux études ou plus espacées d'au moins 12 semaines, comme défini par les directives de la Société internationale sur la thrombose et l'hémostase (LA/Phospholipid-Dependent Antibody Study Group):
• augmentation du temps de coagulation dans les tests de coagulation dépendant des phospholipides (TCA, temps de coagulation au kaolin, temps de prothrombine, tests au venin de vipère de Russell, temps de textarine);
• absence de correction pour l’augmentation du temps de coagulation des tests de dépistage lorsqu’ils sont mélangés avec du plasma de donneur;
• raccourcissement ou correction de l'augmentation du temps de coagulation des tests de dépistage avec ajout de phospholipides;
• exclusion d'autres coagulopathies, telles que l'inhibiteur du facteur VIII ou l'héparine (qui prolongent les tests de coagulation dépendants des phospholipides).

Un SAPL est diagnostiqué avec certitude en présence d'un critère clinique ou biologique. En cas de détection d'une aPL sans manifestations cliniques ni signes cliniques sans confirmation biologique pendant une période de moins de 12 semaines ou de plus de 5 ans, le diagnostic de SAPL doit être remis en question. Le concept de « variante séronégative » du SAPL est discuté par divers chercheurs, mais ce terme n'est pas généralement accepté. [ 20 ]

Le diagnostic de facteurs de risque congénitaux (polymorphisme des gènes codant pour le facteur de coagulation V, la méthylènetétrahydrofolate réductase, la prothrombine, le plasminogène, etc.) et acquis de thrombose n'exclut pas la possibilité de développer un syndrome des antiphospholipides.

En fonction de la présence de certaines APL, les patients atteints d'APS peuvent être divisés dans les groupes suivants:

• catégorie I - positivité pour plus d'un marqueur de laboratoire (dans n'importe quelle combinaison);
• catégorie IIa - uniquement BA-positif;
• catégorie IIb - uniquement aCL-positif;
• Catégorie IIc - positif uniquement pour les anticorps dirigés contre la bêta1-glycoprotéine-1.

Lors de l'entretien avec les patientes, il est conseillé de clarifier la présence de thrombose et de pathologie obstétricale chez les proches, la présence ou l'absence de facteurs de risque acquis de thrombose (traumatisme, intervention chirurgicale, longs voyages en avion, prise de contraceptifs hormonaux, etc.) et de se renseigner sur les antécédents obstétricaux. En raison du risque de SAPL, il est nécessaire d'être particulièrement vigilant envers les patientes jeunes et d'âge moyen qui ont développé des complications thromboemboliques en l'absence d'éventuels facteurs de risque acquis de thrombose et qui ont eu tendance à rechuter.

Examen physique

Compte tenu de la diversité du tableau clinique, l'examen du patient doit être orienté vers le diagnostic des signes de la maladie associés à une ischémie ou une thrombose de divers organes et systèmes, et vers la recherche de la maladie sous-jacente qui a contribué au développement du SAPL.

Les principaux symptômes cliniques les plus fréquents (20 à 30 %) du syndrome des antiphospholipides sont la thrombose veineuse profonde des extrémités, les avortements spontanés en début de grossesse, la thrombocytopénie, la lymphe réticulaire et le vélo, la migraine, l'accident vasculaire cérébral aigu et les accidents ischémiques transitoires, l'embolie pulmonaire, les avortements spontanés en fin de grossesse, l'épaississement ou le dysfonctionnement des valves cardiaques, l'anémie hémolytique. Français Selon l'Institut de recherche en rhumatologie, les affections suivantes surviennent avec une fréquence supérieure à 1 %: prééclampsie, éclampsie, épilepsie, ulcères de jambe, cécité transitoire, infarctus du myocarde, thrombose des artères des membres inférieurs, thrombose des veines des membres supérieurs, lésions de pseudovascularite, gangrène des doigts et des orteils, cardiomyopathie, angine de poitrine, végétations sur les valvules, lésions rénales, démence multi-infarctus, nécrose cutanée, nécrose avasculaire des os, hypertension pulmonaire, thrombose de la veine sous-clavière, encéphalopathie aiguë, resténose après pontage aortocoronarien (PAC), lésions du tractus gastro-intestinal (ischémie œsophagienne et intestinale), thrombose des artères rétiniennes, infarctus splénique, microthrombose pulmonaire, neuropathie optique. Les manifestations plus rares du syndrome des antiphospholipides comprennent l'amnésie transitoire, la thrombose veineuse cérébrale, l'ataxie cérébrale, la thrombose intracardiaque, l'infarctus du pancréas, la maladie d'Addison, les lésions hépatiques (syndrome de Budd-Chiari), la thrombose veineuse rétinienne, les hémorragies du lit de l'ongle et le syndrome cardiopulmonaire post-partum.

Le diagnostic biologique du SAPL (Critères préliminaires internationaux pour la classification du SAPL, Sydney, 2005) repose sur la détection d'un anticoagulant lupique et la détermination des titres d'aPL. Parallèlement, des tests de dépistage sont réalisés sur le plasma à tester et le plasma normal (TCA, temps de coagulation plasmatique au kaolin, test au venin de vipère de Russell dilué, temps de prothrombine à la thromboplastine diluée), des tests de confirmation avec un mélange du plasma à tester et du plasma normal (hypocoagulation persistante selon les tests de dépistage) et le plasma à tester avec excès de phospholipides compensateurs (normalisation du temps de coagulation selon les tests de dépistage).

À l'heure actuelle, il n'existe aucune association prouvée entre les valeurs des anticorps totaux dirigés contre le complexe bêta2-glycoprotéine-1 et les protéines cofacteurs (phosphatidylsérine, phosphatidylinositol, phosphatidyléthanolamine, phosphatidylcholine, prothrombine, etc.) et le développement du SAPL. Des augmentations modérées et significatives des ACL de classe IgG et IgM et des anticorps anti-bêta2-glycoprotéine-1 de classe IgG et IgM, déterminées lors de deux mesures à un intervalle d'au moins six semaines (elles sont considérées comme des critères de laboratoire du SAPL), sont considérées comme cliniquement significatives.

Chez les patients atteints de SAPL, il est recommandé de doser l'homocystéine, facteur de risque indépendant de développement d'athérosclérose et de thrombose (thrombose veineuse récurrente, accident vasculaire cérébral, infarctus du myocarde, maladie carotidienne). Il est également possible de rechercher une thrombophilie d'origine génétique ou acquise afin de déterminer le risque de thrombose et de récidive.

Les méthodes instrumentales comprennent:

• Échographie Doppler des vaisseaux sanguins et phlébographie: utilisées pour le diagnostic topique de la thrombose veineuse et artérielle;
• Échocardiographie Doppler: permet de diagnostiquer les modifications valvulaires dans le SAPL et le LES (endocardite de Libman-Sachs), les thrombus intracardiaques, ainsi que la présence et le degré d'hypertension pulmonaire. Une différence significative entre une atteinte valvulaire et une valvulite rhumatismale réside dans l'épaississement du feuillet valvulaire dans le SAPL, qui s'étend à sa partie médiane et à sa base. L'atteinte des cordes vocales dans le SAPL est extrêmement inhabituelle;
• scintigraphie pulmonaire radio-isotopique et examen angiopulmonographique: vérification de l'embolie pulmonaire et détermination de la nécessité d'un traitement thrombolytique;
• ECG, surveillance Holter 24 heures sur 24 (confirmation d'ischémie myocardique), surveillance de la pression artérielle;
• cathétérisme cardiaque et angiographie coronaire: indiqués chez les patients pour évaluer l'état du flux sanguin coronaire, ainsi que la présence de lésions athéroscléreuses des artères coronaires;
• Imagerie par résonance magnétique du cœur et des gros vaisseaux: une méthode indispensable pour différencier les thromboses intracardiaques des tumeurs cardiaques (myxomes). Dans certains cas, elle peut constituer une méthode alternative pour étudier la viabilité et la perfusion du myocarde.
• tomodensitométrie, tomographie multispirale et tomographie par faisceau d'électrons du cœur: diagnostic et évaluation quantitative de la calcification des artères coronaires comme marqueur de l'athérosclérose coronaire, ainsi que des thrombus dans les cavités du cœur.

Traitement le syndrome des antiphospholipides

Le traitement du syndrome des antiphospholipides (SAPL) vise à réduire le risque de développer davantage de caillots sanguins. [ 21 ]

En raison de l'hétérogénéité des mécanismes de développement du syndrome des antiphospholipides, il n'existe actuellement aucune norme internationale unifiée pour le traitement et la prévention des complications thrombotiques qui déterminent principalement le pronostic de cette forme de thrombophilie hématogène.

Le développement du SAPL étant lié à une vasculopathie thrombotique des capillaires vers les gros vaisseaux, se manifestant par des thromboses à haut risque de récidive, tous les patients atteints de SAPL, en particulier ceux présentant des signes d'atteinte cardiovasculaire, même en l'absence de facteurs de risque acquis de thrombose, doivent bénéficier d'un traitement anticoagulant prophylactique du syndrome des antiphospholipides. Chez les patients atteints de LES, les glucocorticoïdes et les cytostatiques sont utilisés en complément du traitement anticoagulant. Cependant, un traitement prolongé par glucocorticoïdes a une activité procoagulante, augmentant ainsi le risque de thrombose.

Actuellement, la plupart des auteurs recommandent, en l'absence de symptômes cliniques chez les patients présentant une pathologie valvulaire due à un SAPL, de prescrire un traitement antiplaquettaire (acide acétylsalicylique à faibles doses). En cas de complications thromboemboliques chez les patients présentant des lésions valvulaires, des thromboses intracardiaques, une hypertension pulmonaire, des troubles de la fonction systolique ou diastolique du ventricule gauche, des mesures plus actives sont nécessaires pour obtenir une hypocoagulation stable. Ceci peut être obtenu par l'administration prolongée d'antagonistes de la vitamine K. En présence de formes combinées de thrombophilie hématogène (SAPL + génétiquement déterminée), ainsi que de facteurs de risque acquis de thrombose, le traitement anticoagulant prophylactique peut être indéfiniment long, souvent à vie.

Le principal médicament utilisé pour le traitement anticoagulant prophylactique est la warfarine, un dérivé de la coumarine. La dose de warfarine est choisie individuellement, comme pour les autres thrombophilies hématogènes, en fonction de l'INR standardisé déterminé par le temps de Quick, en tenant compte de la sensibilité de la thromboplastine utilisée. En cas de thrombose aiguë, la warfarine est prescrite simultanément à l'héparine à une dose minimale jusqu'à ce que l'INR atteigne 2,0 la veille de l'arrêt de l'héparine. Par la suite, les valeurs optimales de l'INR pour le SAPL sont de 2,0 à 3,0 en l'absence de facteurs de risque supplémentaires de thrombose et de 2,5 à 3,5 en cas de risque élevé de récidive de thrombose (présence de facteurs de risque acquis et héréditaires). Le principal problème lié à l'utilisation prolongée de la warfarine est le risque de complications hémorragiques, qui, dans certains cas, nécessitent un ajustement posologique ou l'arrêt du traitement. De plus, en cas de SAPL, le risque de nécrose à la warfarine (thrombose de rebond entre le 3e et le 8e jour suivant le début du traitement par la coumarine) peut augmenter, ce qui est dû à la thrombose des petits vaisseaux cutanés. Cette complication grave est aggravée chez les patients présentant une altération initiale de l'activité des anticoagulants naturels (protéines C et S), notamment en raison du polymorphisme V de Leiden, qui a contribué à la résistance du facteur de coagulation V à la protéine activée, ce qui souligne une fois de plus la nécessité de tests ciblés pour d'autres variantes de thrombophilie chez les patients atteints de SAPL. En cas de détection des associations de thrombophilie mentionnées ci-dessus, il est préférable de privilégier l'administration d'héparines de bas poids moléculaire (HBPM).

La principale caractéristique distinctive des HBPM est la prédominance de fractions de poids moléculaire inférieur à 5 400 Da et l'absence quasi totale de composants de grande taille, contrairement à l'héparine conventionnelle (non fractionnée). Les HBPM inhibent principalement le facteur Xa (activité anti-Xa) plutôt que la thrombine (activité anti-IIa), ce qui explique leur faible activité ancoagulante. Cette caractéristique permet d'utiliser des doses qui préviennent efficacement la thrombose veineuse et les complications thromboemboliques avec une hypocoagulation minimale (un facteur limitant dans le traitement à long terme des patients atteints de thrombose veineuse).

La biodisponibilité élevée (environ 90 %) et la durée moyenne de l'effet antithrombotique après une injection unique (environ 24 heures) permettent de limiter le nombre d'injections à une ou deux par jour et facilitent l'utilisation des HBPM chez les patients nécessitant une prévention thrombotique à long terme. L'affinité significativement plus faible des HBPM pour le facteur antihéparine des plaquettes explique leur moindre capacité à provoquer une complication aussi redoutable que la thrombopénie thrombotique induite par l'héparine.

• La thrombocytopénie thrombotique induite par l'héparine de type I (diminution du nombre de plaquettes de 20 % au maximum) se développe dans les premières heures ou les premiers jours suivant l'administration d'héparines, est généralement asymptomatique et ne constitue pas une contre-indication à un traitement ultérieur.
• La thrombocytopénie thrombotique induite par l'héparine de type II est une complication grave causée par une réaction immunitaire en réponse à l'administration d'héparine, survenant avec des complications hémorragiques graves, nécessitant l'arrêt immédiat des héparines et le passage aux anticoagulants indirects.

Les HBPM, comme les héparines conventionnelles, ne sont pas capables de pénétrer le placenta dans le fœtus, ce qui permet de les utiliser pendant la grossesse pour la prévention et le traitement de la thrombose chez les femmes enceintes dans le cadre du traitement complexe de la gestose, des fausses couches chez les femmes atteintes de thrombophilie génétiquement déterminée et de l'APS.

Traitements alternatifs

Plusieurs traitements alternatifs aux anticoagulants, tels que les statines et l'hydroxychloroquine (HQ), ont été décrits. L'HQ a des effets in vitro qui pourraient contribuer au traitement du SAPL, notamment en réduisant la viscosité sanguine et l'agrégation plaquettaire. De plus, elle pourrait avoir des effets immunologiques, comme l'inhibition de l'activation intracellulaire du récepteur Toll-like (TLR), ainsi que la réduction de la production d'IL-1, d'IL-2, d'IL-6 et de TNF-α. [ 22 ] De plus, l'HQ réduit l'activation et l'expression de la NADPH oxydase 2 (NOX2) endosomale dans les cellules endothéliales de la veine ombilicale humaine (HUVEC) stimulées par le TNFα ou le sérum de femmes prééclamptiques. Enfin, elle prévient la perte de la protéine zonula occludens 1 (ZO-1), réduisant ainsi l'augmentation de la perméabilité de la monocouche HUVEC induite par le TNFα ou le sérum de prééclampsie.[ 23 ],[ 24 ]

Les aminoquinoléines, outre leur activité anti-inflammatoire, leurs propriétés immunomodulatrices et antiprolifératives, ont des effets antithrombotiques et hypolipidémiants, importants dans le traitement du SAPL, tant dans le LES que dans sa forme primaire. La prise d'aminoquinoléines diminue la fréquence des exacerbations du LES et l'activité de la maladie. L'hydroxychloroquine (plaquénil) est prescrite à une dose de 200 à 400 mg/jour. En cas de dysfonctionnement hépatique ou rénal, la dose doit être réduite. Les effets secondaires les plus importants de l'hydroxychloroquine sont associés à une déficience visuelle: troubles de l'accommodation ou de la convergence, diplopie, dépôt de médicament dans la cornée, lésions rétiniennes toxiques. Après le début du traitement, une surveillance ophtalmologique est nécessaire tous les 3 mois. De plus, des analyses sanguines cliniques et biochimiques doivent être réalisées une fois par mois à des fins de surveillance.

Les agents biologiques ont également trouvé leur place dans le traitement du LES. Le rituximab (anticorps monoclonaux chimériques dirigés contre l'antigène CD 20 des lymphocytes B), précédemment utilisé pour traiter les lymphomes et la polyarthrite rhumatoïde, s'est également révélé efficace chez les patients présentant une forte activité du LES dans le cadre d'un SAPL catastrophique.

Les médicaments de choix pour le traitement de l’hypertension artérielle et de l’insuffisance circulatoire chez les patients atteints de SAPL sont les inhibiteurs de l’ECA et les bloqueurs des récepteurs de l’angiotensine.