Syndrome des antiphospholipides - Causes et pathogénie

Les causes du syndrome des antiphospholipides sont inconnues. Le plus souvent, il se développe dans les maladies rhumatismales et auto-immunes, principalement le lupus érythémateux disséminé. Une augmentation des taux d'anticorps antiphospholipides est également observée lors d'infections bactériennes et virales (streptocoques et staphylocoques, Mycobacterium tuberculosis, VIH, cytomégalovirus, virus d'Epstein-Barr, hépatites C et B et autres micro-organismes, bien que les thromboses soient rares chez ces patients), de tumeurs malignes et lors de la prise de certains médicaments (hydralazine, isoniazide, contraceptifs oraux, interférons).

Les anticorps antiphospholipides sont une population hétérogène d'anticorps dirigés contre les déterminants antigéniques des phospholipides chargés négativement (anioniques) et/ou contre les protéines plasmatiques de liaison aux phospholipides (cofacteurs). Cette famille comprend les anticorps responsables d'une réaction de Wasserman faussement positive; les anticoagulants lupiques (anticorps qui prolongent le temps de coagulation sanguine in vitro lors des tests de coagulation dépendant des phospholipides); et les anticorps qui réagissent avec la cardiolipine aPL et d'autres phospholipides.

L'interaction des anticorps avec les phospholipides est un processus complexe dans lequel les protéines cofacteurs jouent un rôle central. Parmi les protéines cofacteurs plasmatiques qui se lient aux phospholipides, la plus connue est la bêta _-2- glycoprotéine 1 (bêta _-2 GP-I), qui possède des propriétés anticoagulantes. Lors de l'interaction de la bêta _-2 GP-I avec les phospholipides des membranes des cellules endothéliales et des plaquettes, des « néoantigènes » se forment, avec lesquels les anticorps circulants anti-phospholipides réagissent, entraînant une activation plaquettaire, une lésion de l'endothélium vasculaire avec perte de ses propriétés antithrombogéniques, une perturbation des processus de fibrinolyse et une suppression de l'activité des protéines du système anticoagulant naturel (protéines C et S). Ainsi, chez les patients atteints du syndrome des antiphospholipides, on observe une activation persistante du système hémostatique, due à une augmentation de l'activité des mécanismes prothrombotiques et à une dépression des mécanismes antithrombotiques, conduisant à des thromboses récurrentes.

Pour expliquer la cause du développement de thromboses chez les patients atteints du syndrome des antiphospholipides, l'hypothèse de la « double attaque » a été proposée. Selon cette hypothèse, les anticorps circulants anti-phospholipides (« premier coup ») favorisent l'hypercoagulation, créant ainsi les conditions préalables au développement de thromboses, tandis que la formation de thrombus est induite par des facteurs supplémentaires (« second coup »), considérés comme des mécanismes thrombotiques locaux.

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Pathomorphologie du syndrome des antiphospholipides

Le tableau morphologique de la néphropathie associée au syndrome des antiphospholipides est caractérisé par une combinaison de modifications vaso-occlusives aiguës et chroniques.

• Les changements aigus sont représentés par une microangiopathie thrombotique avec des thrombus de fibrine dans les capillaires glomérulaires et les vaisseaux préglomérulaires, qui n'est observée que dans 30 % des biopsies rénales de patients atteints de néphropathie associée au syndrome des antiphospholipides.
• Des signes d'altérations chroniques sont observés dans presque toutes les biopsies. Il s'agit notamment d'artériosclérose et d'artériolosclérose des vaisseaux intrarénaux, d'hyperplasie fibreuse de l'intima des artères interlobulaires et de leurs branches due à la prolifération de myofibroblastes, qui prennent l'aspect d'une « peel d'oignon », et de thrombus organisés avec ou sans signes de recanalisation (voir « Microangiopathie thrombotique »). L'association d'altérations aiguës et chroniques lors d'une biopsie rénale reflète la récurrence de la formation de thrombus dans le lit vasculaire des reins et indique la possibilité de développer une microangiopathie thrombotique aiguë chez les patients atteints d'une pathologie vaso-occlusive chronique.

Principaux changements morphologiques dans la néphropathie associée au syndrome des antiphospholipides

Localisation	Des changements radicaux	Changements chroniques
Boules de boules	Expansion du mésangium Mésangiolyse Effondrement des boucles capillaires Plissement des membranes basales Membranes à double boucle Dépôts sous-endothéliaux Thrombose intracapillaire Crise cardiaque	Épaississement de la membrane basale Rétraction du faisceau capillaire Agrandissement de l'espace de la capsule du Bowman Ischémie de l'anse capillaire Glomérulosclérose segmentaire ou globale
Artères, artérioles	Thrombus occlusifs frais Œdème et dégénérescence endothéliale Gonflement mucoïde du sous-endothélium Nécrose	Organisation des thrombus Recanalisation des thrombus Microanévrismes Fibrose sous-endothéliale Hyperplasie concentrique de l'intima et de la couche musculaire Prolifération des myofibroblastes Fibrose diffuse

Suite à la progression de la microangiopathie thrombotique, une occlusion fibreuse des vaisseaux atteints se développe, avec apparition, dans les cas les plus sévères, de foyers d'atrophie ischémique du cortex dans le bassin de ces vaisseaux. Dans les foyers d'ischémie corticale, on observe tout un ensemble de modifications de tous les éléments du parenchyme rénal: fibrose interstitielle massive, atrophie tubulaire, occlusion vasculaire due à une hyperplasie fibreuse de l'intima et/ou à des thrombus organisés (plus rarement des thrombus récents). Les glomérules sont de taille réduite, sclérosés, regroupés en groupes ou, au contraire, kystiques, dépourvus d'anses capillaires ou présentant une rétraction prononcée du faisceau capillaire. Une caractéristique du tableau morphologique de la néphropathie associée au syndrome des antiphospholipides est la présence de glomérules sclérosés et « pseudokystiques » lors d'une même biopsie.

L'association d'artériosclérose, d'hyperplasie fibreuse de l'intima vasculaire et d'atrophie focale du cortex, ainsi que d'une fibrose interstitielle avec atrophie tubulaire, indépendamment de la présence ou de l'absence de microangiopathie thrombotique, permet d'envisager avec une forte probabilité le diagnostic de néphropathie associée au syndrome des antiphospholipides. Ainsi, la microangiopathie thrombotique n'est qu'un équivalent morphologique de l'évolution aiguë du processus thrombotique dans les vaisseaux intrarénaux. Le concept de « néphropathie associée au syndrome des antiphospholipides » inclut la microangiopathie thrombotique, mais ne s'y limite pas.

En présence de modifications vaso-occlusives sur les biopsies rénales, en cas de syndrome des antiphospholipides, on observe souvent un double contour de la membrane basale des capillaires glomérulaires, parfois associé à une glomérulosclérose focale. L'examen immunohistochimique révèle des dépôts de fibrine dans les parois vasculaires et les glomérules, parfois associés à des dépôts du composant C3 du complément et d'IgM dans l'intima des artères.