Syndrome de Gilles de la Tourette - Que se passe-t-il?

Pathogénèse du syndrome de Gilles de la Tourette

Génétique

On pense que le syndrome de Gilles de la Tourette est une maladie monogénique autosomique dominante héréditaire, caractérisée par une pénétrance élevée (mais non complète) et une expressivité variable du gène pathologique. Ce gène est exprimé non seulement dans le développement du syndrome de Gilles de la Tourette, mais aussi, potentiellement, dans celui des TOC, des tics chroniques (XT) et des tics transitoires (TT). L'analyse génétique montre que le XT (et peut-être le TT) pourrait être une manifestation du même défaut génétique que le syndrome de Gilles de la Tourette. Une étude sur des jumeaux a montré que le taux de concordance est plus élevé chez les paires monozygotes (77-100 % pour toutes les variantes de tics) que chez les paires dizygotes (23 %). Parallèlement, une discordance significative dans la gravité des tics est observée chez les jumeaux identiques. Une analyse de liaison génétique est actuellement en cours afin d'identifier la localisation chromosomique du gène potentiellement responsable du syndrome de Gilles de la Tourette.

Dysfonctionnement des noyaux gris centraux

On pense que les noyaux gris centraux sont principalement impliqués dans le processus pathologique du syndrome de Gilles de la Tourette. Les troubles du mouvement tels que la maladie de Parkinson et la chorée de Huntington sont associés à un dysfonctionnement des noyaux gris centraux. De plus en plus de données issues d'études de neuroimagerie indiquent la présence de modifications structurelles ou fonctionnelles des noyaux gris centraux chez les patients atteints du syndrome de Gilles de la Tourette. Par exemple, le volume des noyaux gris centraux (en particulier le noyau lenticulaire, qui régule le mouvement) du côté gauche des patients atteints du syndrome de Gilles de la Tourette était légèrement inférieur à celui du groupe témoin. De plus, chez de nombreux patients atteints du syndrome de Gilles de la Tourette, l'asymétrie des noyaux gris centraux normalement détectée est absente ou inversée. Une autre étude a constaté une diminution significative de l'activité des noyaux gris centraux du côté droit chez 5 des 6 patients atteints du syndrome de Gilles de la Tourette, mais chez aucun des témoins sains. Une étude portant sur 50 patients atteints du syndrome de Gilles de la Tourette a révélé une hypoperfusion du noyau caudé gauche, du cortex cingulaire antérieur et du cortex préfrontal dorsolatéral gauche.

Dans une étude quantitative par IRM portant sur des paires monozygotes discordantes quant à la sévérité des tics, les jumeaux présentant une forme plus sévère de la maladie présentaient une diminution relative du volume du noyau caudé droit et du ventricule latéral gauche. L'absence d'asymétrie normale des ventricules latéraux a également été établie. Le volume des autres structures cérébrales et leur degré d'asymétrie ne différaient pas entre les paires de jumeaux, mais tous les jumeaux concordants quant à la latéralité ne présentaient pas d'asymétrie normale des noyaux caudés. Dans une étude portant sur des paires monozygotes discordantes quant à la sévérité du syndrome de Gilles de la Tourette, le niveau de liaison de l'iodobénamide, un radiopharmaceutique bloquant les récepteurs dopaminergiques D2, dans le noyau caudé des jumeaux présentant des symptômes plus sévères était significativement plus élevé que chez les jumeaux présentant des symptômes légers. Ceci nous a permis de suggérer que la sévérité des tics dépend de l'hypersensibilité des récepteurs dopaminergiques D2. D’autre part, des études similaires menées auprès de jumeaux indiquent l’importance des facteurs environnementaux influençant l’expression phénotypique du syndrome de Gilles de la Tourette.

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Hypothèses neurochimiques

Le rôle du dysfonctionnement dopaminergique dans la pathogenèse du syndrome de Gilles de la Tourette est confirmé par l'atténuation des symptômes sous l'influence des inhibiteurs des récepteurs de la dopamine et leur aggravation sous l'influence de substances augmentant l'activité des systèmes monoaminergiques centraux (L-DOPA, psychostimulants). Des études post-mortem indiquent une augmentation du nombre de neurones dopaminergiques eux-mêmes ou de zones de recapture présynaptique de la dopamine dans le noyau caudé et le putamen. Ces résultats sont corroborés par une étude révélant une augmentation de 37 % de l'accumulation d'un ligand se liant spécifiquement au transporteur présynaptique de la dopamine dans le striatum. Un autre résultat confirmant également l'implication des systèmes dopaminergiques est une diminution du taux d'acide homovanillique dans le liquide céphalorachidien, ce qui pourrait refléter une diminution de la circulation de la dopamine dans le SNC.

Un possible dysfonctionnement des systèmes noradrénergiques est suggéré par l'effet thérapeutique des agonistes des récepteurs α2-adrénergiques et d'autres études neurochimiques. Les enfants et les adultes atteints du syndrome de Gilles de la Tourette présentent une courbe de sécrétion d'hormone de croissance aplatie en réponse à la clonidine. Les patients atteints du syndrome de Gilles de la Tourette présentent également des taux accrus de NA et de son principal métabolite, le 3-méthoxy-4-hydroxyphénylglycol (MHPG), dans le liquide céphalorachidien, par rapport aux groupes témoins et aux patients atteints de TOC. De plus, les taux plasmatiques d'hormone adrénocorticotrope (ACTH) avant et après ponction lombaire et l'excrétion urinaire de NA chez les patients atteints du syndrome de Gilles de la Tourette étaient supérieurs à la normale. Les taux urinaires de NA étaient corrélés aux scores de sévérité des tics.

Les scientifiques ont constaté des concentrations significativement plus élevées de facteur de libération de corticotropine (CRF) dans le liquide céphalorachidien de patients atteints du syndrome de Gilles de la Tourette, par rapport à la norme et à des indicateurs similaires chez les patients atteints de TOC. L'interaction entre le CRF et la NA dans le développement d'une réponse au stress pourrait expliquer l'augmentation des tics associée à une augmentation de l'anxiété et du stress.

L'implication du système opioïde dans la pathogenèse du syndrome de Gilles de la Tourette est possible par l'altération des projections opioïdes endogènes du striatum vers le pallidum et la substance noire. Cette hypothèse est étayée par des données indiquant l'expression de la dynorphine (un opioïde endogène) par les neurones de projection GAM-ergiques du striatum, ainsi que par la possibilité d'une induction du gène de la prodynorphine par les récepteurs dopaminergiques de type D1. En revanche, le gène codant pour la préproenképhaline est sous l'influence inhibitrice tonique des récepteurs dopaminergiques de type D1. Des modifications du taux de dynorphine ont été observées chez les patients atteints du syndrome de Gilles de la Tourette. D'autres systèmes de neurotransmetteurs sont également impliqués dans la pathogenèse du syndrome de Gilles de la Tourette: les voies sérotoninergiques, cholinergiques, ainsi que les voies excitatrices et inhibitrices par l'intermédiaire de médiateurs d'acides aminés.

Facteurs exogènes

Une étude portant sur des jumeaux monozygotes présentant des symptômes discordants du syndrome de Gilles de la Tourette a montré que le jumeau présentant les symptômes les plus sévères avait un poids de naissance inférieur à celui présentant les symptômes les plus légers. D'autres facteurs exogènes, notamment ceux agissant en période périnatale (notamment les substances toxiques, les médicaments maternels, le stress maternel), ainsi que l'hyperthermie, la cocaïne, les psychostimulants ou les stéroïdes anabolisants, peuvent également influencer l'expression phénotypique du syndrome de Gilles de la Tourette. Les infections, notamment le streptocoque bêta-hémolytique du groupe A, pourraient également jouer un rôle.

Certains scientifiques pensent que le trouble neuropsychiatrique auto-immun pourrait être une expression partielle de la chorée de Sydenham, qui se manifeste par le syndrome de Gilles de la Tourette. Les caractéristiques de cette maladie incluent: une apparition brutale de la maladie avec apparition de symptômes de TOC, de mouvements excessifs et/ou d'hyperactivité, une évolution ondulante avec une alternance d'exacerbations et de rémissions, et la présence de signes anamnestiques ou cliniques d'une infection streptococcique récente des voies respiratoires supérieures. Durant la phase aiguë, l'examen neurologique peut révéler une hypotonie musculaire, une dysarthrie et des mouvements choréiformes. Des observations ont révélé une augmentation du taux d'anticorps antineuronaux dirigés contre le noyau caudé chez les patients atteints du syndrome de Gilles de la Tourette, ce qui concorde avec la découverte par Husby d'une augmentation du taux d'anticorps antineuronaux dans la chorée de Sydenham. Des études récentes ont montré que certains patients atteints de TOC et de tics apparus dans l'enfance présentent un marqueur des lymphocytes B déjà présent dans les rhumatismes.

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