Syndrome de Chernogubov-Ehlers-Danlos (peau hyperélastique): causes, symptômes, diagnostic, traitement

Le syndrome de Chernogubov-Ehlers-Danlos (syn. peau hyperélastique) est un groupe hétérogène de maladies héréditaires du tissu conjonctif, caractérisé par un certain nombre de signes cliniques communs et des modifications morphologiques similaires. Les principales manifestations cliniques sont une plasticité cutanée excessive, une mobilité articulaire accrue, des subluxations fréquentes, une vulnérabilité cutanée accrue, une fragilité vasculaire avec développement d'hémorragies et des hématomes au moindre traumatisme.

Ce syndrome comprend 10 types de la maladie, différents par leur hérédité, leur défaut génétique et leur tableau clinique: I - forme sévère classique; II - forme légère; III - forme hypermobile bénigne; IV - forme ecchymotique (locus génique 2q31); V - forme récessive liée à l’X; VI - forme oculaire (locus génique 1p36.3-p36.2); VII - forme d’arthrochalasis multiple congénitale (locus génique 7q22.10); VIII - forme parodontale; IX - forme exclue de la classification du syndrome de Tchernogubov-Ehlers-Danlos, désignée comme variante liée à l’X de la peau flasque; X - forme dysfibronectinémique; XI - forme d’instabilité articulaire familiale. Dans certaines formes de la maladie, un défaut biochimique primaire est suspecté ou identifié: dans le type I - diminution de l’activité des fibroblastes, augmentation de la synthèse des protéoglycanes par ceux-ci, absence possible d’enzymes contrôlant la synthèse normale du collagène; dans le type IV - production insuffisante de collagène de type III; Dans le type VI: déficit en lysylhydroxylase; dans le type VII: modification pathologique de la conversion du procollagène de type I en collagène; dans le type IX: déficit en lysylhydroxylase dû à une altération du métabolisme du cuivre; dans le type X: fonction pathologique de la fibronectine plasmatique. Une perturbation du rapport acide hyaluronique/protéoglycanes avec augmentation significative de la teneur en acide hyaluronique est possible. L’augmentation des saignements s’explique par des modifications du collagène du système vasculaire et une altération de l’état fonctionnel des plaquettes.

Pathomorphologie. Le tableau histologique de tous les types de syndrome de Chernogubov-Ehlers-Danlos est similaire. Le principal signe histologique est l'amincissement du derme. Parallèlement, les fibres de collagène paraissent normales et conservent leurs propriétés tinctoriales. Le nombre de fibres élastiques est relativement élevé. Le nombre de vaisseaux est parfois augmenté et leurs lumières sont élargies, entourées d'amas de fibroblastes et d'histiocytes.

Le syndrome de type I (syndrome sévère classique) est le plus fréquent, représentant jusqu'à 43 % des cas. Tous les signes mentionnés ci-dessus sont bien exprimés, notamment l'hyperélasticité cutanée. L'extensibilité cutanée est augmentée de 100 à 150 % par rapport à la normale. La transmission est autosomique dominante, bien que des cas de transmission récessive aient également été décrits. Une mobilité articulaire accrue est généralisée, des déformations musculo-squelettiques se développent fréquemment, et des cicatrices sont caractéristiques au niveau du site de la blessure, particulièrement visibles au niveau du front, des coudes, des genoux et des chevilles. On observe une importante vulnérabilité cutanée avec tendance au saignement et une mauvaise cicatrisation des plaies. On observe des lésions sous-cutanées pseudo-tumorales, principalement au niveau du tibia, des pseudotumeurs molluscum et des varices. Chez les femmes enceintes atteintes de cette maladie, les naissances prématurées sont fréquentes suite à la rupture des membranes.

Pathomorphologie. L'amincissement du derme est prononcé (environ de moitié). La taille des faisceaux de fibres de collagène est irrégulière, leur orientation est perturbée en raison de leur disposition lâche, et leur réfraction en lumière transmise est réduite. La microscopie électronique à balayage a révélé une perturbation de leur orientation, un entrelacement feutré, une perte de compacité de la structure et un épaississement. La microscopie à transmission a révélé une augmentation du diamètre moyen des fibres de collagène, une irrégularité de taille et de forme des fibrilles en coupe transversale, la présence de fibrilles géantes individuelles, parfois divisées en microfibrilles individuelles. Les fibres sont souvent torsadées le long de l'axe, mais leur périodicité normale est préservée. Des modifications dystrophiques des fibroblastes sont observées: diminution de leur taille, du nombre d'excroissances cytoplasmiques, retard de développement du réticulum endoplasmique et vacuolisation du cytoplasme. De telles modifications des fibres de collagène entraînent une extensibilité excessive de la peau. On pense que la perturbation de la structure des fibrilles se produit au stade de leur agrégation et de la formation de liaisons croisées, ce qui peut être dû à la fois à une perturbation de la régulation enzymatique de la synthèse de la fibrine et à des changements dans la composition des composants de la substance principale du derme qui modulent la synthèse.

Le syndrome de type II, dit léger, présente les mêmes signes que le syndrome sévère, mais de manière nettement moins prononcée. L'élasticité cutanée n'est augmentée que de 30 % par rapport à la normale. Une mobilité accrue n'est observée qu'au niveau des articulations des mains et des pieds; la formation de cicatrices et la tendance aux saignements sont faibles.

Pathomorphologie. L'épaisseur du derme est proche de la normale. La microscopie électronique à balayage a révélé une diminution de l'épaisseur des fibres de collagène, et la microscopie à transmission a révélé la présence d'un nombre significatif de fibres de collagène aux extrémités brisées. Bien que leur structure semble normale, des fibrilles isolées de grand diamètre sont détectées.

Syndrome de type III: hypermobilité bénigne, également transmise selon le mode autosomique dominant. La principale caractéristique clinique est une mobilité articulaire accrue, généralisée (« serpent »), ce qui entraîne des complications orthopédiques et des déformations squelettiques fréquentes. L’hyperélasticité cutanée est faible, la formation de cicatrices et l’augmentation de la fragilité vasculaire sont minimes.

Pathomorphologie. L'image histologique de la peau est proche de la normale; la microscopie électronique a révélé des modifications similaires à celles des types I et II du syndrome, mais à un degré moindre: les fibres de collagène géantes sont absentes et les modifications fibrillaires sont rares.

Les données présentées indiquent la similitude des paramètres cliniques et morphologiques des trois premiers types de syndrome de Chernogubov-Ehlers-Danlos, ce qui nous permet d'être d'accord avec l'opinion sur leur nature commune.

Le syndrome de type IV est ecchymotique, le plus rare et le plus grave. Il a été établi que ce type est génétiquement hétérogène; des variantes à transmission dominante et récessive ont été décrites. Les manifestations cutanées sont similaires dans toutes les variantes. L'hyperélasticité cutanée peut être minime. L'apparence du patient est caractéristique: traits fins du visage, grands yeux, nez fin, formation précoce de rides sur le visage et les membres (acrogérie). La peau est fine et pâle, avec des vaisseaux sous-cutanés translucides, douce et veloutée au toucher, et visiblement atrophiée sur les mains. De fines cicatrices pigmentées sont visibles au niveau des protubérances osseuses, ce qui distingue ce type de syndrome des autres. La mobilité articulaire excessive est limitée aux doigts. Le principal signe clinique de ce type est une tendance au saignement. Les patients développent facilement des ecchymoses, souvent étendues à la moindre blessure, et des hématomes se forment spontanément, notamment sur les membres et les organes internes. Dans certains cas, des ruptures de gros vaisseaux, dont l'aorte, sont observées. Parfois, on constate chez les patients des hernies du tube digestif, un prolapsus du rectum, des ruptures spontanées d'organes creux.

L'évolution est plus complexe dans la variante récessive du syndrome, tandis que la variante dominante est moins sévère. En raison du risque de complications telles que des ruptures de l'aorte et des organes creux, qui surviennent généralement au cours de la troisième décennie et entraînent le décès, une consultation génétique et un diagnostic prénatal rapides sont nécessaires.

Pathomorphologie. Dans le syndrome de type IV, l'épaisseur de la peau est réduite de 2/3. L'examen au microscope électronique a révélé que les faisceaux de fibres de collagène sont plus petits et fragmentés que la normale. L'épaisseur des fibrilles de collagène est irrégulière, souvent plus petite que la normale, avec un grand nombre de fibrilles d'un diamètre de 60 nm. Dans la substance principale du derme, on trouve des amas de substances fines et fibreuses, les protéoglycanes. Le réticulum endoplasmique fortement dilaté des fibroblastes contient des substances fines. L'étude par électrophorèse et analyse peptidique utilisant le clivage du collagène au cyanure de brome a révélé que la peau des patients atteints de collagène de type III contient des quantités significativement plus faibles que la normale. Les lésions cutanées et articulaires sont principalement associées à une diminution de la teneur en collagène de type I, normalement prédominant chez ces patients. La particularité du syndrome de Chernogubov-Ehlers-Danlos de type IV est associée à un défaut de collagène de type III, dont la teneur, par rapport au collagène de type I, dans les vaisseaux et les organes du tube digestif est significativement plus élevée que dans la peau.

Syndrome de type V – récessif lié à l'X, caractérisé par une hyperélasticité cutanée plus prononcée que les autres types, tandis que l'hypermobilité articulaire est légère. La tendance aux ecchymoses et la fragilité cutanée sont modérées.

Pathomorphologie. L'examen de la peau au microscope électronique a révélé une similitude des modifications avec celles du syndrome de type I. Sur le plan biochimique, un défaut de la lysine oxydase a été détecté dans un cas, une enzyme impliquée dans l'agrégation des microfibrilles de collagène et la formation de liaisons croisées unissant les microfibrilles et les fibrilles de collagène à l'extérieur de la cellule. Dans d'autres cas, ce défaut n'a pas été détecté.

Le syndrome de type VI est oculaire et se transmet selon le mode autosomique récessif. Ce type se caractérise par une hyperélasticité cutanée, une tendance aux saignements, une mobilité articulaire et une petite taille. Des malformations squelettiques telles qu'un pied bot, une cyphoscoliose sévère et une faiblesse musculaire sont généralement présentes. Un défaut de structure du tissu conjonctif oculaire entraîne une myopie, un kératocône, une microcornée, un glaucome, un décollement de la rétine, une fragilité de la sclérotique et de la cornée, avec possibilité de rupture. Une production insuffisante d'hydroxylysine a été détectée, et un défaut ou une mutation de la lysine hydroxylase, une enzyme qui hydroxyle la lysine lors de la phase intracellulaire de la biosynthèse du collagène lors de la formation d'une triple hélice à partir de chaînes polypeptidiques pro-α, est supposé. Une diminution simultanée du ratio de collagène de types III et I a été décrite, ce qui suggère une hétérogénéité du syndrome de type VI.

Syndrome de type VII: arthrochalasie multiple congénitale, transmise selon le mode autosomique récessif et autosomique dominant. La principale manifestation clinique est une hypermobilité articulaire avec luxations fréquentes, ce qui le rapproche du syndrome de type III. L’accumulation de procollagène est exprimée dans le derme. Un défaut de la procollagène peptidase a été constaté, une enzyme qui clive les peptides terminaux des protofibrilles sécrétées par les fibroblastes lors de la formation des microfibrilles.

Syndrome de type VIII: parodontose sévère, transmise selon le mode autosomique dominant, bien qu'il existe également des signes de transmission autosomique récessive. La peau est fragile, on observe une hypermobilité articulaire modérée, une légère hyperextensibilité et une augmentation des saignements cutanés, des modifications cutanées de type nécrobiose lipoïde, une parodontose sévère avec perte précoce des dents.

Le syndrome de type X se transmet selon un mode autosomique récessif. Cliniquement, on observe une hyperélasticité modérée et une mobilité accrue des articulations, ainsi qu'une atrophie cutanée en bandes (vergetures). Une altération de l'agrégation plaquettaire, associée à un déficit quantitatif ou qualitatif de la fibronectine, et probablement de ses granules a contenus dans les plaquettes, a été mise en évidence.

Le syndrome de type XI se transmet selon un mode autosomique dominant et se caractérise cliniquement par des luxations articulaires récurrentes, principalement des luxations de l'épaule. Les luxations rotuliennes sont fréquentes et, plus rarement, des luxations congénitales de la hanche. Les symptômes cutanés sont peu prononcés. L'anomalie biochimique consiste en une altération de la fonction de la fibronectine plasmatique.

Histogenèse. Les manifestations cliniques du syndrome de Chernogubov-Ehlers-Danlos reposent sur un trouble de la structure des fibrilles de collagène. La capacité des fibres à s'étirer est associée à la formation de liaisons covalentes entre les microfibrilles et dépend également de la taille et de l'intégrité des faisceaux de fibres. Les troubles morphologiques se manifestent par la division des fibrilles individuelles, une irrégularité de leur diamètre et des variations de densité des fibrilles au sein des fibres. Un défaut de formation des liaisons est apparemment présent dans tous les types de syndrome. Leur formation constitue l'étape finale de la biosynthèse du collagène, et un défaut de n'importe quel maillon de la biosynthèse peut entraîner la formation de fibres défectueuses. Certains défauts sont déjà connus: déficit en lysine oxydase pour le type V, en lysine hydroxylase pour le type VI et en procollagène peptidase pour le type VII. Les troubles métaboliques ne sont pas toujours associés à des anomalies des enzymes de biosynthèse du collagène; elles peuvent être causées par des facteurs du microenvironnement, dont une certaine composition assure une biosynthèse normale.

Les manifestations du syndrome sont très diverses et il n'est pas toujours possible d'en déterminer cliniquement le type. La variabilité clinique est apparemment associée à l'hétérogénéité du collagène. Ainsi, dans le syndrome de type IV, une production insuffisante de collagène de type III a été détectée, et dans les types IV, des modifications morphologiques du collagène de type I ont été observées. La détermination biochimique et morphologique des autres types de collagène (on en distingue actuellement sept) dans le syndrome de Cherno-Gubov-Ehlers-Danlos n'a pas été réalisée.