Signification clinique du dysfonctionnement endothélial chez les enfants souffrant de bronchite obstructive récurrente et d'asthme bronchique

L'asthme bronchique (AB) est l'une des maladies infantiles les plus courantes. Les études épidémiologiques de ces dernières années indiquent que 5 à 10 % des enfants en souffrent, un chiffre en augmentation chaque année. L'augmentation de la mortalité due à l'asthme bronchique et du nombre d'hospitalisations en pédiatrie est également très préoccupante. Ces dernières années, le dysfonctionnement endothélial a suscité un vif intérêt chez les chercheurs étudiant les mécanismes de développement de l'asthme bronchique. L'endothélium est une monocouche de cellules hautement spécialisées et métaboliquement actives tapissant tous les vaisseaux du corps humain. Les cellules endothéliales, réagissant spécifiquement à divers signaux moléculaires, remplissent diverses fonctions, notamment le transport, la fonction de barrière, participent au métabolisme de la matrice extracellulaire, à la biosynthèse de diverses cytokines, à l'angiogenèse, régulent la coagulation sanguine, le tonus vasculaire et les réactions immuno-inflammatoires, et participent à la production et au métabolisme du monoxyde d'azote. L'endothélium participe à la régulation du tonus vasculaire systémique et pulmonaire en formant et en libérant des substances vasodilatatrices et vasoconstrictrices, notamment l'endothéline-1 et le facteur de relaxation endothélium-dépendant – le monoxyde d'azote (NO). Un dysfonctionnement de l'endothélium, survenant sous l'influence d'agents nocifs (mécaniques, infectieux, métaboliques, complexes immuns, etc.), modifie radicalement le sens de son activité endocrinienne: des vasoconstricteurs, des endothélines et des coagulants se forment. Ce dysfonctionnement perturbe le rapport entre le NO (antiplaquettaire, anticoagulant, vasodilatateur) et le peroxynitrate, un métabolite du NO, ce qui augmente le niveau de stress oxydatif et entraîne diverses réactions physiopathologiques. Au cours de la dernière décennie, les chercheurs ont mis en évidence l'effet néfaste des cytokines pro-inflammatoires (IL-1-β, TNF-α, IL-8, etc.) sur l'endothélium vasculaire, déclenchant une cascade de processus allant de la vasoconstriction locale et de la libération de facteurs de croissance au remodelage de la paroi vasculaire. À cet égard, la question du lien entre l'activation immuno-inflammatoire et l'état de l'endothélium vasculaire chez les patients souffrant d'asthme bronchique revêt un intérêt particulier. Le dysfonctionnement endothélial est considéré comme l'un des mécanismes pathogéniques possibles du développement de l'asthme bronchique. Sur le plan morphologique, les patients asthmatiques bronchiques présentent une augmentation de la section transversale de la couche sous-muqueuse des vaisseaux sanguins, une augmentation du nombre de vaisseaux dans les parois des voies respiratoires et un épaississement de l'intima. Des éléments similaires de remodelage sont détectés dès l'enfance dans le contexte d'une évolution légère de l'asthme bronchique.

Les mécanismes de dysfonctionnement endothélial et de remodelage vasculaire des voies respiratoires sont encore mal compris, ce qui a servi de prérequis à notre étude.

L'objectif du travail était d'étudier la fonction de l'endothélium chez les enfants atteints de bronchite obstructive récurrente et d'asthme bronchique en période d'exacerbation et de rémission.

Au total, 147 enfants malades âgés de 1 à 17 ans ont été examinés. Selon les formes nosologiques et la gravité de la maladie, les enfants ont été répartis en groupes: patients atteints de bronchite obstructive récurrente (groupe 1), d’asthme bronchique intermittent (groupe 2), d’asthme bronchique persistant de degré léger (groupe 3), d’asthme bronchique persistant de gravité modérée ou sévère (groupe 4) lors d’une exacerbation de la maladie (respectivement sous-groupes 1A, 2A, 3A, 4A) et en période de rémission (respectivement sous-groupes 1B, 2B, 3B, 4B).

Le taux d'endothéline-1 (ET-1) dans le sang a été déterminé par la méthode d'immuno-analyse enzymatique utilisant des réactifs standard de DRG (États-Unis). Le NO dans le sang a été déterminé par le taux de métabolites finaux (nitrites (NO2) / nitrates (NO3)) par la méthode calorimétrique utilisant des réactifs de Griess. Une échocardiographie Doppler du cœur et des vaisseaux sanguins a été réalisée sur l'échographe AU 3 Partner d'Esaote Biomedica (Italie) avec mesure de la pression moyenne dans l'artère pulmonaire selon Kitobataka. Le groupe témoin comprenait 13 enfants du même âge en bonne santé, sans signes de maladies aiguës ou chroniques.

L'analyse statistique des données a été réalisée à l'aide des logiciels statistiques Excel pour Windows et Statistica 7.0 pour Windows.

Étant donné le manque de données sur la signification des niveaux des indicateurs sélectionnés pour l’étude chez les enfants en bonne santé, les enfants du groupe témoin ont été examinés pour déterminer les paramètres normatifs.

La période d'exacerbation de l'asthme bronchique et des bronchites obstructives récurrentes était caractérisée par des troubles de la ventilation pulmonaire de gravité variable. Comme on le sait, ces troubles conduisent au développement d'une hypoxie alvéolaire, qui ne peut qu'affecter la fonction endothéliale.

Lors de l'évaluation des paramètres pendant la période d'exacerbation, le taux du facteur vasoconstricteur ET-1 a augmenté significativement dans tous les groupes et était le plus élevé dans le groupe d'enfants atteints d'asthme bronchique sévère et modéré (sous-groupe 4A). L'évolution de la maladie dans le sous-groupe 4A était caractérisée par des troubles ventilatoires prononcés de type obstructif, entraînant une hypoxie alvéolaire, puissant inducteur d'ET-1. Outre le rôle inducteur de l'hypoxie, ce groupe de patients se caractérise par des réactions immunopathologiques prononcées, tant en intensité qu'en durée, qui contribuent également à une libération accrue d'ET-1 par l'endothélium vasculaire.

L'analyse de comparaisons multiples réalisée par la méthode de Kruskal-Wallis a révélé un critère hautement significatif H (H = 38,02, p = 0,0001), ce qui permet d'affirmer que les caractéristiques statistiques des taux d'ET-1 chez les patients de différents sous-groupes pendant la période d'exacerbation diffèrent significativement les unes des autres, et que leur niveau dépend de l'appartenance du patient à un sous-groupe particulier. Les patients étant répartis en groupes selon la gravité de la maladie, on peut affirmer l'existence d'une relation entre le taux d'ET-1 et la gravité de la maladie.

Ainsi, dans le sous-groupe 1A, le dysfonctionnement endothélial était caractérisé par une augmentation modérée des taux d'ET-1 et une diminution des taux de nitrate et de nitrite dans le sang. Chez les patients des sous-groupes 2A et 3A (asthme bronchique léger), dans le contexte d'une augmentation modérée des taux d'ET-1 (0,1-0,13 ng/ml), on a observé une diminution fiable des taux de nitrite (4,44-4,64 μmol/l) par rapport au contrôle et une égalisation des indicateurs du métabolisme du NO en raison d'une augmentation relative des taux de nitrate (31,54-33,48 μmol/l). Ce déséquilibre peut être considéré comme pronostiquement défavorable du fait qu'une augmentation des taux de nitrate est associée à une augmentation de la peroxydation lipidique, à des radicaux libres hautement actifs et à une augmentation de l'activité de la NO synthase inductible (iNOS) dans les muscles lisses vasculaires et les macrophages. Chez les patients du sous-groupe 4A souffrant d'asthme bronchique sévère, le déséquilibre était encore plus prononcé: dans le contexte d'un taux élevé d'ET-1 (jusqu'à 0,2 ng/ml), une inhibition plus prononcée de la NO synthase endothéliale (eNOS) a été notée, qui s'est manifestée par une diminution du taux de nitrites (6,19 μmol/l) et une activation prononcée de l'iNOS, ce qui a entraîné une augmentation du taux de nitrates et de métabolites totaux du NO par rapport au groupe témoin.

Afin de déterminer la présence d'une relation fonctionnelle entre le taux d'ET-1 et les indicateurs caractérisant l'évolution des bronchopneumopathies chroniques obstructives, une procédure de régression linéaire multiple avec exclusion progressive des variables non significatives a été utilisée. L'analyse a permis d'obtenir un modèle mathématique:

ET-1 = -0,00368+(0,0142 x durée de la maladie) + (0,00532 x PLA), avec R = 0,672; R2 = 0,525; dbf = 2; F = 8,408; p = 0,001.

Le coefficient de régression multiple R reflète la présence d'une relation statistiquement significative entre le taux d'ET-1 et les variables indépendantes (durée de la maladie), ainsi que la pression artérielle pulmonaire moyenne (PLA). Parallèlement, le coefficient de détermination R2 permet d'affirmer que l'augmentation de 52,5 % du taux d'ET-1 est due à une modification du niveau des variables indépendantes de cette équation, à savoir la durée de la maladie (p = 0,008) et la PLA (p = 0,022).

L'évaluation du métabolisme du NO par ses métabolites finaux (nitrites, nitrates) chez des enfants de sous-groupes a révélé des variations dans différentes directions. Chez les patients du sous-groupe 1A présentant une exacerbation de bronchite obstructive récurrente, une diminution du taux de métabolites du NO – nitrites et nitrates – a été observée, indiquant un déficit de la fonction endothéliale dépendante du NO, la diminution la plus marquée étant celle du taux de nitrites. À l'heure actuelle, le taux sanguin de nitrites est considéré comme un facteur prédictif de l'activité endothéliale de l'eNOS. Cela indique une inhibition prononcée de l'eNO synthétase et une faible réponse iNO.

Durant la période de rémission, le taux d'ET-1 est resté modérément élevé dans tous les groupes, entre 0,05 et 0,15 ng/ml, par rapport au groupe témoin, et a atteint son niveau le plus élevé dans le sous-groupe 4B, atteignant 0,15 ng/ml. Ces taux d'ET-1 indiquent que le sous-groupe 4B, comparé aux autres sous-groupes, conserve le métabolisme le plus élevé des facteurs vasoconstricteurs (ET-1) dans l'endothélium vasculaire. Cela pourrait s'expliquer par le fait que les patients souffrant d'asthme bronchique sévère conservent des modifications obstructives latentes de la fonction respiratoire externe, l'hypoxie alvéolaire, qui stimule la libération la plus élevée d'ET-1 par les cellules endothéliales.

Le critère hautement significatif de Kruskal-Wallis H (H = 34,68, ^ = 0,0001), établi à la suite de comparaisons multiples, permet d'affirmer que les caractéristiques statistiques des indicateurs d'ET-1 des différents sous-groupes diffèrent significativement les unes des autres et que leur niveau dépend de l'appartenance du patient à l'un ou l'autre groupe. Ainsi, comme en période d'exacerbation, on peut parler d'un lien entre le niveau d'ET-1 et la gravité de la maladie.

Une analyse supplémentaire de la corrélation entre le niveau d'ET-1 et les indicateurs de l'évolution des maladies pulmonaires obstructives chroniques a révélé la présence d'une relation directe fiable entre le niveau d'ET-1 et PLA (r = +0,38, p < 0,014) chez les patients en période de rémission.

Le métabolisme du NO se comporte différemment dans les groupes étudiés. Dans le groupe d'enfants atteints de bronchite obstructive récurrente (sous-groupe 1B), on observe une augmentation du taux de nitrites sanguins à 5,48 μmol/l, bien que ces valeurs restent inférieures à celles du groupe témoin, et une augmentation marquée du taux de nitrates à 41,45 μmol/l, ce qui peut être considéré comme une réponse compensatoire au déficit endothélial en NO. Dans les groupes d'enfants souffrant d'asthme bronchique léger, une augmentation modérée des nitrites à 5,6-6,45 μmol/l (un taux inférieur à celui du groupe témoin) a été observée. Ceci peut être interprété comme une augmentation de l'activité de l'eNOS et de l'effet protecteur des métabolites du NO. Le déséquilibre le plus prononcé du métabolisme du NO a été observé chez les enfants du sous-groupe 4B, se manifestant par une diminution du taux de nitrites par rapport à la phase d'exacerbation et une augmentation du taux de nitrates. Ces données pourraient indiquer une suppression prononcée de l'eNOS, même en période de rémission, et une activité pathologique persistante de l'iNOS.

À la suite des recherches menées, les conclusions suivantes peuvent être tirées.

Chez les enfants atteints de bronchite obstructive récurrente et d’asthme bronchique, des modifications des taux de facteurs dépendants de l’endothélium (métabolites ET-1 et NO) ont été détectées en fonction du stade et de la gravité de la maladie.

Dans la phase aiguë de la maladie, les patients de tous les sous-groupes ont montré des changements unidirectionnels sous la forme d'une augmentation du niveau d'ET-1, avec les changements les plus prononcés chez les patients souffrant d'asthme bronchique sévère et modéré jusqu'à un niveau de 0,2 ng/ml.

L'existence d'une relation fonctionnelle entre le niveau d'ET-1 et les indicateurs caractérisant l'évolution de la bronchopneumopathie chronique obstructive (durée de la maladie) et le niveau de pression moyenne dans l'artère pulmonaire chez les patients atteints de bronchite obstructive récurrente et d'asthme bronchique lors d'une exacerbation de la maladie a été prouvée.

Les changements dans les niveaux de métabolites du NO (nitrates, nitrites) étaient de nature multidirectionnelle, sous la forme d'une diminution persistante des nitrites dans les phases d'exacerbation et de rémission et d'une augmentation du niveau de nitrates principalement dans l'asthme bronchique sévère.

Chez les patients atteints de bronchite obstructive récurrente et d'asthme bronchique, un dysfonctionnement endothélial a été mis en évidence, plus prononcé chez les patients en phase aiguë. Ce dysfonctionnement se manifestait par une vasoconstriction, une augmentation de la PLA moyenne et du taux d'ET-1, dont la synthèse était induite par l'hypoxie et des réactions pathoimmunologiques. Parallèlement, un faible taux du métabolite du NO (nitrite) est associé à l'inhibition de la NO synthétase endothéliale, et une augmentation du taux de nitrate est associée à la production de NO pathogène (NO inductible), ce qui pourrait contribuer à la destruction de l'endothélium et au maintien du processus pathologique pulmonaire.

V.V. Polyakov, Pr. A.S. Senatorova. Signification clinique du dysfonctionnement endothélial chez les enfants atteints de bronchite obstructive récurrente et d'asthme bronchique // Revue médicale internationale n° 4, 2012

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