Septicémie - Causes et pathogénie

Causes de la septicémie

Les principaux agents pathogènes présents chez les patients atteints de sepsis sont considérés comme des bactéries Gram-négatives et anaérobies hautement virulentes, et moins souvent une flore Gram-positive.

Les bactéries les plus fréquemment isolées dans le sepsis sont E. coli, S. aureus, S. pneumoniae et les anaérobies obligatoires.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Pathogénèse du sepsis

Après l'introduction en pratique clinique des termes et concepts proposés lors de la Conférence de consensus par R. Bon et ses coauteurs en 1991, une nouvelle étape a été franchie dans l'étude du sepsis, de sa pathogénèse, de ses principes de diagnostic et de traitement. Un ensemble unique de termes et de concepts axés sur les signes cliniques a été défini. À partir de ces termes et concepts, des idées bien précises sur la pathogénèse des réactions inflammatoires généralisées ont été formulées. Les principaux concepts sont désormais « inflammation », « infection » et « sepsis ».

Le développement d'un syndrome de réponse inflammatoire systémique est associé à une perturbation (percée) de la fonction de la frontière inflammatoire locale et à l'entrée de cytokines pro-inflammatoires et de médiateurs de l'inflammation dans la circulation systémique. Le tableau clinique correspondant à ces mécanismes est assez typique (réaction thermique, leucocytose (leucopénie ou décalage à gauche de la formule leucocytaire), tachycardie et tachypnée). Ces symptômes sont similaires à ceux inhérents au sepsis hyperergique chez la plupart des patients. Les schémas thérapeutiques développés sur la base de résultats expérimentaux donnent généralement d'excellents résultats en phase préclinique. Parallèlement, on trouve de nombreuses publications sur les échecs de médicaments apparemment excellents (par exemple, les anticorps monoclonaux anti-cytokines) lors des phases cliniques des essais. Tout cela conduit à la conclusion que la réaction hyperergique n'est pas la seule voie de déclenchement de l'inflammation systémique.

On connaît aujourd'hui de nombreux groupes de médiateurs qui stimulent le processus inflammatoire et assurent une protection anti-inflammatoire. Le tableau 23-2 en présente quelques-uns.

L'hypothèse de R. Bon et al. (1997) sur les modèles de développement du processus septique, actuellement acceptée comme la principale, est basée sur les résultats d'études confirmant que l'activation des chimioattractants et des cytokines pro-inflammatoires comme inducteurs de l'inflammation stimule la libération de contre-agents - cytokines anti-inflammatoires, dont la fonction principale est de réduire la gravité de la réponse inflammatoire.

Ce processus, qui suit immédiatement l'activation des inducteurs de l'inflammation, est appelé « réaction compensatoire anti-inflammatoire », dans la transcription originale, « syndrome de réponse anti-inflammatoire compensatoire (CARS) ». En termes de sévérité, la réaction compensatoire anti-inflammatoire peut non seulement atteindre le niveau de la réaction pro-inflammatoire, mais aussi le dépasser. Malheureusement, il est quasiment impossible de détecter des signes cliniques évidents d'un degré particulier d'activité de ces systèmes. Cela est particulièrement difficile aux premiers stades du processus en raison des conséquences neurohumorales persistantes de l'« explosion des médiateurs pro-inflammatoires », avec les signes typiques d'une réaction inflammatoire systémique. Cette affection est appelée syndrome de réaction antagoniste mixte, dans la transcription originale, « syndrome de réponse antagoniste mixte (MARS) ».

L'absence de signes cliniques évidents est l'argument des sceptiques lorsqu'ils s'interrogent sur l'opportunité d'isoler une telle réaction. Cependant, les études menées sur la dynamique de l'activité de certaines cytokines pro-inflammatoires et anti-inflammatoires à la surface des monocytes circulant dans le sang périphérique ont permis de déterminer une forte augmentation de l'activité de l'IL-4 avec une diminution de l'activité de l'interféron-γ et de l'IL-2. Il a été démontré que des critères importants de la réaction compensatoire anti-inflammatoire, accessibles à la détermination en laboratoire, peuvent être: une diminution du niveau d'expression de HLA-DR à la surface des monocytes à 30 % et moins, ainsi qu'une diminution de la capacité des macrophages à synthétiser les cytokines pro-inflammatoires TNF-α et IL-6.

Sur cette base, les critères diagnostiques suivants sont actuellement proposés:

• pour le syndrome de réaction compensatoire anti-inflammatoire - une diminution du niveau d'expression de HLA-DR à la surface des monocytes à 30 % et moins, ainsi qu'une diminution de la capacité à synthétiser les cytokines pro-inflammatoires TNF-a et IL-6;
• pour le syndrome de réaction antagoniste mixte - signes cliniques d'une réaction inflammatoire systémique chez les patients présentant des critères immunologiques pour le syndrome de réaction compensatoire anti-inflammatoire.

Il est connu que lors de la détermination des cytokines circulant librement, la probabilité d'erreur est si importante (sans prendre en compte les cytokines à la surface cellulaire) que ce critère ne peut pas être utilisé comme critère diagnostique du syndrome de réaction compensatoire anti-inflammatoire.

Lors de l’évaluation de l’évolution clinique du processus septique, quatre groupes de patients peuvent être distingués:

1. Les patients présentant des blessures graves, des brûlures, des maladies purulentes, qui ne présentent pas de signes cliniques de syndrome de réponse inflammatoire systémique et la gravité de la pathologie sous-jacente détermine l'évolution de la maladie et le pronostic.
2. Les patients atteints de sepsis ou de maladies graves (traumatismes), qui développent un syndrome de réponse inflammatoire systémique modéré, présentent un dysfonctionnement d'un ou deux organes, qui se rétablit assez rapidement avec une thérapie adéquate.
3. Patients développant rapidement une forme sévère de syndrome de réponse inflammatoire systémique, à savoir un sepsis sévère ou un choc septique. La mortalité est la plus élevée dans ce groupe de patients.
4. Patients dont la réponse inflammatoire aux lésions primaires est moins prononcée, mais dont la défaillance organique progresse quelques jours après l'apparition des signes du processus infectieux (cette dynamique du processus inflammatoire, qui se présente sous la forme de deux pics (two-hit), est appelée « courbe à deux bosses »). La mortalité dans ce groupe de patients est également assez élevée.

Tout médecin ayant l'expérience de la prise en charge de patients atteints de formes graves d'infection chirurgicale peut considérer cette notion de sepsis comme justifiée. Ces variantes du processus infectieux sont fréquentes en pratique clinique. Cependant, est-il possible d'expliquer des différences aussi importantes dans l'évolution clinique du sepsis par l'activité de médiateurs pro-inflammatoires? La réponse à cette question est apportée par l'hypothèse de la pathogénèse du processus septique proposée par R. Bon et al. Selon cette hypothèse, on distingue cinq phases du sepsis:

1. Réaction locale à une lésion ou à une infection. Une lésion mécanique primaire entraîne l'activation de médiateurs pro-inflammatoires, qui se distinguent par leurs multiples interactions. La principale signification biologique d'une telle réponse est de déterminer objectivement le volume de la lésion, ses limites locales et de créer les conditions d'une évolution ultérieure favorable.

L'importance biologique de la réponse anti-inflammatoire qui se développe peu après le début de l'activation compensatoire est de fournir des mécanismes limitant l'inflammation afin que la réaction inflammatoire soit constructive plutôt que destructive. Les médiateurs anti-inflammatoires comprennent l'IL-4, l'IL-10, l'IL-11, l'IL-13, le récepteur soluble du TNF-α, l'antagoniste du récepteur de l'IL-1 et d'autres substances. Ils réduisent l'expression du complexe majeur d'histocompatibilité monocytaire de classe II, interrompent l'activité de présentation d'antigènes et réduisent la capacité des cellules à produire des cytokines pro-inflammatoires.

2. Réaction systémique primaire. Dans les cas graves de lésions primaires, des médiateurs pro-inflammatoires, puis anti-inflammatoires, pénètrent dans la circulation systémique. La signification biologique de la pénétration de médiateurs pro-inflammatoires dans la circulation systémique est de mobiliser les systèmes de défense de l'organisme non pas au niveau local, mais au niveau systémique. Il convient de noter que ce processus fait partie de la réponse inflammatoire normale de l'organisme. Les médiateurs pro-inflammatoires assurent la participation des leucocytes polynucléaires, des lymphocytes T et B, des plaquettes et des facteurs de coagulation à la cascade inflammatoire afin de localiser les zones endommagées. La réponse anti-inflammatoire compensatoire réduit assez rapidement la gravité de la réaction inflammatoire. Les troubles organiques qui surviennent pendant cette période en raison de la pénétration de médiateurs pro-inflammatoires dans la circulation systémique sont généralement transitoires et disparaissent rapidement.
3. Inflammation systémique massive. Une diminution de l'efficacité de la régulation de la réponse pro-inflammatoire entraîne une réaction systémique prononcée, se manifestant cliniquement par des signes de syndrome de réponse inflammatoire systémique. Les modifications physiopathologiques suivantes peuvent être à l'origine de ces manifestations:
   • dysfonctionnement endothélial progressif conduisant à une augmentation de la perméabilité microvasculaire;
   • stase et agrégation des plaquettes, entraînant un blocage du lit microcirculatoire, une redistribution du flux sanguin et, suite à une ischémie, des troubles post-perfusion;
   • activation du système de coagulation;
   • Vasodilatation profonde, transsudation de liquide dans l'espace intercellulaire, accompagnée d'une redistribution du flux sanguin et de l'apparition d'un état de choc. La conséquence initiale est un dysfonctionnement organique, évoluant vers une défaillance organique.
4. Immunosuppression excessive. L'activation excessive du système anti-inflammatoire n'est pas rare. Dans la littérature nationale, on parle d'hypoergie ou d'anergie. Dans la littérature étrangère, cet état est appelé immunoparalysie ou « fenêtre d'immunodéficience ». R. Bon et ses coauteurs ont suggéré de qualifier cet état de syndrome de réaction compensatoire anti-inflammatoire, lui donnant une signification plus large que celle d'immunoparalysie. La prédominance des cytokines anti-inflammatoires empêche le développement d'une inflammation pathologique excessive, ainsi que le processus inflammatoire normal, nécessaire à la cicatrisation complète de la plaie. C'est cette réaction de l'organisme qui est à l'origine des plaies persistantes non cicatrisantes présentant un grand nombre de granulations pathologiques. Dans ce cas, il semble que le processus de régénération réparatrice soit interrompu.

L'étude de l'expression du gène HLA-DR à la surface des monocytes chez des patients gravement brûlés a montré que, dans le groupe de patients dont le taux d'expression du gène HLA-DR était inférieur à 30 %, et traités par interféron-γ, des résultats encourageants ont été obtenus: l'état des patients s'est significativement amélioré, et les tests immunologiques ont montré une restauration du taux d'expression du gène HLA-DR et de la capacité des monocytes à exprimer le TNF-α et l'IL-6. Les données obtenues indiquent un rétablissement de l'équilibre immunologique entre le syndrome de réponse inflammatoire systémique et le syndrome de réponse compensatoire anti-inflammatoire.

5. Dissonance immunologique. Le stade final de la défaillance multiviscérale est appelé « phase de dissonance immunologique ». Durant cette période, une inflammation progressive et son effet inverse, le syndrome profond de réaction compensatoire anti-inflammatoire, peuvent survenir.

L'absence d'équilibre stable est le trait le plus caractéristique de cette phase. On observe une évolution assez rapide des principaux syndromes (inflammatoires et compensatoires) en seulement 24 heures, ce qui indique l'épuisement des mécanismes responsables de la parité de ces systèmes. Cela entraîne indéniablement un déséquilibre non seulement des mécanismes pro-inflammatoires et anti-inflammatoires, mais aussi des fonctions associées des organes et systèmes de l'organisme.

Selon les auteurs de l’hypothèse ci-dessus, l’équilibre entre les systèmes pro-inflammatoires et anti-inflammatoires peut être perturbé dans l’un des trois cas suivants:

• lorsqu'une infection, un traumatisme grave, un saignement, etc. sont si forts que cela suffit amplement à provoquer une généralisation massive du processus, un syndrome de réponse inflammatoire systémique, une défaillance multiviscérale;
• lorsque, en raison d’une maladie ou d’une blessure grave antérieure, les patients sont déjà « préparés » au développement d’un syndrome de réponse inflammatoire systémique et d’une défaillance multiviscérale;
• lorsque l'état préexistant (de fond) du patient est étroitement lié au niveau pathologique de cytokines.

Dans le même temps, la « préparation » au développement d’un syndrome de réponse inflammatoire systémique ou d’une défaillance multiviscérale signifie que le patient, au moment de la blessure, du saignement, de la pancréatite aiguë, etc., a déjà une composante pathologique importante dans son « anamnèse » et ne peut donc pas être considéré comme un patient initialement sain.

En résumant la discussion des concepts modernes de la pathogénèse du sepsis, il est nécessaire de revenir aux concepts fondamentaux du problème afin d'éviter les interprétations souvent ambiguës et de définir plus clairement le rôle et la place de chacun des concepts dans le concept théorique des formes généralisées d'infection et dans la pratique clinique de leur traitement.

Tout d'abord, nous parlons de la réponse inflammatoire systémique. Dans les publications, elle est désignée sous le nom de réponse inflammatoire systémique ou de syndrome de réponse inflammatoire systémique. Selon les finalités et le contexte de discussion, ces appellations ont des significations différentes. Le syndrome de réponse inflammatoire systémique, ou SIRS, est une catégorie de dépistage permettant de sélectionner, au sein d'une population, un groupe d'individus présentant trois ou quatre signes connus ayant le statut de critères déterminants (respectivement SIRSIII ou SIRSIV). C'est une erreur de vouloir compléter les critères de dépistage par divers indicateurs biologiques, fonctionnels ou autres. Il est également erroné d'opposer les deux concepts proposés par R. Bon et al. – le syndrome de réponse inflammatoire systémique (SIRS) et le syndrome de réponse anti-inflammatoire compensatoire (CARS). Ce dernier a un contenu sémantique plus vaste et plus complexe. En tant que « contrepoids » naturel, cette réaction contrôle l'expression excessive de la réponse inflammatoire systémique, étant par essence aussi multifactorielle que ce dernier. Il ne peut être exprimé brièvement et clairement comme un syndrome et ne doit donc pas être utilisé comme alternative au syndrome de réponse inflammatoire systémique (SRIS). Le syndrome de réponse anti-inflammatoire compensatoire (CARS) se manifeste indirectement, par sa relation avec les mécanismes multifactoriels de la réponse inflammatoire systémique et par l'une des phases isolées (formes) de la réponse inflammatoire généralisée de l'organisme à l'infection.

Selon les auteurs, la pathogénèse des manifestations cliniques dépend du rapport entre la cascade de médiateurs pro-inflammatoires (pour la réaction inflammatoire systémique) et anti-inflammatoires (pour la réaction compensatoire anti-inflammatoire). La forme de manifestation clinique de cette interaction multifactorielle est le degré d'expression de la défaillance multiviscérale, déterminé sur la base d'une échelle internationale reconnue (APACHE, SOFA, etc.). Conformément à cela, trois degrés de gravité du sepsis sont distingués: sepsis, sepsis sévère, choc septique.

Ainsi, chacune des désignations proposées pour systématiser les idées modernes sur la septicémie a un objectif spécifique dans le concept général.