Ribomustine

Le chlorhydrate de Bendamustine est un médicament anticancéreux alkylant doté d'une activité alkylante bifonctionnelle.

Les indications ribomustine

• Traitement de première intention de la leucémie lymphoïde chronique (stades Binet B et C) lorsqu'un traitement combiné avec la fludarabine est inapproprié.
• Monothérapie pour le lymphome non hodgkinien indolent en cas de progression de la maladie pendant ou 6 mois après le rituximab ou un traitement contenant du rituximab. - Traitement de première intention en association avec la prednisone pour le myélome multiple (classification de Dury-Salmon stade II avec progression ou stade III) chez les patients de plus de 65 ans pour lesquels la greffe de cellules souches est inappropriée et qui présentent une neuropathie clinique au moment du diagnostic par thalidomide ou bortézomib.

Pharmacodynamique

L'effet antinéoplasique et cytotoxique du chlorhydrate de bendamustine est principalement dû à la formation de liaisons croisées de molécules d'ADN simple et double brin dues à l'alkylation. En conséquence, la fonction matricielle de l’ADN et sa synthèse sont altérées.

L'effet antinéoplasique du chlorhydrate de bendamustine a été confirmé dans de nombreux cas. vitro des études sur diverses lignées cellulaires tumorales (cancer du sein, cancer du poumon non à petites cellules et à petites cellules, cancer de l'ovaire et divers types de leucémies) et dans vivre sur divers modèles expérimentaux de tumeurs glandulaires, de sarcomes, de lymphomes, de leucémies et de cancer du poumon à petites cellules).

Le profil d'activité du chlorhydrate de bendamustine était évident dans les cellules tumorales humaines et différait de celui des autres agents alkylants.

Le chlorhydrate de Bendamustine ne présente aucune résistance croisée, ou seulement une légère résistance croisée, dans les lignées de cellules tumorales humaines présentant différents mécanismes de résistance, ce qui est au moins en partie dû aux interactions avec l'ADN qui durent plus longtemps que celles d'autres agents alkylants. De plus, des études cliniques ont montré qu’il n’existe pas de résistance croisée complète entre la bendamustine et les anthracyclines ou les agents alkylants ou le rituximab. Cependant, un petit nombre de pa

Pharmacocinétique

Distribution

La demi-vie en phase 1 (t 1/2 ) après perfusion intraveineuse de 30 minutes de bendamustine à la dose de 120 mg/m 2 la surface corporelle était de 28,2 minutes. Après perfusion intraveineuse du médicament pendant 30 minutes, le volume central de distribution était de 19,3 L. Après administration en bolus du médicament à l'équilibre, le volume de distribution était de 15,8 à 20,5 L.

Plus de 95 % de la substance active se lie aux protéines du plasma sanguin (principalement l'albumine).

Métabolisme

Le chlorhydrate de Bendamustine est métabolisé principalement dans le foie. La principale voie d'excrétion du chlorhydrate de bendamustine de l'organisme est son hydrolyse pour former de la monohydroxy- et de la dihydroxybendamustine. L'isoenzyme CYP 1A2 du cytochrome P450 est impliquée dans la formation de la N-desméthylbendamustine et du métabolite gamma-hydroxybendamustine dans le foie. Autres voies importantes de la bendamustine le métabolisme comprend la liaison au glutathion. In vitro, la bendamustine n'inhibe pas les CYP 1A4, CYP 2C9/10, CYP 2D6, CYP 2E1 et CYP ZA4.

Excrétion

La clairance totale moyenne après une perfusion de 30 minutes du médicament à 12 sujets à une dose de 120 mg/m 2 était de 639,4 ml/min. Environ 20 % de la dose administrée a été excrétée dans l'urine dans les 24 heures.

La bendamustine inchangée excrétée dans l'urine et ses métabolites sont distribués par ordre décroissant comme suit : monohydroxybendamustine> Bendamustine > dihydroxybendamustine > métabolite oxydé> N-desméthylbendamustine.

Les métabolites polaires sont principalement excrétés avec la bile.

Pharmacocinétique dans la dysfonction hépatique

Chez les patients présentant une atteinte tumorale/organe métastatique de 30 à 70 % et une légère diminution de la fonction hépatique (bilirubine sérique < 1,2 mg/dL) par rapport aux patients présentant une fonction hépatique et rénale normale, aucune différence significative dans les valeurs n'a été observée : maximum de Bendamustine concentration plasmatique (C mah ), temps nécessaire pour atteindre la concentration sanguine maximale (t mah ), aire sous la courbe pharmacocinétique (ASC), demi-vie en phase bêta (t 1/2β ), volume de distribution, clairance et excrétion.

Pharmacocinétique dans la dysfonction rénale

Dans patients avec clairance de la créatinine > 10 mL/min (y compris les patients dialysés) par rapport aux patients ayant une fonction hépatique et rénale normale, il n'y avait pas de différence significative dans : en phase bêta (t 1/2β ), volume de distribution et d'excrétion.

Patients âgés

Les études pharmacocinétiques incluaient des patients âgés de 84 ans maximum. Le facteur Bic n’a aucun effet significatif sur la pharmacocinétique du chlorhydrate de bendamustine.

Contre-indications

Hypersensibilité au chlorhydrate de bendamustine et/ou au mannitol ; période d'allaitement; insuffisance hépatique sévère (taux de bilirubine > 3,0 mg/dL) ; jaunisse; suppression sévère de la moelle osseuse et modifications marquées du nombre d'éléments de forme dans le sang (diminution du nombre de leucocytes jusqu'à <3×109 /L et/ouplaquettes <75×109 /L); intervention chirurgicale moins de 30 jours avant le traitement ; infections, en particulier celles accompagnées de leucopénie ; période de vaccination contre la fièvre jaune

Effets secondaires ribomustine

Les effets indésirables les plus courants liés au chlorhydrate de bendamustine sont les effets indésirables hématologiques (leucopénie, thrombocytopénie), la toxicité cutanée (réactions allergiques), les symptômes constitutionnels (fièvre) et les symptômes gastro-intestinaux (nausées, vomissements).

Clas /système-ma /organisation par MedDRA	Très souvent. ≥1/10	Souvent ≥ 1/100 à < 1/10	Rarement ≥ 1/1000 à &Lt ; 1/100	Rarement ≥ 1/10 000 à < 1/1000	Très rare &Lt ; 1/10000	Fréquence inconnue (ne peut être estimée à partir des données disponibles)
Infections et infestations	SAI infection. y compris les infections opportunistes (par ex. zona, cytomégalovirus, hépatite B)		Pneumo-kystique pneumonie	État septique	Pneumonie atypique primaire
Une nouvelle formation de dobro- qualitatif, malin		Syndrome de lyse tumorale	Syndrome myélodysplasique, leucémie myéloïde aiguë
Système sanguin et lymphatique	Leucopénie SAI*, thrombocytopénie, lymphopénie	Saignements, anémie, neutropénie	Pancytopénie	Défaite moelle	Hémolyse
Système immunitaire		SAI réactions d'hypersensibilité *		Réaction anaphylactique, réaction anaphylactoïde	Choc anaphylactique
Système nerveux	Mal de tête	Insomnie, vertiges		Somnolence, aphonie	Troubles du goût, paresthésies, neuropathie sensorielle périphérique, syndrome anticholinergique, troubles neurologiques, ataxie, encéphalite
Côté coeur		Troubles fonctionnels cardiaques tels que palpitations, angine de poitrine, arythmies	Épanchement péricardique, infarctus du myocarde, insuffisance cardiaque		Tachycardie	Fibrillation auriculaire
Vasculaire		Hypotension, hypertension.		Circulatoire aiguë insuffisance vasculaire	Phlébite
Système respiratoire, organes thoraciques et médiastinaux.		Dysfonctionnement pulmonaire			Fibrose pulmonaire
Troubles du tractus gastro-intestinal	Nausées, bleu- putain	Diarrhée, constipation, stomatite			Oesophagite hémorragique, hémorragie gastro-intestinale.
Peau et tissu sous-cutané		Alopécie, Problèmes dermatologiques NAS.		Érythème, dermatite, prurit, éruption maculopapu-lésionnelle, hyperhidrose		Syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique, Réaction médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (syndrome DRESS)*
Troubles du système reproducteur et des glandes mammaires		Aménorrhée			Infertilité
Troubles hépatobiliaires						Insuffisance hépatique
Troubles généraux, troubles au site d'administration	Inflammation des muqueuses, faiblesse, fièvre.	Douleur, fièvre, déshydratation, anorexie.			Défaillance polyorganique
Tests de laboratoire	Diminution de l'hémoglobine, augmentation de la créatinine et de l'urée	Élévation de l'alanine amino-trans-férase/ aspartate-amino-transférase, phosphatase alcaline, taux de bilirubine, hypokaliémie
Troubles rénaux et génito-urinaires						Insuffisance rénale

SAI - Sauf indication contraire.

* thérapie combinée avec le rituximab.

Des cas isolés d'urticaire ont été rapportés ; irritation locale et thrombophlébite; nécrose des tissus mous suite à une administration accidentelle hors vaisseau ; pancytopénie; réactivation du virus de l'hépatite B ; syndrome de lyse tumorale et anaphylaxie.

Le risque de syndrome myélodysplasique et de leucémie myéloïde aiguë est augmenté chez les patients recevant des agents alkylants (y compris la bendamustine). La survenue de tumeurs secondaires peut se développer plusieurs années après l'arrêt de la chimiothérapie.

Surdosage

La dose maximale tolérée était de 280 mg/m 2 Perfusion de 30 minutes de Ribomustine une fois toutes les 3 semaines.

Les événements cardiaques répondant aux critères généraux de toxicité de grade 2 se sont manifestés par des modifications ischémiques de l'ECG et ont été évalués comme étant à la limite de la dose.

Dans une autre étude avec une perfusion de 30 minutes de Ribomustine les jours 1 et 2 du traitement toutes les trois semaines, la dose maximale tolérée était de 180 mg/m2. 2. La toxicité dose-limitante était une thrombocytopénie de grade 4. La toxicité cardiaque n’était pas une toxicité limitant la dose dans ce schéma thérapeutique.

En cas de surdosage, il est possible d'augmenter les manifestations des effets indésirables.

Mesures thérapeutiques

Il n’existe pas d’antidote spécifique. Pour corriger les effets secondaires hématologiques, une transplantation de moelle osseuse et un traitement transfusionnel (plaquettes, masse de globules rouges) ou l'utilisation de facteurs de croissance hématologiques peuvent être nécessaires. Le chlorhydrate de Bendamustine ou ses métabolites sont éliminés de manière insignifiante pendant la dialyse.

Interactions avec d'autres médicaments

Non in vivo des études ont été réalisées.

En cas d'utilisation concomitante de Ribomustine avec des agents myélosuppresseurs, l'effet de la Ribomustine et/ou de médicaments affectant la moelle osseuse peut être potentialisé. L'administration de tout traitement affaiblissant l'état général du patient ou supprimant la fonction médullaire peut augmenter les effets toxiques de la Ribomustine.

L'utilisation concomitante de Ribomustine avec de la cyclosporine ou du tacrolimus peut entraîner une immunosuppression significative avec un risque de lymphoprolifération.

Les cytostatiques peuvent diminuer la production d’anticorps après une vaccination avec des vaccins vivants et augmenter le risque d’infection, qui peut être mortelle. Le risque est accru chez les patients dont le système immunitaire est affaibli en raison d’une maladie sous-jacente.

La Bendamustine est métabolisée par l'isoenzyme CYP 1A2 du cytochrome P450 (voir section Pharmacocinétique). Il existe donc une interaction potentielle avec les inhibiteurs du CYP 1A2 tels que la fluvoxamine, la ciprofloxacine, l'acyclovir et la cimétidine.

Conditions de stockage

Conserver dans un endroit à l'abri de la lumière et à une température ne dépassant pas 25 °С. Tenir hors de portée des enfants.

Instructions spéciales

Myélosuppression

Les patients utilisant de la bendamustine peuvent développer une myélosuppression. Il est donc nécessaire de surveiller le taux de leucocytes, de plaquettes, d'hémoglobine et de neutrophiles au moins une fois par semaine. Le traitement par Ribomustin peut être poursuivi si les indicateurs suivants : leucocytes> 4×109 / L et plaquettes> 100× 109 /L.

Infections

Des infections ayant une issue grave ou mortelle ont été rapportées avec la bendamustine, notamment des infections bactériennes (pneumonie et septicémie) et des infections causées par des micro-organismes opportunistes (infections opportunistes), telles que la pneumonie à pneumocystis, la varicelle-zona et le cytomégalovirus. Après l'utilisation de la bendamustine, principalement en association avec le rituximab ou l'obinutuzumab, des cas de leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP), y compris des cas mortels, ont été rapportés.

Le traitement par le chlorhydrate de bendamustine peut entraîner une lymphocytopénie prolongée (< 600/μL) et une réduction des lymphocytes T CD4-positifs (cellules T auxiliaires) (< 200/μL) pendant au moins 7 à 9 mois après la fin du traitement. une diminution du nombre de lymphocytes T CD4 positifs semble être plus prononcée lorsque la bendamustine est utilisée en association avec le rituximab. Les patients atteints de leucopénie et présentant un faible nombre de lymphocytes T CD4 positifs induits par l'utilisation de bendamustine sont plus susceptibles de développer des infections (opportunistes). Ainsi, les patients doivent être surveillés pour déceler des symptômes de détresse respiratoire pendant le traitement. Il convient de conseiller aux patients de signaler immédiatement tout nouveau signe d'infection, notamment de la fièvre ou des symptômes respiratoires. En cas de signes d’infections (opportunistes), l’arrêt du traitement par chlorhydrate de bendamustine doit être envisagé.

Lors de l'établissement d'un diagnostic différentiel chez des patients présentant des signes ou symptômes neurologiques, cognitifs ou comportementaux nouveaux ou s'aggravant, la présence d'une leucoencéphalopathie multifocale progressive doit être évaluée. Si une LEMP est suspectée, des tests de diagnostic appropriés doivent être effectués et la bendamustine doit être arrêtée jusqu'à ce que la présence d'une LEMP soit exclue.

Réactivation de l'hépatite B

La réactivation de l'hépatite B chez les patients présentant une évolution chronique de la maladie survient après un traitement par le chlorhydrate de bendamustine. Dans certains cas, une insuffisance hépatique aiguë, voire mortelle, a été observée. Avant de commencer le traitement par chlorhydrate de bendamustine, les patients doivent subir un test de dépistage de l'infection par le VHB. Avant de commencer le traitement, les patients dont les résultats de test sont positifs pour l'hépatite B (y compris ceux présentant une maladie active) et les patients dont les résultats sont positifs pour l'infection par le VHB pendant le traitement doivent consulter un médecin (hépatologue). ). Les porteurs du VHB nécessitant un traitement par le chlorhydrate de bendamustine doivent être étroitement surveillés pour détecter les symptômes de manifestations actives de l'infection par le VHB pendant toute la durée du traitement et plusieurs mois après la fin du traitement.

Réactions cutanées

Des réactions cutanées, notamment des éruptions cutanées, des réactions cutanées toxiques et un exanthème bulleux, ont été rapportées. Le syndrome de Stevens-Johnson, la nécrolyse épidermique toxique et les symptômes systémiques (syndrome DRESS) ont été rapportés en association avec l'utilisation du chlorhydrate de bendamustine, parfois avec une issue fatale.

Certaines réactions se sont produites lorsque le chlorhydrate de bendamustine a été utilisé en association avec d'autres agents anticancéreux, de sorte que la relation causale ne peut pas être clairement établie. Les réactions cutanées survenues peuvent progresser avec la poursuite du traitement et leurs manifestations peuvent s'aggraver. Si les réactions cutanées progressent, la ribomostine doit être suspendue. En cas de réactions cutanées graves, lorsqu'une relation causale avec la bendamustine est suspectée, l'utilisation du médicament doit être interrompue.

Troubles cardiaques

Pendant le traitement par le chlorhydrate de bendamustine, les patients atteints d'une maladie cardiaque doivent faire surveiller leur taux de potassium dans le sang et utiliser des préparations à base de potassium si les taux de potassium < 3,5 mmol/L et une surveillance électrocardiographique doit être effectuée.

Un infarctus du myocarde mortel et une insuffisance cardiaque ont été rapportés pendant le traitement par la bendamustine. Les patients souffrant d’une maladie cardiaque ou ayant des antécédents de maladie cardiaque doivent être étroitement surveillés.

Nausées Vomissements

Des médicaments antiémétiques doivent être utilisés pour le traitement symptomatique des nausées et des vomissements.

Syndrome de lyse tumorale

Le syndrome de lyse tumorale (TLS) a été rapporté dans des essais cliniques. Elle survient généralement dans les 48 heures suivant la première dose du médicament et, sans traitement, peut entraîner une OPN et la mort. Des mesures prophylactiques telles qu'une hydratation adéquate, une surveillance attentive de la chimie sanguine (en particulier les taux de potassium et d'acide urique) et l'utilisation d'agents hypouricémiques (allopurinol et razburicase) sont utilisées avant le traitement.

Plusieurs cas de syndrome de Stevens-Johnson et de nécrolyse épidermique toxique ont été rapportés avec l'utilisation concomitante de bendamustine et d'allopurinol.

Anaphylaxie

Des réactions à la perfusion de bendamustine sont survenues fréquemment lors des essais cliniques. Les symptômes étaient généralement légers et comprenaient de la fièvre, des frissons, un prurit et une éruption cutanée. Dans de rares cas, des réactions anaphylactiques et anaphylactoïdes graves sont survenues. Après le premier cycle de traitement, les patients doivent être interrogés sur leurs antécédents de symptômes caractéristiques des réactions à la perfusion. Pour les patients ayant des antécédents de réactions à la perfusion, des mesures visant à prévenir de telles réactions doivent être envisagées, notamment l'utilisation d'antihistaminiques, d'antipyrétiques et de corticostéroïdes.

Les patients ayant présenté des réactions allergiques de grade III ou supérieur ne doivent pas se voir prescrire à nouveau le médicament.

Cancer de la peau autre que le mélanome

Dans les essais cliniques, un risque accru de cancer de la peau autre que le mélanome (basalome et cancer épidermoïde) a été observé chez les patients recevant un traitement contenant de la bendamustine. Des examens cutanés périodiques sont recommandés pour tous les patients, en particulier ceux présentant des facteurs de risque de cancer de la peau.

La contraception

Le chlorhydrate de Bendamustine a des effets tératogènes et mutagènes. Les femmes doivent utiliser des méthodes contraceptives efficaces pour éviter une grossesse pendant le traitement. Il est conseillé aux patients de sexe masculin d'utiliser des méthodes contraceptives efficaces pendant le traitement et pendant 6 mois après l'utilisation du médicament. Avant le traitement par le chlorhydrate de bendamustine, il est recommandé d’envisager la préservation des spermatozoïdes en raison de la possibilité d’une infertilité irréversible.

Extravasation

En cas d'extravasation, la perfusion doit être arrêtée immédiatement. Après une brève aspiration, l'aiguille doit être retirée. La zone d'extravasation doit être refroidie ; lever le bras là où l'extravasation s'est produite. L’utilisation de corticoïdes, ainsi que le traitement adjuvant, n’entraînent pas d’amélioration significative.

Utiliser pendant la grossesse ou l'allaitement.

Grossesse

Les données sur l'utilisation de Ribomustine pendant la grossesse sont insuffisantes. Dans les études précliniques, la bendamustine a des effets embryotoxiques, tératogènes et génotoxiques. Le médicament ne doit pas être prescrit aux femmes enceintes, sauf pour des indications vitales. La femme doit être informée du risque potentiel pour l'enfant à naître. Un conseil génétique est nécessaire si une grossesse survient pendant le traitement.

La contraception

Il est recommandé d'utiliser des méthodes contraceptives efficaces avant et pendant le traitement.

Il est conseillé aux patients de sexe masculin d'éviter la paternité pendant le traitement et pendant 6 mois après l'utilisation du médicament. En raison de la possibilité d'une infertilité irréversible, la conservation des spermatozoïdes est recommandée avant le traitement par le chlorhydrate de bendamustine.

Allaitement maternel

On ne sait pas si la Bendamustine passe dans le lait maternel, c'est pourquoi l'administration de chlorhydrate de Bendamustine pendant l'allaitement est contre-indiquée (voir rubrique « Contre-indications »). S'il devient nécessaire d'utiliser le chlorhydrate de bendamustine pendant l'allaitement, l'allaitement doit être interrompu.

Capacité à influencer la vitesse de réaction lors de la conduite d'un véhicule automobile ou d'autres mécanismes

La ribomustine a un effet significatif sur l'aptitude à conduire une voiture et sur d'autres mécanismes.

Une ataxie, une neuropathie périphérique et une somnolence ont été rapportées pendant le traitement par Rybomustine (voir rubrique « Effets indésirables »). Les patients doivent être avertis que si de telles réactions surviennent, il convient d'éviter de conduire un véhicule automobile et de travailler avec d'autres mécanismes.

Durée de conservation

3 années.