Rechute de la leucémie lymphoblastique aiguë

Une victoire dans le traitement de la leucémie aiguë lymphoblastique chez l'enfant ne pourra être obtenue qu'après une amélioration significative des résultats du traitement des rechutes. Comparé aux résultats du traitement des patients primaires, le taux de survie des enfants présentant des rechutes de leucémie aiguë lymphoblastique reste faible; la survie à 5 ans de ces patients ne dépasse pas 35 à 40 %. Les chances de guérison dépendent directement du développement de nouvelles approches en polychimiothérapie, des options de greffe de moelle osseuse, etc. Il existe des rechutes isolées et combinées, médullaires et extramédullaires (avec atteinte du SNC, testiculaire, avec infiltration d'autres organes), très précoces (dans les 6 mois suivant le diagnostic), précoces (jusqu'à 18 mois après le diagnostic) et tardives (18 mois après le diagnostic). Contrairement au traitement de la leucémie aiguë lymphoblastique primitive, l'expérience mondiale en matière de traitement chimiothérapeutique des rechutes est extrêmement limitée. Peu de publications ont analysé des groupes de 50 à 100 patients maximum. La seule exception est une série d'études du groupe allemand BFM, commencée en 1983. En mars 1997, ces études avaient analysé les résultats du traitement de plus d'un millier de patients présentant une première rechute de leucémie aiguë lymphoblastique. Les patients ont été répartis en groupes à risque uniquement en fonction de la localisation de la rechute. Les programmes de chimiothérapie pour le traitement des rechutes ont été élaborés en tenant compte des connaissances acquises lors du traitement des patients atteints de leucémie aiguë lymphoblastique primaire, conformément aux protocoles de la série ALL-BFM et à d'autres protocoles internationaux, ainsi qu'en tenant compte de l'expérience mondiale en matière de chimiothérapie intensive en oncologie. Le traitement reposait sur l'utilisation de deux combinaisons différentes de cytostatiques à haute dose – éléments thérapeutiques (blocs) – alternées à un intervalle de 2 à 3 semaines entre le début de l'un et le début de l'autre. Chaque bloc de chimiothérapie comprenait du méthotrexate à haute dose (HD MTX) en association avec 4 à 5 autres agents chimiothérapeutiques (appelés éléments thérapeutiques R1 et R2). L'essai ALL-REZ-BFM-90 a ajouté un nouvel élément thérapeutique R (cytarabine à haute dose). Les résultats de ces études ont été publiés. Voici leurs principales conclusions.

• Les facteurs les plus importants déterminant le pronostic lors de la première rechute de la leucémie aiguë lymphoblastique sont le moment de la rechute par rapport au diagnostic initial et à la fin du traitement d'entretien (rechute très précoce, précoce et tardive), la localisation (moelle osseuse isolée, extramédullaire et combinée) et l'immunophénotype des cellules leucémiques.
• Selon le moment de survenue, le taux de survie à 10 ans est de 38 % pour une rechute tardive, de 17 % pour une rechute précoce et de 10 % pour une rechute très précoce.
• Selon la localisation, le taux de survie à 10 ans est de 44 % pour les rechutes extramédullaires, de 34 % pour les rechutes combinées et de 15 % pour les rechutes médullaires isolées.
• Dans la leucémie lymphoïde aiguë récidivante à cellules T, la survie à long terme est de 9 %, et dans la leucémie lymphoïde aiguë récidivante avec tout autre immunophénotype, elle est de 26 %.
• Aucune différence dans les résultats du traitement n’a été constatée lors de l’utilisation de différents schémas thérapeutiques de méthotrexate à haute dose (1 g/ ^m2 pendant 36 h et 5 g/m2 ^pendant 24 h).
• L’introduction de l’élément thérapeutique R (cytarabine à haute dose) dans l’étude ALL-REZ-BFM-90 n’a pas amélioré les résultats du traitement.
• L'irradiation crânienne prophylactique pour les rechutes isolées tardives de la moelle osseuse augmente significativement la survie de 20 à 25 %.

L'étude ALL-REZ-BFM-90 a démontré pour la première fois de manière fiable l'effet de l'intensité de la chimiothérapie, notamment la durée des pauses entre les blocs (le protocole prévoit un intervalle maximal de 21 jours entre le début d'un bloc et le début du suivant). Chez 66 patients dont l'intervalle entre le premier et le deuxième bloc était inférieur à 21 jours, le taux de survie était de 40 %, et chez 65 patients dont l'intervalle était supérieur à 25 jours, il était de 20 %. Ainsi, l'intensité de la chimiothérapie est déterminée non seulement par la modification de la dose, mais aussi par la densité des éléments thérapeutiques.

Français L'analyse multivariée des résultats du traitement chez plus de 1 000 patients traités selon les protocoles ALL-REZ-BFM-83 et ALL-REZ-BFM-90 a montré que la stratification des groupes à risque et, par conséquent, les options thérapeutiques devraient être révisées. Un petit groupe de patients ayant un bon pronostic peut être identifié (groupe S dans la nouvelle étude ALL-REZ-BFM-95). Il s'agit de patients présentant des rechutes extramédullaires isolées tardives, ne représentant pas plus de 5 à 6 % de tous les patients (60 sur 1 188) lors de la première rechute de LAL. La survie dans ce groupe est de 77 %. Environ 15 % (175 sur 1 188) sont des patients du groupe de pronostic défavorable présentant des rechutes médullaires isolées précoces (groupe S ₃ ). Il convient de distinguer un groupe de patients au pronostic particulièrement défavorable: avec des rechutes médullaires très précoces (isolées et combinées) et des rechutes médullaires de leucémie à cellules T (25 % de tous les patients – 301 sur 1 188). Il s’agit du groupe S _4. La survie dans les groupes S ₃ et S ₄ n’est que de 1 à 4 %. Bien que les résultats thérapeutiques soient tout aussi médiocres dans les deux groupes, il existe des différences significatives entre eux en termes de taux de rémission et de mortalité induite par le traitement pendant la période d’induction. Si dans le groupe S _3, la rémission est obtenue chez 80 % des patients, dans le groupe S ₄, elle n’est obtenue que chez 50 %. Outre la fréquence élevée des cas réfractaires et des rechutes, un grand nombre de patients du groupe S ₄, contrairement au groupe S ₃, décèdent des effets toxiques des médicaments. Parallèlement, dans le groupe S, la faible survie est associée à un taux élevé de rechutes répétées et à une courte durée de la deuxième rémission, dépassant rarement 8 mois. Le groupe le plus nombreux est celui des patients de pronostic intermédiaire (groupe S2). Il s'agit de _patients présentant des rechutes médullaires tardives, isolées et combinées, des rechutes extramédullaires précoces et des rechutes extramédullaires de leucémie à cellules T (652 sur 1 188, soit 55 % de l'ensemble des patients). La survie dans ce groupe est en moyenne de 36 % (de 30 à 50 %).

Cette stratification en groupes de risque constitue la base du protocole ALL-REZ-BFM-95. L'idée thérapeutique principale de cette étude pour les patients des groupes S3 _et S4 _est une augmentation de l'intensité de la chimiothérapie pendant la période d'induction et une diminution de la toxicité par une réduction des doses totales de cytostatiques. À cette fin, les deux premiers éléments thérapeutiques R1 _et R2 _ont été remplacés par les blocs F1 et F2, moins intensifs, et l'élément thérapeutique R3. Exclus. Le traitement des patients présentant un pronostic particulièrement défavorable (groupe S4 ₎ a également évolué. Il vise essentiellement à surmonter la résistance des cellules tumorales aux médicaments grâce à de nouvelles combinaisons de cytostatiques, dont l'idarubicine et le thiotépa. Une chimiothérapie intensive à haute dose est totalement exclue chez ces patients. La décision sur l'opportunité de poursuivre la chimiothérapie après chaque élément thérapeutique est prise au cas par cas.

De nouvelles approches thérapeutiques pour les rechutes de leucémie aiguë lymphoblastique (greffe de moelle osseuse, immunothérapie, etc.) sont en cours de développement. Les recherches du groupe BFM ont montré que la polychimiothérapie est la méthode optimale pour traiter les enfants présentant une rechute tardive. La greffe de moelle osseuse est optimale en cas de rechute précoce (très précoce) ou répétée, à condition que la tumeur soit sensible au traitement. En effet, les bons résultats obtenus dans le traitement des rechutes tardives par polychimiothérapie sont supérieurs à la toxicité des traitements de conditionnement en greffe de moelle osseuse.

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