Trouble du métabolisme des acides aminés à chaîne ramifiée

La valine, la leucine et l'isoleucine sont des acides aminés à chaîne ramifiée; une déficience des enzymes impliquées dans leur métabolisme conduit à une accumulation d'acides organiques avec une acidose métabolique sévère.

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Maladie du sirop d'érable

Il s'agit d'un groupe de maladies autosomiques récessives causées par un déficit d'une ou plusieurs sous-unités de la décarboxylase active dans la deuxième étape du catabolisme des acides aminés à chaîne ramifiée. Bien que relativement rares, elles ont une incidence significative chez les Amish et les Mennonites (probablement 1/200 naissances).

Les symptômes comprennent une odeur corporelle caractéristique de sirop d'érable (particulièrement marquée par le cérumen) et une maladie grave dans les premiers jours de vie, commençant par des vomissements et une léthargie, puis évoluant vers des convulsions, le coma et la mort en l'absence de traitement. Les patients atteints de formes légères de la maladie peuvent ne développer des symptômes qu'en cas de stress (par exemple, infection, intervention chirurgicale).

Les modifications biochimiques comprennent une cétonémie et une acidémie marquées. Le diagnostic repose sur des taux plasmatiques élevés d'acides aminés à chaîne ramifiée (en particulier la leucine).

En phase aiguë, une dialyse péritonéale ou une hémodialyse avec hydratation et nutrition intraveineuses simultanées (incluant une forte dose de glucose) peuvent être nécessaires. Le traitement à long terme implique une restriction alimentaire en acides aminés ramifiés; cependant, de faibles quantités sont nécessaires au métabolisme normal. La thiamine est un cofacteur de la décarboxylation, et certains patients répondent à une forte dose de thiamine (jusqu'à 200 mg par voie orale une fois par jour).

Acidémie isovalérique

La troisième étape du métabolisme de la leucine est la conversion de l'isovaléryl-CoA en 3-méthylcrotonyl-CoA, appelée déshydrogénase. Un déficit en cette déshydrogénase entraîne une augmentation des taux d'acide isovalérique, appelée syndrome des « pieds moites », car l'acide isovalérique accumulé dégage une odeur de sueur.

Les symptômes de la forme aiguë se développent dès les premiers jours de vie et comprennent une faible consommation alimentaire, des vomissements et une insuffisance respiratoire, survenant à mesure que le patient développe une acidose métabolique à trou anionique profond, une hypoglycémie et une hyperammoniémie. Une aplasie médullaire apparaît souvent. La forme chronique intermittente peut ne se manifester qu'après plusieurs mois, voire plusieurs années.

Le diagnostic repose sur la détection de taux élevés d'acide isovalérique et de ses métabolites dans le sang ou les urines. Dans la forme aiguë, le traitement comprend une réhydratation intraveineuse et une nutrition parentérale (incluant du glucose à forte dose) ainsi que des mesures visant à augmenter l'excrétion d'acide isovalérique; la glycine et la carnitine peuvent augmenter son excrétion. Si ces mesures sont insuffisantes, une exsanguino-transfusion et une dialyse péritonéale peuvent être nécessaires. Le traitement à long terme comprend une restriction de l'apport alimentaire en leucine et une supplémentation continue en glycine et en carnitine. Le pronostic est excellent sous traitement.

Acidémie propionique

Le déficit en propionyl-CoA carboxylase, l'enzyme responsable de la conversion de l'acide propionique en malonate de méthyle, entraîne une accumulation d'acide propionique. Les symptômes apparaissent dès les premiers jours ou semaines de vie et comprennent un manque d'appétit, des vomissements et une insuffisance respiratoire due à une acidose métabolique à trou anionique profond, une hypoglycémie et une hyperammoniémie. Des convulsions peuvent survenir et une aplasie médullaire est fréquente. Le stress physiologique peut précipiter des crises répétées. Les patients peuvent développer ultérieurement un retard mental et un dysfonctionnement neurologique. L'acidémie propionique peut également faire partie du déficit multiple en carboxylase, en biotine ou en biotinidase.

Le diagnostic est suggéré par des taux élevés de métabolites de l'acide propionique, dont le citrate de méthyle et le tiglate, et de leurs conjugués glycine dans les urines et le sang, confirmés par la mesure de l'activité propionyl-CoA carboxylase dans les leucocytes ou les fibroblastes en culture. Le traitement aigu comprend une hydratation intraveineuse (y compris l'administration de glucose à forte dose) et une nutrition parentérale; la carnitine peut être utile. Si ces mesures sont insuffisantes, une dialyse péritonéale ou une hémodialyse peuvent être nécessaires. Le traitement à long terme comprend une restriction alimentaire en acides aminés précurseurs et en acides gras à chaîne d'extension, et éventuellement une supplémentation continue en carnitine. Certains patients répondent à de fortes doses de biotine, car elle est un cofacteur de la propionyl-CoA et d'autres carboxylases.

Acidémie méthylmalonique

Cette maladie résulte d'un déficit en méthylmalonyl-CoA mutase, qui convertit le méthylmalonyl-CoA (un produit de la carboxylation du propionyl-CoA) en succinyl-CoA. L'adénosylcobalamine, un métabolite de la vitamine B12, est un cofacteur; sa carence peut également provoquer une acidémie méthylmalonique (ainsi qu'une homocystinurie et une anémie mégaloblastique). Une accumulation d'acide méthylmalonique se produit. L'âge d'apparition, les manifestations cliniques et le traitement sont similaires à ceux de l'acidémie propionique, à la différence que la cobalamine, plutôt que la biotine, peut être efficace chez certains patients.