Pathogénèse du lupus érythémateux disséminé

Une caractéristique distinctive de la pathogenèse du lupus érythémateux disséminé est une perturbation de la régulation immunitaire, accompagnée d'une perte de tolérance immunologique à ses propres antigènes et du développement d'une réponse auto-immune avec la production d'une large gamme d'anticorps, principalement contre la chromatine (nucléosome) et ses composants individuels, l'ADN natif et les histones.

Prédisposition génétique

Le lupus érythémateux disséminé est une maladie multifactorielle basée sur une prédisposition héréditaire, associée à l'impact de facteurs environnementaux. Des polymorphismes dans les gènes codant pour les protéines du système HLA (notamment HLA-DR2 et HLA-DR3) perturbent le processus de présentation des antigènes et contribuent à la formation d'une réponse auto-immune. Un déficit ou des anomalies fonctionnelles des composants du complément (C1q, C2, C4) empêchent l'élimination efficace des cellules apoptotiques et des complexes immuns. Ces modifications créent les conditions propices à l'accumulation de structures cellulaires propres à l'organisme, perçues comme étrangères par le système immunitaire. De plus, des mutations dans les gènes régulant l'activation des récepteurs de type Toll (TLR7 et TLR9) augmentent la sensibilité aux acides nucléiques et contribuent à l'hyperactivation de l'immunité innée.

Changements épigénétiques

Les patients atteints de LES présentent des modifications épigénétiques prononcées qui affectent l'expression des gènes impliqués dans la régulation de la réponse immunitaire. L'hypométhylation globale de l'ADN des lymphocytes T CD4+ entraîne l'activation des gènes codant pour les molécules d'adhésion (CD70, CD11a) et les cytokines pro-inflammatoires. Ceci contribue à une diminution du seuil d'activation des lymphocytes T et de leur auto-agressivité. La perturbation des modifications des histones (par exemple, l'acétylation et la méthylation) renforce encore l'expression des gènes pro-inflammatoires. Ces modifications épigénétiques peuvent être induites par des facteurs externes tels que les rayons ultraviolets, la fumée de tabac et les infections virales, qui provoquent un stress oxydatif et déstabilisent les enzymes qui maintiennent l'homéostasie épigénétique.

Élimination altérée des corps apoptotiques

Normalement, les cellules apoptotiques sont rapidement éliminées par les macrophages et les cellules dendritiques, empêchant ainsi la fuite du contenu intracellulaire. Chez les patients atteints de LES, le processus d'élimination est altéré en raison d'un déficit en composants du complément et d'anomalies fonctionnelles des phagocytes. Cela entraîne l'accumulation de corps apoptotiques contenant des antigènes nucléaires (ADN, histones, ribonucléoprotéines). Ces antigènes deviennent la cible des auto-anticorps et forment des complexes immuns qui se déposent dans divers tissus (reins, peau, articulations, vaisseaux sanguins), provoquant inflammation et lésions.

Hyperactivation de l'immunité innée et rôle des interférons de type I

Les cellules dendritiques plasmacytoïdes (pDC) jouent un rôle clé dans la pathogenèse du LES car elles produisent activement des interférons de type I (IFN-α et IFN-β) en réponse à l'interaction avec des complexes immuns contenant des acides nucléiques. Ces complexes activent les récepteurs de type Toll (TLR7 et TLR9) sur les pDC, ce qui déclenche une puissante cascade de production d'interférons. Les IFN-I stimulent l'expression de gènes stimulés par l'interféron (ISG) dans diverses cellules, notamment les lymphocytes T et B, les monocytes et les neutrophiles. Cette « tempête d'interférons » amplifie la réponse auto-immune et entretient l'inflammation chronique.

Déséquilibre Th17/Treg et cascade de cytokines

Dans le système immunitaire des patients atteints de LES, le rapport entre les cellules effectrices Th17 et les cellules Treg régulatrices est perturbé. Les cellules Th17 produisent de l'interleukine-17 (IL-17), qui active les neutrophiles, augmente la production de cytokines pro-inflammatoires (IL-6, TNF-α) et contribue aux lésions tissulaires. Parallèlement, les cellules Treg, qui suppriment normalement les réactions auto-immunes, sont en nombre insuffisant ou présentent des anomalies fonctionnelles. Une telle préférence pour la réponse Th17 entretient l'inflammation chronique et l'auto-agression.

Formation de NET et rôle des neutrophiles

Les neutrophiles des patients atteints de LES sont sujets à une formation excessive de NET (pièges extracellulaires à neutrophiles). Ces réseaux, composés d'ADN et de protéines granulaires, sont libérés dans l'espace intercellulaire et contribuent à une inflammation accrue. Les structures NET contiennent des autoantigènes et stimulent la production d'interférons par les pDC, créant ainsi un cercle vicieux d'activation pathologique du système immunitaire.

Autoanticorps et formation de complexes immuns

L'activation des lymphocytes B et leur différenciation en plasmocytes entraînent la production d'un large éventail d'autoanticorps: anticorps antinucléaires (ANA), anti-ADN double brin (anti-dsADN), anti-Sm, anti-Ro (SSA), anti-La (SSB), etc. Ces autoanticorps se lient aux antigènes correspondants, formant des complexes immuns qui se déposent dans les tissus et activent le système du complément. L'activation ultérieure d'une cascade de médiateurs inflammatoires entraîne des vascularites, des glomérulonéphrites et d'autres lésions organiques.

Biomarqueurs modernes de l'activité du LES

Des études protéomiques ont identifié plusieurs molécules associées à l'activité de la maladie et au risque de rechute. Parmi elles, l'amyloïde sérique A1 (SAA1) revêt une importance particulière, car elle intervient dans l'activation des cellules Th17 et le maintien du processus inflammatoire. Ces biomarqueurs offrent des possibilités de prédiction précoce des poussées de la maladie et de suivi de l'efficacité du traitement.

L'influence des facteurs environnementaux et des hormones

Les rayonnements ultraviolets, les infections (par exemple, le virus d'Epstein-Barr), la pollution atmosphérique (PM2,5, NO₂) et le tabagisme provoquent un stress oxydatif et une activation de l'immunité innée. Ces effets accentuent les modifications épigénétiques et favorisent les exacerbations du LES. Les facteurs hormonaux (notamment les œstrogènes) augmentent l'activité du système immunitaire et expliquent la forte prévalence du LES chez les femmes en âge de procréer.

Modèle intégré de la pathogenèse du LES

1. Base génétique + déclencheurs exogènes → changements épigénétiques (hypométhylation de DNMT1, promoteurs et gènes ISG)
2. Accumulation de débris angiogéniques due à une déficience du complément
3. Activation de la production de pDC et d'IFN-I → surexpression d'ISG → sensibilité cellulaire accrue
4. Perturbations de l'équilibre Th17/Treg, augmentation d'IL-17, IL-6, TNF-α
5. Provocation des lymphocytes B – produits: ANA, anti-dsADN; formation de complexes immuns
6. Marqueurs protéomiques (SAA1) – reconnaissance précoce des exacerbations
7. Inflammation auto-immune chronique et lésions multisystémiques

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Lupus érythémateux discoïde

Les principaux symptômes de la maladie sont l'érythème, l'hyperkératose folliculaire et l'atrophie cutanée. La localisation préférentielle est le visage, où les lésions ont souvent une forme de papillon. Variétés cliniques: érythème centrifuge, érythème rosacé, hyperkératosique, érythème gypseux, séborrhéique, verruqueux, papillomateux, dyschromique, pigmenté, hémorragique, tumoral, tuberculoïde. BM Pashkov et al. (1970) ont identifié trois formes de lupus érythémateux sur la muqueuse buccale: typique, exsudatif-hyperémique et érosif-ulcératif.

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Pathomorphologie du lupus érythémateux discoïde

Les principaux signes histologiques du lupus érythémateux discoïde sont l'hyperkératose, l'atrophie de la couche malpighienne, la dégénérescence hydropique des cellules de la couche basale, un œdème avec vasodilatation, parfois une extravasation des érythrocytes de la partie supérieure du derme et la présence d'infiltrats focaux, à prédominance lymphocytaire, localisés principalement autour des annexes cutanées. Il convient de noter que la présence de tous ces signes n'est pas toujours possible; de plus, l'intensification de l'un d'entre eux entraîne l'apparition de variantes cliniques de l'une ou l'autre forme de lupus érythémateux.

Dans la phase aiguë de la maladie, on observe un gonflement important du derme, une dilatation des vaisseaux sanguins et lymphatiques, formant ce que l'on appelle des lacs lymphatiques. Les parois des capillaires sont œdémateuses; on y détecte parfois de la fibrine; des extravasations d'érythrocytes, parfois importantes, sont possibles. Des infiltrats inflammatoires, principalement de nature lymphohistiocytaire avec un mélange de granulocytes neutrophiles, sont localisés à la fois périvasculaires et périfolliculaires, pénétrant souvent dans les gaines épithéliales des cheveux. Cela s'accompagne d'une vacuolisation des cellules basales et des glandes sébacées. Le collagène et les fibres élastiques au niveau des infiltrats sont généralement détruits. Les modifications épidermiques secondaires et initiales ne sont pas particulièrement prononcées; seules une légère hyperkératose et une parakératose sont observées. Les modifications de l'œdème sous forme de vacuolisation des cellules de la couche basale, au contraire, sont exprimées de manière significative et constituent un signe pronostique de cette maladie même dans les stades initiaux du processus.

Aux stades chroniques du lupus érythémateux discoïde, les modifications sont plus prononcées et typiques. L'œdème du derme diminue; les infiltrats, préservant leur localisation périvasculaire et périfolliculaire, sont principalement constitués de lymphocytes, dont des plasmocytes. Les follicules pileux sont atrophiés, dépourvus de poils et remplacés par des masses cornées. Les parois capillaires sont épaissies et homogénéisées. PAS positif. Les fibres de collagène au niveau des infiltrats sont identiques. Comme dans la forme aiguë, les fibres plastiques sont détruites, avec un épaississement des zones sous-épidermiques. Au niveau de l'épiderme, on observe une hyperkératose avec présence de bouchons cornés dans les dépressions et les orifices des follicules pileux (hyperkératose folliculaire), ainsi qu'un œdème et une vacuolisation des cellules de la couche basale, pathognomoniques de la maladie. La couche de Malpighi peut être d'épaisseur variable, mais elle est généralement amincie avec un lissage des excroissances épidermiques. La plupart des cellules épidermiques apparaissent œdémateuses avec des noyaux pâles; on observe généralement une hyperkératose prononcée, et dans les formes verruqueuses, une papillomatose. On observe souvent deux types de corps hyalins ou colloïdes (corps de Civatte), ronds ou ovales, éosinophiles et de 10 µm de diamètre. Les premiers se forment suite à des modifications dystrophiques des cellules épidermiques; on les retrouve plus souvent dans la couche basale ou dans les papilles dermiques; les seconds apparaissent lors de modifications de la membrane basale. Les deux types de gels hyalins sont PAS-positifs, résistants à la diastase, produisent une réaction d'immunofluorescence directe et contiennent des IgG, des IgM, des IgA, du complément et de la fibrine.

Les variétés de lupus érythémateux discoïde dépendent de la gravité de l'un ou l'autre symptôme de la maladie. Ainsi, dans les foyers érythémateux, la dégénérescence hydropique des cellules de la couche basale et l'œdème du derme sont plus fréquents; les hémorragies confèrent aux foyers un caractère hémorragique, et l'apparition d'une quantité importante de mélanine dans les parties supérieures du derme, due à l'incontinence des cellules épithéliales basales affectées, provoque une pigmentation, etc.

Dans la forme tumorale, on observe histologiquement une hyperkératose avec parakératose focale et des bouchons cornés dans les ouvertures élargies des follicules pileux. La couche malpighienne est atrophiée et une dystrophie vacuolaire est présente dans les cellules basales. Dans le derme, on observe un œdème prononcé et une télangiectasie, ainsi que des infiltrats lymphocytaires denses localisés en foyers dans l'épaisseur du derme et du tissu sous-cutané. Dans cet infiltrat dense, on trouve toujours des centres dits réactifs, ressemblant à la structure des ganglions lymphatiques, constitués de cellules à gros noyaux pauvres en chromatine. Ces centres peuvent contenir des cellules géantes et des figures mitotiques. L'infiltrat épidermotrope envahit les structures folliculaires. La membrane basale est épaissie, le réseau élastique est clairsemé. L'immunofluorescence directe révèle des dépôts d'IgG, d'IgM, de C3 et de C1q du complément dans la zone de la membrane basale.

Les modifications épidermiques du lupus érythémateux discoïde doivent être différenciées de celles du lichen plan, notamment en cas de dystrophie vacuolaire prononcée de la couche banale de l'épiderme et de formation d'une bulle sous-épidermique. Dans ces cas, il convient d'être attentif aux modifications épidermiques caractéristiques du lichen plan, où les excroissances épidermiques prennent la forme de « dents de scie ». Les modifications du derme peuvent ressembler à un lymphocytome de Spiegler-Fendt et à une infiltration lymphocytaire de Jesner-Kanof. Cependant, dans l'infiltration lymphocytaire et le lymphocytome, l'infiltrat n'est généralement pas localisé autour des follicules pileux, et dans ces maladies, des cellules immatures y sont souvent présentes. En revanche, dans le lymphocytome de Spiegler-Fendt, on trouve de nombreux histiocytes parmi les lymphocytes, et par endroits, des centres lumineux ressemblant aux centres germinatifs des follicules lymphatiques sont présents dans l'infiltrat. Dans l'infiltration lymphoïde de Jesner-Kanof, l'infiltrat dermique ne diffère pas de celui des stades précoces du lupus érythémateux. Dans ces cas, la microscopie par immunofluorescence est utilisée en diagnostic différentiel pour détecter les immunoglobulines, ainsi que pour détecter les cellules LE circulantes.

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Lupus érythémateux disséminé

Le lupus érythémateux disséminé se caractérise par de multiples lésions similaires à celles de la forme discoïde. Plus souvent que dans la forme discoïde, des signes de lésions des organes internes sont détectés, et la probabilité de développer un processus systémique est élevée.

Pathomorphologie

Les modifications sont beaucoup plus prononcées que dans la forme discoïde. L'atrophie de l'épiderme, la dégénérescence vacuolaire des cellules de la couche basale et l'œdème du derme sont particulièrement marqués, entraînant parfois la formation de fissures sous-épidermiques, voire de cloques. L'infiltrat inflammatoire est diffus et sa composition est similaire à celle de la forme discoïde chronique. Les modifications fibrinoïdes des fibres de collagène sont plus importantes.

Histogenèse

L'étude immunohistochimique de l'infiltrat lymphocytaire dans le lupus érythémateux discoïde à l'aide d'anticorps monoclonaux a montré que la plupart des patients ont des macrophages épidermiques OKT6 positifs et des lymphocytes T activés HLA-DP positifs. Les populations CD4+ de lymphocytes T sont principalement détectées, les cellules CD8+ se trouvent principalement dans l'épiderme dans la zone de lésion des kératinocytes basaux. Le rôle des facteurs génétiques dans la pathogénèse du lupus érythémateux discoïde est indiqué. Ainsi, V. Voigtlander et al. (1984) ont constaté que dans les formes familiales de cette maladie, un déficit en C4 était détecté aussi bien chez les patients que chez leurs parents sains.

Lupus érythémateux profond

Le lupus érythémateux profond (syn. panniculite lupique) est rare et n'évolue pas vers une forme systémique. Il se caractérise cliniquement par la présence d'une ou plusieurs formations nodulaires denses et profondes, dont la peau est inchangée ou présente une coloration bleuâtre stagnante. Les lésions sont principalement localisées au niveau des épaules, des joues, du front et des fesses, persistent longtemps et peuvent se calcifier. Après régression, une atrophie cutanée profonde persiste. Les lésions typiques du lupus érythémateux discoïde sont généralement détectées simultanément. Il se développe principalement chez l'adulte, mais peut également être observé chez l'enfant.

Pathomorphologie

L'épiderme est généralement sans modifications significatives; la couche papillaire du derme présente de petits infiltrats lymphohistiocytaires périvasculaires. À certains endroits, les lobules adipeux sont presque entièrement nécrosés; on observe une homogénéisation et une hyalinose des fibres de collagène du stroma. De plus, on y trouve des foyers de transformation mucoïde et des infiltrats lymphohistiocytaires focaux denses, parmi lesquels on trouve un grand nombre de plasmocytes, parfois des granulocytes éosinophiles. Des zones constituées de restes de cellules nécrotiques sont mises en évidence. Les vaisseaux sont infiltrés de lymphocytes et d'histiocytes, et des artérioles isolées présentent une nécrose fibrinoïde. L'immunofluorescence directe a révélé des dépôts d'IgG et du composant C3 du complément dans la zone de la membrane basale de l'épiderme et de l'épithélium folliculaire.

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Lupus érythémateux disséminé

Le lupus érythémateux disséminé est une maladie grave qui affecte divers organes et systèmes internes (néphrite lupique, polysérosite, arthrite, etc.). Les altérations cutanées sont polymorphes: érythème centrifuge, hyperhémie érysipélique du visage, érythémateux, érythémateux-urticaire, érythémateux-squameux, tachetés, nodulaires. Les éruptions cutanées peuvent ressembler à la scarlatine, au psoriasis, à la séborrhée, à la toxicodermie, et présentent souvent une composante hémorragique. Des cloques se forment parfois, comme dans l'érythème polymorphe exsudatif. Une capillarite cutanée des mains est caractéristique, en particulier du bout des doigts. On observe une leucopénie, une hypergammaglobulinémie, une thrombocytopénie, une altération de l'immunité cellulaire, ainsi que la présence de cellules LE et de facteur antinucléaire. Les enfants dont la mère a souffert de lupus érythémateux disséminé peuvent présenter des taches érythémateuses limitées ou confluentes sur le visage pendant la période néonatale, plus rarement sur d'autres parties du corps. Ces taches disparaissent généralement vers la fin de la première année de vie, laissant une dyschromie ou des lésions cutanées atrophiantes. Avec l'âge, ces enfants peuvent développer un lupus érythémateux disséminé.

Pathomorphologie

Aux stades initiaux du processus, les modifications cutanées sont aspécifiques et peu prononcées. Plus tard, dans les foyers plus développés, le tableau histologique ressemble à celui du lupus érythémateux discoïde, mais avec des modifications plus prononcées du collagène et de la substance principale du derme. On observe une atrophie épidermique, une hyperkératose modérée et une dégénérescence vacuolaire des cellules de la couche basale, un œdème sévère des parties supérieures du derme, des extravasations érythrocytaires et des infiltrats lymphohistiocytaires périvasculaires souvent visibles. Dans les foyers fortement œdémateux et érythémateux, on observe des dépôts de fibrine sous forme de masses éosinophiles homogènes situées à la fois dans la substance principale et autour des capillaires (fibrinoïde). Des masses similaires peuvent également être localisées plus profondément, parmi les fibres de collagène gonflées et homogénéisées. On observe une prolifération diffuse d'histiocytes et de fibroblastes. Le lupus érythémateux disséminé se caractérise par un gonflement mucoïde de la substance fondamentale du derme, des fibres de collagène et des parois vasculaires. Au stade du gonflement mucoïde, les fibres de collagène s'épaississent, prennent une couleur basophile et se colorent en jaune à la picrofuchsine et en rose au bleu de toluidine (métachromasie). Plus tard, une désorganisation plus profonde du tissu conjonctif se produit: un gonflement fibrinoïde, basé sur la destruction du collagène et de la substance intercellulaire, accompagné d'une altération marquée de la perméabilité vasculaire. Les fibres altérées sont colorées en rouge à l'azan, ce qui est associé à leur imprégnation par des protéines plasmatiques, parfois avec un mélange de fibrine. Elles sont fortement argyrophiles et provoquent une réaction PAS prononcée. Des modifications fibrinoïdes peuvent également être observées dans les parois des vaisseaux sanguins. Des modifications similaires sont également présentes dans la couche adipeuse sous-cutanée, où se développe une dystrophie mucoïde focale avec infiltration lymphocytaire réactive. Les travées séparant les lobules du tissu adipeux sont épaissies, œdémateuses et présentent des signes de cessation fibrinoïde. Les modifications du tissu sous-cutané sont similaires à celles du lupus érythémateux profond et sont appelées « panniculite lupique ». Les modifications pagognomoniques des vaisseaux cutanés sont similaires à celles des organes internes. Certains chercheurs observent une vascularite proliférative-destructrice avec infiltration des parois vasculaires par des lymphocytes, des plasmocytes et des histiocytes dans le lupus érythémateux disséminé, et chez certains d'entre eux, des phénomènes de sclérose et de pycnose. V. V. Serov et al. (1974), étudiant les vaisseaux rénaux en microscopie électronique, ont également découvert des modifications significatives des membranes basales des capillaires glomérulaires (« transformation membraneuse ») associées à la présence de dépôts sous-endothéliaux de complexes immuns. Dans certains cas, on observe un tableau histologique de vascularite leucoclaste, notamment dans les foyers urticariformes. Les phénomènes d'atrophie parfois observés dans le lupus érythémateux disséminé sont très similaires cliniquement et histologiquement à la papulose atrophique maligne de Legos.

Les éruptions bulleuses du lupus érythémateux sont très difficiles à différencier des autres dermatoses bulleuses, surtout si l'évolution du lupus érythémateux est relativement calme. La distinction avec la pemphitoïde ne peut se faire que par immunohistochimie. L'immunofluorescence directe révèle des dépôts d'IgG et de C3 du complément localisés linéairement sur la membrane dermoépidermique, notamment dans la lame basale, et non dans la lamina lucida. L'examen immunoélectronique a révélé des dépôts d'IgA et d'IgG près de la membrane basale, dans la zone des fibrilles d'ancrage, ce qui est typique du lupus érythémateux disséminé.

Histologiquement, l'épiderme est atrophié, hyperkératosique, avec des bouchons cornés à l'embouchure des follicules pileux et une vacuolisation des cellules de la couche basale. Le derme est fortement œdémateux, notamment dans sa moitié supérieure, avec la formation de bulles remplies de filaments de fibrine à ces endroits. Des modifications similaires sont observées à proximité des follicules pileux atrophiés.

Histogenèse

Comme indiqué, le lupus érythémateux est une maladie auto-immune, caractérisée par des troubles humoraux et des lymphocytes T (défaut de T-suppresseur). Les structures tissulaires et cellulaires les plus diverses peuvent servir d'antigènes: collagène, ADN, ARN, nucléoprotéines, histones, cardiolipine, ribosomes, etc. Les anticorps anti-ADN sont de la plus haute importance diagnostique. Il a été constaté que la détection d'anticorps anti-ADN dénaturé (ssADN) est une méthode très sensible, tandis que les anticorps anti-ADN natif (nADN) sont une méthode plus spécifique mais moins sensible, pathognomonique du lupus érythémateux disséminé. Les anticorps anti-petites ribonucléoprotéines nucléaires et cytoplasmiques (Ro (SS-A); Sm; La (SS-B)) sont détectés avec une fréquence et une variabilité plus faibles selon la forme et l'activité du processus. La formation de complexes immuns déposés dans les parois des petits vaisseaux et sous la membrane basale de l'épiderme, la suppression des lymphocytes T, principalement due aux T-suppresseurs, l'activation des lymphocytes B, l'association avec d'autres maladies auto-immunes, notamment cutanées (dermatite herpétiforme de Dühring, pemphigoïde) confirment également le développement d'une inflammation cutanée dans cette maladie sur une base immunitaire. De plus, BS Andrews et al. (1986) ont observé dans les lésions une diminution du nombre de macrophages épidermiques, une expression réduite de l'antigène HLA-DR à la surface des cellules épithéliales et la prédominance des lymphocytes T auxiliaires parmi les cellules infiltrantes, ainsi qu'une augmentation du nombre de macrophages mononucléaires avec détection rare de lymphocytes B. La cause de l'apparition des auto-anticorps n'a pas été établie. Le rôle d'une prédisposition génétique avec un possible mode de transmission autosomique dominant est mis en évidence par des cas familiaux, notamment le développement de la maladie chez des jumeaux, l'association du lupus érythémateux et de ses formes individuelles avec certains marqueurs génétiques, tels que HLA-A1, HLA-A24, HLA-B25, HLA-B7, HLA-B8, HLA-B15, HLA-C4, HLA-DR2, HLA-DR3, HLA-DRw6, etc., le déficit héréditaire de certains composants du complément, notamment C2 et C4, et la détection de troubles immunitaires chez des parents en bonne santé. Le rôle d'une infection chronique, de l'apparition d'autoantigènes sous l'influence des rayons ultraviolets et d'autres effets indésirables, de médicaments (hydrolysine, procaïnamide, isothiazide, pénicillamine, griséofulvine, réserpine, méthyldopa, contraceptifs, etc.) et de la présence de mutations dans les cellules souches lymphoïdes chez des individus génétiquement prédisposés est également évoqué. L'importance des troubles du métabolisme des nucléotides est démontrée. La survenue de troubles neuroendocriniens, notamment l'hyperestrogénie et l'hypofonctionnement du cortex surrénalien, est notée. V.K. Podymov (1983) accorde une importance primordiale au déficit en N-acétyltransférase et à l'inhibition de la lysyl oxylase. Il s'agit probablement de l'un des facteurs contribuant au développement du lupus érythémateux disséminé provoqué par les médicaments. Le syndrome paranéoplasique peut se manifester par une forme cutanée subaiguë du lupus érythémateux.