Pathogenèse de l'asthme bronchique

Selon les concepts modernes, l'asthme bronchique repose sur une inflammation chronique de la paroi bronchique, accompagnée d'une augmentation du nombre d'éosinophiles activés, de mastocytes et de lymphocytes T dans la muqueuse bronchique, d'un épaississement de la membrane basale et du développement ultérieur d'une fibrose sous-épithéliale. Ces modifications inflammatoires entraînent une hyperréactivité bronchique et un syndrome broncho-obstructif.

Le développement de l'asthme bronchique allergique (atopique, immunologique) est dû à une réaction allergique de type I (réaction allergique immédiate) selon Gell et Coombs, à laquelle participent les IgE et les IgG. Ce processus est facilité par un déficit de la fonction T-suppresseur des lymphocytes.

Dans la pathogenèse de l'asthme bronchique allergique, on distingue 4 phases: immunologique, pathochimique, physiopathologique et réflexe conditionné.

En phase immunologique, sous l'influence d'un allergène, les lymphocytes B sécrètent des anticorps spécifiques, appartenant principalement à la classe des IgE (anticorps réagines). Ce processus se déroule comme suit.

Un allergène ayant pénétré dans les voies respiratoires est capturé par un macrophage, transformé (fragmenté), lié aux glycoprotéines de classe II du complexe majeur d'histocompatibilité (HLA) et transporté à la surface cellulaire du macrophage. Ces événements sont appelés transformation. Le complexe « antigène + molécules HLA de classe II » est ensuite présenté aux lymphocytes T auxiliaires (spécifiques de l'allergène). Ensuite, une sous-population de lymphocytes T auxiliaires (Th2) est activée, ce qui produit plusieurs cytokines impliquées dans la mise en œuvre d'une réaction allergique de type I:

• les interleukines 4, 5, 6 stimulent la prolifération et la différenciation des lymphocytes B, commutent la synthèse des immunoglobulines dans les lymphocytes B en IgE et IgG4;
• interleukine-5 et GM-SF (facteur de stimulation des granulocytes et des macrophages) - active les éosinophiles.

L'activation de la sous-population Th2 et la libération de ces cytokines conduisent à l'activation et à la synthèse d'IgE et d'IgG4 par les lymphocytes B, à l'activation et à la différenciation des mastocytes et des éosinophiles.

Les IgE et IgG4 ainsi obtenues se fixent à la surface des cellules cibles d'ordre I (mastocytes et basophiles) et II (éosinophiles, neutrophiles, macrophages, thrombocytes) grâce aux récepteurs Fc cellulaires. La majorité des mastocytes et des basophiles sont localisés dans la couche sous-muqueuse. Stimulés par un allergène, leur nombre est multiplié par dix.

Parallèlement à l'activation de Th2, la fonction de la sous-population de lymphocytes T auxiliaires (Th) est inhibée. Comme on le sait, la principale fonction de Th est le développement d'une hypersensibilité retardée (réaction allergique de type IV selon Gell et Coombs). Les lymphocytes Thl sécrètent de l'interféron gamma, qui inhibe la synthèse des réagines (IgE) par les lymphocytes B.

Le stade immunochimique (pathochimique) se caractérise par le fait que, lorsque l'allergène pénètre à nouveau dans l'organisme du patient, il interagit avec les anticorps réagines (principalement IgE) présents à la surface des cellules cibles de l'allergie. Il en résulte une dégranulation des mastocytes et des basophiles, une activation des éosinophiles et la libération d'un grand nombre de médiateurs de l'allergie et de l'inflammation, qui déclenchent le stade physiopathologique de la pathogenèse.

Le stade physiopathologique de l'asthme bronchique se caractérise par l'apparition d'un bronchospasme, d'un œdème de la muqueuse et d'une infiltration de la paroi bronchique par des éléments cellulaires, une inflammation et une hypersécrétion de mucus. Toutes ces manifestations sont dues à l'action de médiateurs allergéniques et inflammatoires sécrétés par les mastocytes, les basophiles, les éosinophiles, les thrombocytes, les neutrophiles et les lymphocytes.

Au cours de la phase physiopathologique, on distingue deux phases: précoce et tardive.

La phase précoce, ou réaction asthmatique précoce, se caractérise par l'apparition d'un bronchospasme et d'une dyspnée expiratoire prononcée. Cette phase débute après 1 à 2 minutes, atteint son maximum après 15 à 20 minutes et dure environ 2 heures. Les principales cellules impliquées dans le développement de la réaction asthmatique précoce sont les mastocytes et les basophiles. Lors de la dégranulation de ces cellules, une grande quantité de substances biologiquement actives sont libérées: des médiateurs de l'allergie et de l'inflammation.

Les mastocytes sécrètent de l'histamine, des leucotriènes (LTC4, LTD4, LTE4), de la prostaglandine D et diverses enzymes protéolytiques. Outre ces médiateurs, ils sécrètent également les interleukines 3, 4, 5, 6, 7 et 8, les facteurs chimiotactiques des neutrophiles et des éosinophiles, le facteur d'activation plaquettaire, le facteur de stimulation des colonies de granulocytes et de macrophages et le facteur de nécrose tumorale.

La dégranulation des basophiles s'accompagne de la libération d'histamine, de leucotriène LTD4, de facteurs chimiotactiques des éosinophiles et des neutrophiles, de facteur d'activation plaquettaire, de leucotriène B (provoquant la chimiotaxie des neutrophiles), d'héparine et de kallicréine (décomposant le kininogène pour former de la bradykinine).

Le mécanisme principal de la réaction asthmatique précoce est le bronchospasme, qui est causé par l'influence des médiateurs de l'histamine, une substance à réaction lente de l'anaphylaxie, composée de leucotriènes C4, D4, E4, de prostaglandine D, de bradykinine et de facteur d'activation plaquettaire.

La réaction asthmatique tardive se développe environ 4 à 6 heures plus tard, atteint son apogée après 6 à 8 heures et dure 8 à 12 heures. Les principales manifestations physiopathologiques de la réaction asthmatique tardive sont l'inflammation, l'œdème de la muqueuse bronchique et l'hypersécrétion de mucus. Les mastocytes, les éosinophiles, les neutrophiles, les macrophages, les plaquettes et les lymphocytes T, qui s'accumulent dans l'arbre bronchique sous l'influence de médiateurs et de cytokines sécrétés par les mastocytes, participent au développement de la réaction asthmatique tardive. Les médiateurs sécrétés par ces cellules contribuent au développement de modifications inflammatoires dans les bronches, à la chronicisation du processus inflammatoire et à la formation de modifications morphologiques irréversibles lors des exacerbations ultérieures.

La cellule clé dans le développement de la réaction asthmatique tardive est l'éosinophile. Il produit un grand nombre de substances biologiquement actives:

• protéine basique - active les mastocytes, endommage l'épithélium bronchique;
• protéine cationique - active les mastocytes, endommage l'épithélium bronchique;
• protéine éosinophile X - a un effet neurotoxique, inhibe la culture des lymphocytes;
• facteur d'activation plaquettaire - provoque un spasme des bronches et des vaisseaux sanguins, un gonflement de la muqueuse bronchique, une hypersécrétion de mucus, augmente l'agrégation plaquettaire et induit la libération de sérotonine, active les neutrophiles et les mastocytes et contribue aux troubles de la microcirculation;
• leucotriène C4 - provoque un spasme des bronches et des vaisseaux sanguins, augmente la perméabilité vasculaire;
• prostaglandine D2 et F2a - provoquent un bronchospasme, une augmentation de la perméabilité vasculaire et une agrégation plaquettaire;
• prostaglandine E2 - provoque une vasodilatation, une hypersécrétion de mucus, inhibe les cellules inflammatoires;
• thromboxane A2 - provoque un spasme des bronches et des vaisseaux sanguins, augmente l'agrégation plaquettaire;
• facteur chimiotactique - provoque la chimiotaxie des éosinophiles;
• cytokines - facteur de stimulation des colonies de granulocytes et de macrophages (active les cellules inflammatoires, favorise la différenciation des granulocytes); interleukine-3 (active les cellules inflammatoires et la différenciation des granulocytes); interleukine-8 (active la chimiotaxie et la dégranulation des fanulocytes);
• enzymes protéolytiques (arylsulfatase, bêta-glucuronidase - provoquent l'hydrolyse des glycosaminoglycanes et de l'acide glucuronique, collagénase - provoque l'hydrolyse du collagène);
• peroxydase - active les mastocytes.

Les substances biologiquement actives sécrétées par les éosinophiles contribuent au développement de spasmes bronchiques, à un processus inflammatoire sévère, à des lésions de l'épithélium bronchique, à une perturbation de la microcirculation, à une hypersécrétion de mucus et au développement d'une hyperréactivité bronchique.

Les macrophages alvéolaires et bronchiques jouent un rôle majeur dans le développement des réactions asthmatiques précoces et tardives. Suite au contact des allergènes avec les récepteurs Fc des macrophages, ils sont activés, ce qui conduit à la production de médiateurs: facteur d'activation plaquettaire, leucotriènes B4 (en petites quantités C4 et D4), 5-HETE (acide 5-hydroxyeicosotetraénoïque, produit de l'oxydation de l'acide arachidonique par la lipoxygénase), enzymes lysosomales, protéases neutres, bêta-glucuronidase, PgD2.

Ces dernières années, il a été établi que l'adhésion cellulaire à l'endothélium joue un rôle majeur dans le mécanisme d'attraction des éosinophiles et autres cellules inflammatoires vers les bronches. Ce processus est associé à l'apparition de molécules d'adhésion (E-sélectine et ICAM-1 intracellulaire) sur les cellules endothéliales, et de récepteurs correspondants pour ces molécules sur les éosinophiles et autres cellules inflammatoires. L'expression de ces molécules d'adhésion sur l'endothélium est renforcée par l'action de cytokines – le facteur de nécrose tumorale (TFN-alpha) et l'interleukine-4 – produites par les mastocytes.

On sait désormais que l'épithélium bronchique lui-même joue un rôle majeur dans le développement de l'inflammation bronchique et du bronchospasme. Il sécrète des cytokines pro-inflammatoires qui favorisent l'entrée des cellules inflammatoires dans les bronches et activent les lymphocytes T et les monocytes impliqués dans le développement de l'inflammation immunitaire. De plus, l'épithélium bronchique (comme l'endothélium) produit de l'endothélium, qui a un effet broncho- et vasoconstricteur. Parallèlement, l'épithélium bronchique produit de l'oxyde nitrique (NO), qui a un effet bronchodilatateur et équilibre fonctionnellement l'action de nombreux facteurs bronchoconstricteurs. C'est probablement la raison pour laquelle la quantité de NO augmente significativement dans l'air expiré par un patient souffrant d'asthme bronchique, ce qui constitue un marqueur biologique de cette maladie.

Dans le développement de l'asthme bronchique allergique, l'hyperproduction d'anticorps de la classe des IgE (asthme bronchique IgE-dépendant) joue un rôle majeur. Cependant, selon V.I. Pytskiy et A.A. Goryachkina (1987), 35 % des patients asthmatiques présentent une production accrue non seulement d'IgE, mais aussi d'IgG (asthme bronchique IgE-IgG4-dépendant). Cet asthme se caractérise par un début de la maladie plus tardif (plus de 40 ans), des crises prolongées et une efficacité moindre des traitements.

Plus rarement, le rôle principal dans la pathogenèse de l'asthme bronchique allergique est joué par la réaction allergique de Shtip (type complexe immun). Dans ce cas, des anticorps se forment, appartenant principalement aux immunoglobulines de classe G et M. Il se forme ensuite un complexe antigène-anticorps, dont l'effet physiopathologique se manifeste par l'activation du complément, la libération d'enzymes pragéolytiques lysosomales et de médiateurs par les macrophages, les neutrophiles et les plaquettes, ainsi que par l'activation des systèmes de kinine et de coagulation. Ces processus entraînent un bronchospasme, le développement d'un œdème et d'une inflammation des bronches.

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Le rôle de l'oxyde nitrique dans le développement du stade physiopathologique de l'asthme bronchique

L'oxyde nitrique (NO) est un facteur de relaxation endothéliale. En activant la guanylate cyclase et en synthétisant du GMPc, il provoque la relaxation des muscles lisses vasculaires et, par conséquent, leur dilatation. L'oxyde nitrique est formé à partir de l'acide aminé arginine sous l'influence de l'enzyme NO synthétase (NOS). Il existe deux isoformes de NO synthétase: constitutive (cNOS) et inductible (iNOS). La NOS constitutive (cNOS), localisée dans le cytoplasme, dépend du calcium et de la calmoduline, et favorise la libération d'une faible quantité de NO pendant une courte période.

La NOS inductible (iNOS), dépendante du calcium et de la calmoduline, favorise la synthèse de grandes quantités de NO pendant une longue période. Elle est formée dans les cellules inflammatoires en réponse aux endotoxines et aux cytokines.

On sait maintenant que la NO synthase est présente dans les neurones, les cellules endothéliales, les hépatocytes, les cellules de Kupffer, les fibroblastes, les myocytes lisses, les neutrophiles et les macrophages.

Dans les poumons, le NO est synthétisé sous l'influence du cNOS dans les cellules endothéliales de l'artère et de la veine pulmonaires, dans les neurones du système nerveux non adrénergique non cholinergique.

Sous l'influence de l'iNOS, le NO est synthétisé par les macrophages, les neutrophiles, les mastocytes, les cellules endothéliales et musculaires lisses et les cellules épithéliales bronchiques.

Le NO dans le système bronchopulmonaire joue le rôle positif suivant:

• favorise la vasodilatation dans la circulation pulmonaire, par conséquent, l'augmentation de la production de NO contrecarre le développement de l'hypertension pulmonaire dans la bronchopneumopathie chronique obstructive;
• l'augmentation de la production de NO favorise la bronchodilatation et améliore la fonction de l'épithélium cilié bronchique; le NO est considéré comme un neurotransmetteur des nerfs bronchodilatateurs, contrecarrant l'influence des nerfs bronchoconstricteurs;
• participe à la destruction des micro-organismes et des cellules tumorales;
• réduit l'activité des cellules inflammatoires, inhibe l'agrégation plaquettaire, améliore la microcirculation.

Parallèlement à cela, le NO peut jouer un rôle négatif dans le système bronchopulmonaire.

L'INOS est exprimé dans les voies respiratoires en réponse aux cytokines inflammatoires, aux endotoxines, aux oxydants et aux irritants pulmonaires (ozone, fumée de cigarette, etc.). Le monoxyde d'azote produit sous l'influence de l'INOS interagit avec le produit de la réduction partielle de l'oxygène accumulé au site de l'inflammation: le superoxyde. Cette interaction entraîne la formation du médiateur peroxynitrite, qui endommage les cellules, les protéines et les lipides des membranes cellulaires, endommage l'épithélium vasculaire, augmente l'agrégation plaquettaire et stimule le processus inflammatoire dans le système bronchopulmonaire.

Dans l'asthme bronchique, l'activité de l'iNOS augmente, tout comme la teneur en NO de l'épithélium bronchique et la concentration de NO dans l'air expiré. La synthèse intensive de NO sous l'influence de l'iNOS peut contribuer à l'obstruction bronchique chez les patients atteints de formes modérées et sévères d'asthme bronchique.

Des niveaux élevés d’oxyde nitrique dans l’air expiré sont un marqueur biologique de l’asthme bronchique.

Pathogénèse de l'asthme bronchique dépendant de l'infection

Dans le rapport « Asthme bronchique. Stratégie mondiale. Traitement et prévention » (OMS, Institut national du cœur, des poumons et du sang, États-Unis), dans le Consensus russe sur l'asthme bronchique (1995) et dans le programme national russe « L'asthme bronchique chez l'enfant » (1997), les infections respiratoires sont considérées comme des facteurs contribuant à l'apparition ou à l'exacerbation de l'asthme bronchique. Parallèlement, le professeur G.B. Fedoseyev, spécialiste reconnu de l'asthme bronchique, propose de distinguer une variante clinique et pathogénique distincte de la maladie: l'asthme bronchique infectieux. Cela se justifie avant tout d'un point de vue pratique, car bien souvent, non seulement les premières manifestations cliniques ou exacerbations de l'asthme bronchique sont associées à l'influence de l'infection, mais une amélioration significative de l'état des patients survient également après exposition à l'agent infectieux.

Les mécanismes suivants sont impliqués dans la pathogenèse de la variante dépendante de l’infection de l’asthme bronchique:

1. Hypersensibilité retardée, dont le développement est principalement assuré par les lymphocytes T. Au contact répété d'un allergène infectieux, ils deviennent hypersensibilisés et libèrent des médiateurs à action lente: facteurs chimiotactiques des neutrophiles, éosinophiles, lymphotoxine, facteur d'agrégation plaquettaire. Français Les médiateurs à action retardée provoquent la libération de prostaglandines (PgD2, F2a, leucotriènes (LTC4, LTD4, LTK4), etc. dans les cellules cibles (mastocytes, basophiles, macrophages), ce qui entraîne un bronchospasme. De plus, un infiltrat inflammatoire contenant des neutrophiles, des lymphocytes et des éosinophiles se forme autour de la bronche. Cet infiltrat est une source de médiateurs de type immédiat (leucotriènes, gastamine), qui provoquent un spasme bronchique et une inflammation. Des protéines qui endommagent directement l'épithélium cilié des bronches sont également libérées par les granules éosinophiles, ce qui complique l'évacuation des expectorations;
2. Réaction allergique immédiate avec formation de réagine IgE (similaire à l'asthme atopique). Elle se développe rarement aux premiers stades de l'asthme bronchique infectieux, principalement en cas d'asthme fongique et de Neisseria, ainsi qu'en cas d'infection respiratoire syncytiale, d'infection pneumococcique et d'infection bactérienne hémophile;
3. réactions non immunologiques - lésions des glandes surrénales par des toxines et diminution de la fonction glucocorticoïde, perturbation de la fonction de l'épithélium cilié et diminution de l'activité des récepteurs bêta2-adrénergiques;
4. activation du complément par les voies alternatives et classiques avec libération des composants C3 et C5, qui provoquent la libération d'autres médiateurs par les mastocytes (dans l'infection pneumococcique);
5. libération d'histamine et d'autres médiateurs de l'allergie et de l'inflammation par les mastocytes et les basophiles sous l'influence des glycanes peptidiques et des endotoxines de nombreuses bactéries, ainsi que par un mécanisme à médiation par la lectine;
6. synthèse d'histamine par Haemophilus influenzae en utilisant l'histidine décarboxylase;
7. lésion de l'épithélium bronchique avec perte de sécrétion de facteurs bronchodilatateurs et production de médiateurs pro-inflammatoires: interleukine-8, facteur de nécrose tumorale, etc.

Pathogénèse de la variante glucocorticoïde de l'asthme bronchique

Le déficit en glucocorticoïdes peut être l'une des causes du développement ou de l'exacerbation de l'asthme bronchique. Les hormones glucocorticoïdes ont les effets suivants sur l'état des bronches:

• augmenter le nombre et la sensibilité des récepteurs bêta-adrénergiques à l’adrénaline et, par conséquent, augmenter son effet bronchodilatateur;
• inhiber la dégranulation des mastocytes et des basophiles et la libération d’histamine, de leucotriènes et d’autres médiateurs de l’allergie et de l’inflammation;
• sont des antagonistes physiologiques des substances bronchoconstrictrices, inhibent la production d'endothéline-1, qui a un effet bronchoconstricteur et pro-inflammatoire, et provoque également le développement d'une fibrose sous-épithéliale;
• réduire la synthèse des récepteurs par lesquels s’exerce l’effet bronchoconstricteur de la substance P;
• activer la production d’endopeptidase neutre, qui détruit la bradykinine et l’endothéline-1;
• inhiber l’expression des molécules d’adhésion (ICAM-1, E-sélectine);
• réduire la production de cytokines pro-inflammatoires (interleukines 1b, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 12, 13, facteur de nécrose tumorale a) et activer la synthèse de cytokines ayant un effet anti-inflammatoire (interleukine 10);
• inhiber la formation de métabolites de l'acide arachidonique - prostaglandines bronchoconstrictrices;
• restaurer la structure de l'épithélium bronchique endommagé et supprimer la sécrétion de la cytokine inflammatoire interleukine-8 et des facteurs de croissance (plaquettaires, insulino-like, activateurs des fibroblastes, etc.) par l'épithélium bronchique.

Grâce à ces propriétés, les glucocorticoïdes inhibent le développement de l'inflammation bronchique, réduisent leur hyperréactivité et ont un effet antiallergique et antiasthmatique. À l'inverse, un déficit en glucocorticoïdes peut, dans certains cas, favoriser le développement de l'asthme bronchique.

Les mécanismes suivants de formation d'un déficit en glucocorticoïdes dans l'asthme bronchique sont connus:

• perturbation de la synthèse du cortisol dans la zone fasciculaire du cortex surrénalien sous l'influence d'une intoxication prolongée et d'une hypoxie;
• perturbation du rapport entre les principales hormones glucocorticoïdes (diminution de la synthèse du cortisol et augmentation de la corticostérone, qui a des propriétés anti-inflammatoires moins prononcées par rapport au cortisol);
• augmentation de la liaison du cortisol à la transcortine plasmatique et, par conséquent, diminution de sa fraction libre biologiquement active;
• une diminution du nombre ou de la sensibilité des récepteurs membranaires au cortisol dans les bronches, ce qui réduit naturellement l'effet des glucocorticoïdes sur les bronches (état de résistance au cortisol);
• sensibilisation aux hormones du système hypothalamo-hypophyso-surrénalien avec production d'anticorps IgE anti-ACTH et cortisol;
• une augmentation du seuil de sensibilité des cellules de l'hypothalamus et de l'hypophyse à l'effet régulateur (selon le principe de rétroaction) du taux de cortisol dans le sang, qui, selon VI Trofimov (1996), aux stades initiaux de la maladie conduit à la stimulation de la synthèse des glucocorticoïdes par le cortex surrénalien, et avec la progression de l'asthme bronchique - à l'épuisement de la capacité de réserve de la fonction glucocorticoïde;
• suppression de la fonction glucocorticoïde des glandes surrénales due au traitement à long terme des patients avec des médicaments glucocorticoïdes.

Le déficit en glucocorticoïdes favorise le développement d'une inflammation bronchique, leur hyperréactivité et un bronchospasme, conduisant à la formation d'une corticodépendance (asthme bronchique corticodépendant). On distingue l'asthme bronchique corticodépendant et l'asthme bronchique corticosensible.

Dans l'asthme bronchique corticosensible, de faibles doses de glucocorticoïdes systémiques ou inhalés sont nécessaires pour obtenir et maintenir la rémission. Dans l'asthme bronchique corticorésistant, la rémission est obtenue avec de fortes doses de glucocorticoïdes systémiques. Un asthme corticorésistant doit être envisagé lorsque, après un traitement de sept jours par prednisolone à la dose de 20 mg/jour, le VEMS augmente de moins de 15 % par rapport à la valeur initiale.

Pathogénèse de la forme dysovarienne de l'asthme bronchique

Il est désormais bien connu que de nombreuses femmes connaissent une aggravation brutale de leur asthme bronchique (les crises d'asphyxie récidivent et s'aggravent) avant ou pendant les règles, parfois dans les derniers jours. L'influence de la progestérone et des œstrogènes sur le tonus bronchique et la perméabilité bronchique a été établie:

• la progestérone stimule les récepteurs bêta2-adrénergiques des bronches et la synthèse de la prostaglandine E, ce qui provoque un effet bronchodilatateur;
• les œstrogènes inhibent l'activité de l'acétylcholinestérase et augmentent en conséquence le niveau d'acétylcholine, ce qui stimule les récepteurs de l'acétylcholine dans les bronches et provoque un bronchospasme;
• les œstrogènes stimulent l’activité des cellules caliciformes, de la muqueuse bronchique et provoquent leur hypertrophie, ce qui conduit à une hyperproduction de mucus et à une détérioration de la perméabilité bronchique;
• les œstrogènes augmentent la libération d’histamine et d’autres substances biologiques par les éosinophiles et les basophiles, ce qui provoque un bronchospasme;
• les œstrogènes augmentent la synthèse de PgF2a, qui a un effet bronchoconstricteur;
• les œstrogènes augmentent la liaison du cortisol et de la progestérone à la transcortine plasmatique, ce qui entraîne une diminution de la fraction libre de ces hormones dans le sang et, par conséquent, une diminution de leur effet bronchodilatateur;
• Les œstrogènes réduisent l’activité des récepteurs bêta-adrénergiques dans les bronches.

Ainsi, les œstrogènes favorisent la bronchoconstriction, la progestérone favorise la bronchodilatation.

Dans la variante dysovarienne pathogénique de l'asthme bronchique, on observe une diminution du taux sanguin de progestérone au cours de la deuxième phase du cycle menstruel et une augmentation des œstrogènes. Ces variations hormonales entraînent le développement d'une hyperréactivité bronchique et d'un bronchospasme.

Pathogénèse du déséquilibre adrénergique sévère

Le déséquilibre adrénergique est une perturbation du rapport entre les récepteurs bêta- et alpha-adrénergiques des bronches, avec une prédominance de l'activité des récepteurs alpha-adrénergiques, ce qui entraîne le développement d'un bronchospasme. Dans la pathogenèse du déséquilibre adrénergique, le blocage des récepteurs alpha-adrénergiques et leur sensibilité accrue jouent un rôle important. Le développement d'un déséquilibre adrénergique peut être dû à une infériorité congénitale des récepteurs bêta-2-adrénergiques et du système adénylate cyclase-3',5'-AMPc, à leur perturbation sous l'influence d'une infection virale, à une sensibilisation allergique, à une hypoxémie, à des modifications de l'équilibre acido-basique (acidose) et à l'utilisation excessive de sympathomimétiques.

Pathogénèse de la variante neuropsychique de l'asthme bronchique

Une variante pathogénique neuropsychiatrique de l'asthme bronchique peut être évoquée si des facteurs neuropsychiatriques sont à l'origine de la maladie et contribuent de manière significative à son exacerbation et à sa chronicisation. Les stress psycho-émotionnels affectent le tonus bronchique par l'intermédiaire du système nerveux autonome (rôle du système nerveux autonome dans la régulation du tonus bronchique). Sous l'influence du stress psycho-émotionnel, la sensibilité des bronches à l'histamine et à l'acétylcholine augmente. De plus, le stress émotionnel provoque une hyperventilation, une stimulation des récepteurs irritatifs des bronches par une inspiration profonde et soudaine, de la toux, des rires et des pleurs, ce qui entraîne un spasme réflexe des bronches.

A. Yu. Lototsky (1996) identifie 4 types de mécanismes neuropsychiques de la pathogenèse de l'asthme bronchique: de type hystérique, de type neurasthénique, de type psychasthénique, de type shunt.

Dans la variante hystérique, le développement d'une crise d'asthme bronchique est une certaine manière d'attirer l'attention des autres et de se libérer d'un certain nombre d'exigences, de conditions et de circonstances que le patient considère comme désagréables et pesantes pour lui-même.

Dans la variante neurasthénique, un conflit interne se forme en raison de l'inadéquation entre les capacités individuelles du patient et les exigences accrues envers lui-même (c'est-à-dire une sorte d'idéal inaccessible). Dans ce cas, une crise d'asthme bronchique devient une sorte de justification de l'échec.

La variante psychasthénique se caractérise par une crise d'asthme bronchique qui survient lorsqu'il est nécessaire de prendre une décision grave et responsable. Les patients sont anxieux et incapables de prendre des décisions autonomes. Le développement d'une crise d'asthme dans ce contexte semble soulager le patient d'une situation extrêmement difficile et responsable.

La variante de dérivation est typique chez les enfants et leur permet d'éviter les conflits familiaux. En cas de dispute parentale, l'apparition d'une crise d'asthme chez l'enfant les empêche de clarifier leur relation, car elle les oriente vers la maladie de l'enfant, qui bénéficie alors d'une attention et de soins optimaux.

Pathogénèse de la variante holtergique

La variante cholinergique de l'asthme bronchique est une forme de la maladie qui survient en raison d'une augmentation du tonus du nerf vague sur fond de troubles métaboliques du médiateur cholinergique, l'acétylcholine. Cette variante pathogénique est observée chez environ 10 % des patients. Dans ce cas, on observe une augmentation du taux d'acétylcholine et une diminution de l'acétylcholinestérase – une enzyme qui inactive l'acétylcholine – dans le sang des patients; cela s'accompagne d'un déséquilibre du système nerveux autonome avec une prédominance du tonus du nerf vague. Il convient de noter qu'un taux élevé d'acétylcholine dans le sang est observé chez tous les patients souffrant d'asthme bronchique lors d'une exacerbation, mais chez les patients atteints de la variante cholinergique de la maladie, l'acétylcholinémie est beaucoup plus prononcée et l'état végétatif et biochimique (y compris le taux d'acétylcholine dans le sang) ne se normalise pas, même en phase de rémission.

Dans la variante cholinergique, les facteurs pathogéniques importants suivants sont également observés:

• sensibilité accrue des récepteurs effecteurs du nerf vague et des récepteurs cholinergiques aux médiateurs de l'inflammation et de l'allergie avec développement d'une hyperréactivité bronchique;
• excitation des récepteurs cholinergiques M1, ce qui améliore la propagation des impulsions le long de l'arc réflexe du nerf vague;
• une diminution du taux d’inactivation de l’acétylcholine, de son accumulation dans le sang et les tissus, et de la surexcitation de la division parasympathique du système nerveux autonome;
• diminution de l'activité des récepteurs cholinergiques M2 (normalement, ils inhibent la libération d'acétylcholine par les branches du nerf vague), ce qui contribue à la bronchoconstriction;
• augmentation du nombre de nerfs cholinergiques dans les bronches;
• augmentation de l'activité des récepteurs cholinergiques dans les mastocytes, les cellules muqueuses et séreuses des glandes bronchiques, qui s'accompagne d'une hypercrinie prononcée - hypersécrétion de mucus bronchique.

Pathogénèse de l'asthme bronchique à « l'aspirine »

L'asthme bronchique à l'aspirine est une variante clinique et pathogénique de l'asthme bronchique causée par une intolérance à l'acide acétylsalicylique (aspirine) et à d'autres anti-inflammatoires non stéroïdiens. L'incidence de l'asthme à l'aspirine chez les patients asthmatiques est comprise entre 9,7 et 30 %.

L'asthme à l'aspirine est dû à un trouble du métabolisme de l'acide arachidonique sous l'influence de l'aspirine et d'autres anti-inflammatoires non stéroïdiens. Après leur administration, des leucotriènes se forment à partir de l'acide arachidonique de la membrane cellulaire, sous l'effet de l'activation de la voie de la 5-lipoxygénase, provoquant un bronchospasme. Parallèlement, la voie de la cyclooxygénase, responsable du métabolisme de l'acide arachidonique, est inhibée, ce qui entraîne une diminution de la formation de PgE (dilatation des bronches) et une augmentation de PgF2 (rétrécissement des bronches). L'asthme « à l'aspirine » est causé par l'aspirine, les anti-inflammatoires non stéroïdiens (indométhacine, brufen, voltaren, etc.), la baralgine, d'autres médicaments contenant de l'acide acétylsalicylique (théophédrine, citramon, asfen, askofen), ainsi que des produits contenant de l'acide salicylique (concombres, agrumes, tomates, baies diverses) ou des colorants jaunes (tartrazine).

Le rôle majeur des plaquettes dans le développement de l'asthme à l'aspirine a également été établi. Les patients atteints d'asthme à l'aspirine présentent une activité plaquettaire accrue, aggravée par la présence d'acide acétylsalicylique.

L'activation des plaquettes s'accompagne d'une agrégation accrue et d'une libération accrue de sérotonine et de thromboxane. Ces deux substances provoquent le développement de spasmes bronchiques. Sous l'effet d'un excès de sérotonine, la sécrétion des glandes bronchiques et l'œdème de la muqueuse bronchique augmentent, contribuant ainsi au développement d'une obstruction bronchique.

Réactivité bronchique primaire altérée

L'altération primaire de la réactivité bronchique est une variante clinique et pathogénique de l'asthme bronchique qui ne se rapporte pas aux variantes mentionnées ci-dessus et se caractérise par l'apparition de crises d'asthme lors d'un effort physique, d'une inhalation d'air froid, de changements de temps et d'odeurs fortes.

En règle générale, une crise d'asthme bronchique, qui survient lors de l'inhalation d'air froid, d'irritants et de substances odorantes, est provoquée par l'excitation de récepteurs irritants extrêmement réactifs. Dans le développement de l'hyperréactivité bronchique, l'augmentation des espaces interépithéliaux joue un rôle crucial, facilitant le passage de divers irritants chimiques présents dans l'air, provoquant la dégranulation des mastocytes et la libération d'histamine, de leucotriènes et d'autres substances bronchospastiques.

Pathogénèse de l'asthme induit par l'exercice

L'asthme d'effort est une variante clinique et pathogénique de l'asthme bronchique, caractérisée par la survenue de crises d'asthme sous l'influence d'un effort physique sous-maximal; dans ce cas, il n'y a aucun signe d'allergie, d'infection ou de dysfonctionnement des systèmes endocrinien et nerveux. V.I. Pytsky et al. (1999) indiquent qu'il est plus correct de parler non pas d'asthme d'effort, mais de « bronchospasme post-effort », car cette variante de broncho-obstruction survient rarement de manière isolée et est observée, en règle générale, non pas pendant, mais après la fin de l'effort physique.

Les principaux facteurs pathogéniques de l’asthme induit par l’exercice sont:

• hyperventilation lors d'un effort physique; à la suite de l'hyperventilation, une chaleur respiratoire et une perte de liquide se produisent, la muqueuse bronchique se refroidit, une hyperosmolarité des sécrétions bronchiques se développe; une irritation mécanique des bronches se produit également;
• irritation des récepteurs du nerf vague et augmentation de son tonus, développement d'une bronchoconstriction;
• dégranulation des mastocytes et des basophiles avec libération de médiateurs (histamine, leucotriènes, facteurs chimiotactiques et autres), provoquant des spasmes et une inflammation des bronches.

Outre les mécanismes bronchoconstricteurs mentionnés ci-dessus, un mécanisme bronchodilatateur agit également: l'activation du système nerveux sympathique et la libération d'adrénaline. Selon S. Godfrey (1984), l'activité physique a deux effets opposés sur les muscles lisses des bronches: la dilatation des bronches due à l'activation du système nerveux sympathique et à l'hypercatécholaminemie, et la constriction des bronches due à la libération de médiateurs par les mastocytes et les basophiles. Pendant l'activité physique, les effets bronchodilatateurs sympathiques prédominent. Cependant, cet effet est de courte durée (1 à 5 minutes). Peu après la fin de l'effort, l'action des médiateurs prend le dessus et un bronchospasme se développe. L'inactivation des médiateurs survient environ 15 à 20 minutes plus tard.

Lorsque les médiateurs sont libérés, les mastocytes réduisent considérablement leur capacité à les libérer davantage - la réfractarité des mastocytes s'installe. La demi-vie des mastocytes pour synthétiser la moitié de la quantité de médiateurs qu'ils contiennent est d'environ 45 minutes, et la disparition complète de la réfractarité se produit après 3 à 4 heures.

Pathogénèse de la variante auto-immune de l'asthme bronchique

L'asthme bronchique auto-immun est une forme de la maladie qui se développe suite à une sensibilisation aux antigènes du système bronchopulmonaire. En règle générale, cette variante constitue une étape de progression et d'aggravation de l'asthme bronchique allergique et infectieux. Des réactions auto-immunes s'ajoutent aux mécanismes pathogéniques de ces formes. Dans l'asthme bronchique auto-immun, des anticorps sont détectés (antinucléaires, antipulmonaires, dirigés contre les muscles lisses des bronches et contre les récepteurs bêta-adrénergiques des muscles bronchiques). La formation de complexes immuns (autoantigène + autoanticorps) avec activation du complément entraîne une lésion des complexes immuns des bronches (réaction allergique de type III selon Cell et Coombs) et un blocage bêta-adrénergique.

Il est également possible de développer des réactions allergiques de type IV - l'interaction d'un allergène (autoantigène) et de lymphocytes T sensibilisés sécrétant des lymphokines avec le développement éventuel d'une inflammation et d'un spasme bronchique.

Mécanismes du bronchospasme

La musculature bronchique est constituée de fibres musculaires lisses. Les myofibrilles contiennent des corps protéiques, l'actine et la myosine; lorsqu'elles interagissent entre elles et forment un complexe actine-myosine, les myofibrilles bronchiques se contractent (bronchospasme). La formation de ce complexe n'est possible qu'en présence d'ions calcium. Les cellules musculaires contiennent une « pompe à calcium », grâce à laquelle les ions Ca ⁺⁺ peuvent se déplacer des myofibrilles vers le réticulum sarcoplasmique, ce qui entraîne la dilatation (relaxation) des bronches. Le fonctionnement de la « pompe à calcium » est régulé par la concentration de deux nucléotides intracellulaires agissant de manière antagoniste:

• l'adénosine monophosphate cyclique (AMPc), qui stimule le flux inverse des ions Ca ⁺⁺ des myofibrilles dans le réticulum sarcoplasmique et la connexion avec celui-ci, ce qui a pour effet d'inhiber l'activité de la calmoduline, d'empêcher la formation du complexe actine+myosine et d'entraîner une relaxation des bronches;
• guanosine monophosphate cyclique (cGMP), qui inhibe le travail de la « pompe à calcium » et le retour des ions Ca ^{++ des myofibrilles vers le réticulum sarcoplasmique, tandis que l'activité de la calmoduline augmente, le flux de Ca++} vers l'actine et la myosine augmente, le complexe actine+myosine se forme et les bronches se contractent.

Ainsi, le tonus des muscles bronchiques dépend de l'état des concentrations d'AMPc et de GMPc. Ce rapport est régulé par les neurotransmetteurs (neuromédiateurs) du système nerveux autonome, l'activité des récepteurs correspondants sur la membrane des cellules musculaires lisses bronchiques et les enzymes adénylate cyclase et guanylate cyclase, qui stimulent respectivement la formation d'AMPc et de GMPc.

Le rôle du système nerveux autonome dans la régulation du tonus bronchique et le développement du bronchospasme

Les parties suivantes du système nerveux autonome jouent un rôle majeur dans la régulation du tonus bronchique et le développement du bronchospasme:

• système nerveux cholinergique (parasympathique);
• système nerveux adrénergique (sympathique);
• système nerveux non adrénergique et non cholinergique (NANC).

Le rôle du système nerveux cholinergique (parasympathique)

Le nerf vague joue un rôle majeur dans le développement du bronchospasme. Le neurotransmetteur acétylcholine est libéré à ses extrémités, interagissant avec les récepteurs cholinergiques (muscariniques) correspondants. La guanylate cyclase est activée, les muscles lisses se contractent et un bronchospasme se développe (le mécanisme est décrit ci-dessus). La bronchoconstriction induite par le nerf vague est particulièrement importante pour les grosses bronches.

Le rôle du système nerveux adrénergique (sympathique)

On sait que chez l'homme, les fibres nerveuses sympathiques ne se trouvent pas dans les muscles lisses des bronches, mais dans les vaisseaux et les glandes bronchiques. Le neurotransmetteur des nerfs adrénergiques (sympathiques) est la noradrénaline, produite dans les synapses adrénergiques. Les nerfs adrénergiques ne contrôlent pas directement les muscles lisses des bronches. Il est généralement admis que les catécholamines circulant dans le sang – les adrénomimétiques (noradrénaline et adrénaline produites dans les glandes surrénales) – jouent un rôle important dans la régulation du tonus bronchique.

Ils exercent leur influence sur les bronches par l’intermédiaire des récepteurs alpha- et bêta-adrénergiques.

L'activation des récepteurs alpha-adrénergiques provoque les effets suivants:

• contraction des muscles lisses des bronches;
• réduction de l’hyperémie et du gonflement de la muqueuse bronchique;
• constriction des vaisseaux sanguins.

L'activation des récepteurs bêta2-adrénergiques conduit à:

• relaxation des muscles lisses bronchiques (par augmentation de l’activité de l’adénylate cyclase et augmentation de la formation d’AMPc, comme indiqué ci-dessus);
• augmentation de la clairance mucociliaire;
• dilatation des vaisseaux sanguins.

Outre le rôle important des médiateurs adrénergiques dans la dilatation bronchique, la propriété du système nerveux adrénergique d'inhiber la libération présynaptique d'acétylcholine et ainsi d'empêcher la contraction vagale (cholinergique) des bronches est d'une grande importance.

Le rôle du système nerveux non adrénergique et non cholinergique

Dans les bronches, outre les systèmes nerveux cholinergique (parasympathique) et adrénergique (sympathique), il existe un système nerveux non adrénergique et non cholinergique (SNA), qui fait partie du système nerveux autonome. Les fibres de ce système nerveux traversent le nerf vague et libèrent plusieurs neurotransmetteurs qui agissent sur le tonus des muscles bronchiques par l'activation des récepteurs correspondants.

Récepteurs des bronches	Effet sur le muscle lisse bronchique
Récepteurs d'étirement (activés par une inspiration profonde)	Bronchodilatation
Récepteurs irritants (principalement dans les grosses bronches)	Bronchoconstriction
récepteurs cholinergiques	Bronchoconstriction
récepteurs bêta2-adrénergiques	Bronchodilatation
récepteurs alpha-adrénergiques	Bronchoconstriction
récepteurs de l'histamine H1	Bronchoconstriction
récepteurs VIP	Bronchodilatation
Récepteurs peptidiques d'histidine et de méthionine	Bronchodilatation
Récepteurs P des neuropeptides	Bronchoconstriction
Récepteurs de la neurokinine A	Bronchoconstriction
Récepteurs de la neurokinine B	Bronchoconstriction
Récepteurs peptidiques de type calcitonine	Bronchoconstriction
Récepteurs des leucotriènes	Bronchoconstriction
Récepteurs PgD2 et PgF2a	Bronchoconstriction
récepteurs PgE	Bronchodilatation
Récepteurs PAF (récepteurs du facteur d'activation plaquettaire)	Bronchoconstriction
récepteurs sérotoninergiques	Bronchoconstriction
Récepteurs de l'adénosine de type I	Bronchoconstriction
Récepteurs d'adénosine de type II	Bronchodilatation

Le tableau montre que le principal médiateur bronchodilatateur du système NANH est le polypeptide intestinal vasoactif (VIP). L'effet bronchodilatateur du VIP est obtenu par l'augmentation du taux d'AMPc. Murray (1997) et Gross (1993) attribuent l'importance majeure à la perturbation de la régulation au niveau du système NANH dans le développement du syndrome d'obstruction bronchique.