Pathogenèse de l'asthme bronchique

Selon les idées modernes base morphologique asthme bronchique est une inflammation chronique de la paroi bronchique avec augmentation du nombre d'éosinophiles activés, les mastocytes, les lymphocytes T dans la muqueuse bronchique, un épaississement de la membrane basale et le développement ultérieur de la fibrose sous-épithéliale. À la suite de ces changements inflammatoires, l'hyperréactivité bronchique et le syndrome obstructif bronchique se développent.

Le développement de l'asthme bronchique allergique (atopique, immunologique) est dû à une réaction allergique de type I (réaction allergique immédiate) selon Gell et Coombs, à laquelle participent les IgE et les IgG. Ce processus est favorisé par une déficience de la fonction T-suppresseur des lymphocytes.

Dans la pathogenèse de l'asthme bronchique allergique, on distingue quatre phases: immunologique, pathochimique, physiopathologique et réflexe conditionné.

Dans la phase immunologique, sous l'influence de l'allergène, les lymphocytes B sécrètent des anticorps spécifiques appartenant majoritairement à la classe des IgE (anticorps réactifs). Il y a comme suit.

Reçu au allergène des voies aériennes est capturé par les macrophages, transformés (clivés en fragments), liés à des glycoprotéines du complexe majeur d'histocompatibilité de classe II (HLA) et transportés à la surface cellulaire du macrophage. Les événements décrits ont reçu le nom du traitement. De plus, le complexe "antigène + molécules de HLA de classe II" est présenté (présenté) aux lymphocytes T auxiliaires (spécifiques à l'allergie). Après cela, une sous-population de T-helpers (Th2) est activée, ce qui produit un certain nombre de cytokines impliquées dans la mise en œuvre de la réaction allergique de type I:

• les interleukines 4, 5, 6 stimulent la prolifération et la différenciation des lymphocytes B, commutent la synthèse des immunoglobulines dans les lymphocytes B sur IgE et IgG4;
• interleukine-5 et GM-SF (granulocyte macrophage stimulating factor) - active les éosinophiles.

L'activation de la sous-population Th2 et l'isolement de ces cytokines entraînent l'activation et la synthèse des lymphocytes B IgE et IgG4, l'activation et la différenciation des mastocytes et des éosinophiles.

L'IgE résultant et IgG4 sont fixés sur la surface des cellules cibles de l'allergie (I mastocytes et des basophiles) et II ordre (eosinophiles, les neutrophiles, les macrophages, les thrombocytes) par Fc des récepteurs cellulaires. La majorité des mastocytes et des basophiles se trouvent dans la couche sous-muqueuse. Lorsqu'ils sont stimulés par un allergène, leur nombre augmente d'un facteur 10.

Avec l'activation de Th2, la sous-population de lymphocytes T-aidants-Th est inhibée. Comme on le sait, la fonction principale de Th est le développement d'une hypersensibilité retardée (réaction allergique de type IV selon Gell et Coombs). Les lymphocytes Thl sécrètent de l'interféron gamma, qui inhibe la synthèse des réactifs (IgE) dans les lymphocytes B.

Le stade immunochimique (pathochimique) est caractérisé par le fait que lorsque l'allergène pénètre à nouveau dans l'organisme du patient, il interagit avec des réactifs anticorps (principalement des IgE) sur la surface des cellules cibles de l'allergie. Cela conduit à la dégranulation des mastocytes et des basophiles, à l'activation des éosinophiles avec un grand nombre de médiateurs de l'allergie et de l'inflammation qui provoquent le développement du stade physiopathologique de la pathogenèse.

Le stade physiopathologique de l'asthme bronchique est caractérisé par le développement d'un bronchospasme, d'un œdème de la muqueuse et d'une infiltration de la paroi bronchique par des éléments cellulaires, une inflammation, une hypersécrétion de mucus. Toutes ces manifestations du stade physiopathologique sont provoquées par l'action de médiateurs d'allergie et d'inflammation sécrétés par les mastocytes, les basophiles, les éosinophiles, les plaquettes, les neutrophiles et les lymphocytes.

Au cours du stade physiopathologique, deux phases sont distinguées: précoce et tardive.

La phase précoce ou la réaction asthmatique précoce est caractérisée par le développement d'un bronchospasme, exprimé par une dyspnée expiratoire. Cette phase commence en 1-2 minutes, atteint un maximum en 15-20 minutes et dure environ 2 heures.Les cellules principales impliquées dans le développement d'une réaction asthmatique précoce sont les mastocytes et les basophiles. Dans le processus de dégranulation de ces cellules, un grand nombre de substances biologiquement actives sont libérées - médiateurs de l'allergie et de l'inflammation.

Les mastocytes libèrent de l'histamine, les leucotriènes (LTC4, LTD4, LTE4), la prostaglandine E diverses enzymes protéolytiques. En plus de ces médiateurs à partir des mastocytes est également alloué interleukines 3, 4, 5, 6, 7, 8, neutrophiles et éosinophiles facteurs chimiotactiques facteur trombotsitoakgiviruyuschy, le facteur de stimulation des colonies de macrophages et de granulocytes et le facteur de nécrose tumorale.

Dégranulation des basophiles est accompagné vscheleniem histamine, leucotriènes LTD4 éosinophiles et neutrophiles facteurs chimiotactiques, facteur d'activation des plaquettes, leucotriènes B, (provoque la chimiotaxie des neutrophiles), l'héparine, la kallicréine (clive kininogène pour produire bradykinine).

L'engrenage d'entraînement au début de la réaction asthmatique est bronchospasme, qui est causée par l'influence des médiateurs de l'histamine, la substance à réaction lente de l'anaphylaxie comprenant des leucotriènes C4, D4, E4 prostaglandine D « bradykinine, le facteur d'activation des plaquettes.

La réponse asthmatique tardive se développe après environ 4-6 heures, au maximum de ses manifestations se produit à l'intérieur de 6-8 h, le temps de réaction de 8 à 12 h. Les principales manifestations physiopathologiques de la réponse asthmatique tardive sont l' inflammation, un oedème de la muqueuse bronchique, l' hypersécrétion de mucus. Dans le développement de la réponse asthmatique tardive sont des mastocytes impliqués, les éosinophiles, les neutrophiles, les macrophages, les plaquettes, les cellules T qui accumulent dans l'arbre bronchique influencé sécrétée par les mastocytes de médiateurs et de cytokines. Les médiateurs libérés par ces cellules contribuent au développement de changements inflammatoires dans les bronches, à l'inflammation chronique et à la formation de changements morphologiques irréversibles dans les exacerbations subséquentes.

La cellule clé dans le développement d'une réaction asthmatique tardive est l'éosinophile. Il produit un grand nombre de substances biologiquement actives:

• la protéine principale - active les mastocytes, endommage l'épithélium des bronches;
• protéine cationique - active les mastocytes, endommage l'épithélium des bronches;
• la protéine éosinophile X - a un effet neurotoxique, inhibe la culture des lymphocytes;
• facteur d'activation plaquettaire - provoque bronchospasme et les vaisseaux sanguins, l'oedème de la muqueuse bronchique, hypersécrétion de mucus, améliore l'agrégation plaquettaire et la libération de sérotonine les neutrophiles et induit active mastocytes, favorise les troubles de la microcirculation;
• leucotriène C4 - provoque un spasme des bronches et des vaisseaux, augmente la perméabilité vasculaire;
• les prostaglandines D2 et F2a - provoquent un bronchospasme, une augmentation de la perméabilité vasculaire et une agrégation plaquettaire;
• prostaglandine E2 - provoque une vasodilatation, une hypersécrétion de mucus, déprime les cellules inflammatoires;
• thromboxane A2 - provoque un spasme des bronches et des vaisseaux, augmente l'agrégation plaquettaire;
• facteur chimiotactique - provoque la chimiosensibilité des éosinophiles;
• cytokines - facteur de stimulation des colonies de granulocytes-macrophages (active les cellules inflammatoires, favorise la différenciation des granulocytes); interleukine-3 (active les cellules inflammatoires et la différenciation des granulocytes); interleukine-8 (active la chimiotaxie et la dégranulation des phanulocytes);
• enzymes protéolytiques (arylsulfatase, de la bêta-glucuronidase - hydrolyse cause de glycosaminoglycanes et de l'acide glucuronique, la collagénase - provoque l'hydrolyse du collagène);
• peroxydase - active les mastocytes.

Substances biologiquement actives sécrétées par les éosinophiles contribuent au développement de bronchospasme, y inflammation prononcée, les dommages à l'épithélium bronchique, la perturbation de la microcirculation, hypersécrétion de mucus et le développement de l'hyperréactivité bronchique.

Un grand rôle dans le développement des réactions précoces et tardives asthmatique jouer macrophages alvéolaires et bronchiques. Il en résulte que des allergènes de contact et les récepteurs Fc des macrophages sont activés, ce qui conduit à la production de médiateurs - facteur d'activation des plaquettes, le leucotriène B4 (de petites quantités de C4 et D4), le 5-HETE (acide 5-gidroksieykozotetraenovoy - produit une oxydation de la lipoxygénase de l'acide arachidonique) enzymes lysosomales, protéases neutres, bêta-glucuronidase, PgD2.

Ces dernières années, il a été établi que l'adhésion des cellules à l'endothélium joue un rôle important dans le mécanisme d'attraction des éosinophiles et d'autres cellules inflammatoires dans les bronches. Le processus d'adhésion est associée à l'apparition de molécules d'adhésion des cellules endothéliales (E-sélectine et intracellulaire ICAM-1) et sur les éosinophiles et d'autres cellules inflammatoires - récepteurs correspondant à des molécules d'adhésion. L'expression de molécules d'adhésion sur l'endothélium potentialise l'effet de cytokines - facteur de nécrose tumorale (TFN-alpha) et l'interleukine-4, qui sont produites par les mastocytes.

Maintenant, il est connu que l'épithélium des bronches lui-même joue un grand rôle dans le développement de l'inflammation dans les bronches et le bronchospasme. L'épithélium bronchique sécrète des cytokines inflammatoires qui favorisent l'afflux de cellules inflammatoires dans les bronches et activent les lymphocytes T et les monocytes impliqués dans le développement de l'inflammation immunitaire. De plus, l'épithélium bronchique (ainsi que l'endothélium) produit de l'endothélium, qui a un effet broncho-vasoconstricteur. Parallèlement à cela, l'épithélium bronchique génère de l'oxyde d'azote (NO), qui a un effet bronchodilatateur et contrebalance fonctionnellement l'effet de nombreux facteurs bronchospastiques. Probablement, par conséquent, la quantité de NO augmente de manière significative dans l'air expiré par le patient avec l'asthme bronchique, qui sert de marqueur biologique de cette maladie.

Dans le développement de l'asthme bronchique allergique, le rôle principal est joué par l'hyperproduction de la classe des anticorps IgE (asthme bronchique IgE-dépendante). Cependant, selon les données de VI Pytkiy et AA Goryachkina (1987), chez 35% des patients souffrant d'asthme bronchique, il y a une augmentation de la production non seulement d'IgE, mais aussi d'IgG. (L'asthme bronchique IgE-dépendante IgG4). Elle est caractérisée par l'apparition de la maladie à un âge plus avancé (plus de 40 ans), des crises prolongées et un traitement moins efficace.

Moins fréquents dans la pathogenèse de l'asthme allergique joue un rôle de premier plan Stip de réaction allergique (de type complexe immunitaire). Ceci produit des anticorps appartenant principalement à des immunoglobulines de classe G et M. Outre formée complexe antigène-anticorps, l'effet physiopathologique qui est réalisé par l'activation du complément, la libération des enzymes lysosomales et des médiateurs prageoliticheskih par les macrophages, les neutrophiles, les plaquettes, l'activation des systèmes de kinines et de coagulation. La conséquence de ces processus est le bronchospasme et le développement d'un œdème et d'une inflammation bronchique.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7]

Le rôle de l'oxyde d'azote dans le développement du stade physiopathologique de l'asthme bronchique

L'oxyde d'azote (NO) est un facteur relaxant endothélial et, par l'activation de la guanylate cyclase et la synthèse de cGMP, provoque la relaxation des muscles lisses des vaisseaux et, par conséquent, leur expansion. L'oxyde d'azote est formé à partir de l'acide aminé arginine sous l'influence de l'enzyme NO-synthétase (NOS). Il y a deux isoformes de NO synthase - constitutive (cNOS) et inductible (iNOS). Le NOS constitutif (cNOS) est dans le cytoplasme, dépend du calcium et de la calmoduline et favorise la libération d'une petite quantité de NO pendant une courte période.

La NOS inductible (iNOS) dépend du calcium et de la calmoduline, contribue à la synthèse de grandes quantités de NO pendant une longue période. Il est formé dans les cellules inflammatoires en réponse à l'action des endotoxines et des cytokines.

On sait maintenant que la NO-synthétase est présente dans les neurones, les endothéliocytes, les hépatocytes, les cellules de Kupffer, les fibroblastes, les myocytes lisses, les neutrophiles, les macrophages.

Dans les poumons, NO est synthétisé sous l'influence de cNOS dans les cellules endothéliales de l'artère et de la veine pulmonaires, dans les neurones du système nerveux non-adrénergique non-cholinergique.

Sous l'influence de l'iNOS, le NO est synthétisé par les macrophages, les neutrophiles, les mastocytes, les cellules musculaires endothéliales et lisses, les cellules épithéliales bronchiques.

NON dans le système bronchopulmonaire joue le rôle positif suivant:

• contribue à la vasodilatation dans un petit cercle de la circulation sanguine, par conséquent, une augmentation de la production de NO contrecarre le développement de l'hypertension pulmonaire dans la maladie pulmonaire obstructive chronique;
• l'augmentation de la production de NO favorise la bronchodilatation et l'amélioration de la fonction de l'épithélium cilié des bronches; NO est considéré comme un neurotransmetteur des nerfs bronchodilatateurs, neutralisant l'influence des nerfs bronchoconstricteurs;
• participe à la destruction des micro-organismes et des cellules tumorales;
• réduit l'activité des cellules inflammatoires, inhibe l'agrégation des plaquettes, améliore la microcirculation.

Parallèlement à cela, le NO peut jouer un rôle négatif dans le système bronchopulmonaire.

L'INOS est exprimé dans les voies respiratoires en réponse à des cytokines inflammatoires, des endotoxines, des oxydants, des irritants pulmonaires (ozone, fumée de cigarette, etc.). L'oxyde produit sous l'influence de l'azote iNOS interagit avec le produit de la réduction partielle de l'oxygène accumulé dans le foyer inflammatoire - superoxyde. A la suite de cette interaction, un médiateur de peroxynitrite, ce qui provoque des dommages à des cellules, des protéines, des lipides, des membranes cellulaires, des dommages de l'épithélium vasculaire, améliore l'agrégation plaquettaire, la stimulation du processus inflammatoire dans le système bronchopulmonaire.

Avec l'asthme bronchique, l'activité de l'iNOS augmente, la teneur en NO dans l'épithélium bronchique augmente et la concentration de NO dans l'air exhalé augmente. La synthèse intensive de NO sous l'influence de l'iNOS peut jouer un rôle dans la formation de l'obstruction bronchique chez les patients atteints de formes modérées et sévères d'asthme bronchique.

La teneur accrue en oxyde nitrique dans l'air expiré est un marqueur biologique de l'asthme bronchique.

Pathogénie de l'asthme bronchique infectieux-dépendante

Dans le rapport "L'asthme bronchique. Stratégie globale Traitement et Prévention "(OMS, National Heart, Lung, and Blood, États-Unis), le consensus russe sur l'asthme (1995), le Programme national russe" l'asthme chez les enfants « (1997), les infections respiratoires sont considérées comme des facteurs qui contribuent ou exacerbation du cours de l'asthme bronchique. Parallèlement à cela, le plus grand spécialiste dans le domaine de l'asthme bronchique, prof. GB Fedoseev suggère d'isoler une variante clinico-pathogénique distincte de la maladie - l'asthme bronchique infectieux-dépendant. Cela se justifie, tout d'abord, d'un point de vue pratique, car il est assez souvent non seulement à la première manifestation clinique ou à l'exacerbation de l'asthme bronchique associée à l'influence de l'infection, mais aussi une amélioration significative des patients se produit après une exposition à l'agent infectieux.

Dans la pathogenèse de la variante infectieuse-dépendante de l'asthme bronchique, les mécanismes suivants sont impliqués:

1. hypersensibilité retardée, le rôle principal qui appartient au développement des lymphocytes T. Dans les contacts répétés avec gapersensibilziruyutsya allergène infectieux et elles conduisent à l'isolement des médiateurs de retardement: facteurs chimiotaxie des neutrophiles, des eosinophiles, la lymphotoxine, le facteur agrégation plaquettaire. Les médiateurs action retardée provoque dans les cellules cibles (cellules mastocytes, les basophiles, les macrophages) libération des Prostaglandines (PGD2, F2a, leucotriènes (LTC4, LTD4, LTK4) et al., Pour ainsi développer la bronchoconstriction. De plus, autour des bronches formées infiltrat inflammatoire contenant neygrofily, les lymphocytes, les eosinophiles. Cette infiltration est une source de médiateurs de type immédiat (des leucotriènes, gastamin) provoquant un spasme bronchique et de l'inflammation. En raison des granules eosinophiles sont attribués sous forme de protéines, endommageant directement ciliées épithélium des bronches, ce qui rend difficile l'évacuation des crachats;
2. une réaction allergique de type immédiat avec la formation de IgE reagin (similaire à l'asthme atonique). Elle se développe rarement, au cours des premiers stades de l'asthme bronchique dépendant de l'infection, principalement à des champignons et de l'asthme neysserialnoy, ainsi que l'infection par le virus respiratoire syncytial, les infections à pneumocoque et Hib bactériennes;
3. réactions non immunologiques - atteinte de la toxicité des glandes surrénales et diminution de la fonction glucocorticoïde, dysfonctionnement de l'épithélium ciliaire et diminution de l'activité des récepteurs bêta2-adrénergiques;
4. activation du complément sur la voie alternative et classique avec la libération des composants C3 et C5, qui déterminent l'isolement des autres médiateurs par les mastocytes (avec infection pneumococcique);
5. libération d'histamine et d'autres médiateurs de l'allergie et de l'inflammation par les mastocytes et les basophiles influencés peptidoglycane endotoxines et de nombreuses bactéries, ainsi que le mécanisme de lectine à médiation;
6. synthèse d'histamine par une tige hémophilique à l'aide de l'histidine-décarboxylase;
7. atteinte de l'épithélium des bronches avec perte de sécrétion des facteurs bronchorelaxants et production de médiateurs pro-inflammatoires: interleukine-8, facteur de nécrose tumorale, etc.

Pathogénie de la variante glucocorticoïde de l'asthme bronchique

L'insuffisance glucocorticoïde peut être l'une des causes du développement ou de l'exacerbation de l'asthme bronchique. Les hormones glucocorticoïdes ont l'effet suivant sur l'état bronchique:

• augmenter le nombre et la sensibilité des récepteurs bêta-adrénergiques à l'adrénaline et, par conséquent, augmenter son effet bronchodilatateur;
• inhiber la dégranulation des mastocytes et des basophiles et la libération d'histamine, de leucotriènes et d'autres médiateurs d'allergie et d'inflammation;
• sont des antagonistes physiologiques de substances bronchoconstrictrices, inhibent la production d'endothéline-1, qui a un effet bronchoconstricteur et pro-inflammatoire, ainsi que la fibrose sous-épithéliale;
• réduire la synthèse des récepteurs à travers lesquels l'action bronchospastique de la substance P est réalisée;
• activer la production d'endopeptidase neutre, qui détruit la bradykinine et l'endothéline-1;
• inhiber l'expression de molécules adhésives (ICAM-1, E-sélectine);
• réduction de la production de cytokines pro-inflammatoires (interleukine lb, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 12, 13, et le facteur de nécrose tumorale) et active la synthèse des cytokines, ayant un effet anti-inflammatoire (interleukine 10);
• inhiber la formation de métabolites de l'acide arachidonique - Prostaglandines bronchoconstricteurs;
• restaurer la structure de l'épithélium bronchique endommagée et inhiber la sécrétion de l'épithélium bronchique cytokine inflammatoire de l'interleukine-8 et les facteurs de croissance (plaquettes, l'insuline, fibroblastaktiviruyuschih et al.).

En raison des propriétés ci-dessus glucocorticoïdes inhibent le développement de l'inflammation dans les bronches, nuire à leur hyperréactivité, ont une activité anti-allergique et anti-asthmatiques. Au contraire, l'insuffisance glucocorticoïde peut dans certains cas être à la base du développement de l'asthme bronchique.

Les mécanismes suivants sont connus pour la formation d'une insuffisance glucocorticoïde dans l'asthme bronchique:

• violation de la synthèse du cortisol dans le fascicule du cortex surrénal sous l'influence d'une intoxication prolongée, l'hypoxie;
• violation du rapport entre les principales hormones glucocorticoïdes (réduction de la synthèse du cortisol et augmentation de la corticostérone, qui a des propriétés anti-inflammatoires moins prononcées que le cortisol);
• augmentation de la liaison du cortisol à la transcortine plasmatique et diminution de sa fraction libre, biologiquement active;
• une diminution des bronches de la quantité ou de la sensibilité des récepteurs membranaires au cortisol, ce qui, naturellement, réduit l'effet des glucocorticoïdes sur les bronches (l'état de la résistance au cortisol);
• sensibilisation aux hormones du système hypothalamo-hypophyso-surrénalien avec production d'anticorps IgE contre l'ACTH et le cortisol;
• le relèvement du seuil de sensibilité de l'hypothalamus et les cellules hypophysaires exposées à la commande (sur le principe de la rétroaction) des niveaux de cortisol dans le sang, qui, selon VI Mills (1996), dans les premiers stades de la maladie conduit à une stimulation de la synthèse des glucocorticoïdes par le cortex surrénal, tandis que bronchique a progressé asthme - déplétion de la capacité de réserve de la fonction glucocorticoïde;
• suppression de la fonction glucocorticoïde des glandes surrénales due à un traitement prolongé des patients avec des médicaments glucocorticoïdes.

Déficit glucocorticoïde favorise l'inflammation dans les bronches, leur hyperactivité et bronchospasme, ce qui conduit à la corticodependent de formation (asthme bronchique corticodependent). Distinguer l'asthme bronchique cortico-sensible et cortico-résistant cortico-dépendant.

Dans l'asthme bronchique cortico-sensible, de petites doses de glucocorticoïdes systémiques ou inhalés sont nécessaires pour atteindre la rémission et la maintenir. Avec l'asthme bronchique résistant aux corticoïdes, la rémission est obtenue avec de fortes doses de glucocorticoïdes systémiques. A propos des corticostéroïdes doit être considéré lorsque, après un traitement de sept jours avec prednisolone à une dose de 20 mg / jour FEV, augmente de moins de 15% par rapport à l'original.

Pathogénie de la forme diszovarienne de l'asthme bronchique

Il est maintenant bien connu que de nombreuses femmes subissent une forte détérioration au cours de l'asthme bronchique (les crises d'asphyxie se renouvellent et s'aggravent) avant ou pendant la menstruation, parfois dans les derniers jours de la menstruation. L'effet de la progestérone et des oestrogènes sur le tonus bronchique et l'état de la perméabilité bronchique est établi:

• la progestérone stimule les récepteurs bêta2-adrénergiques des bronches et la synthèse de la prostaglandine E, qui détermine l'effet bronchodilatateur;
• les œstrogènes inhibent l'activité de l'acétylcholinestérase, respectivement, augmentent le taux d'acétylcholine, ce qui stimule les récepteurs de l'acétylcholine des bronches et provoque un bronchospasme;
• les oestrogènes stimulent l'activité des cellules caliciformes, de la muqueuse bronchique et provoquent leur hypertrophie, ce qui conduit à une hyperproduction de mucus et à une altération de la perméabilité bronchique;
• les œstrogènes augmentent la libération d'histamine et d'autres substances biologiques par les éosinophiles et les basophiles, ce qui provoque l'apparition d'un bronchospasme;
• les oestrogènes améliorent la synthèse de PgF2a, qui a un effet bronchoconstricteur;
• les œstrogènes augmentent la liaison avec le plasma de transcortine du cortisol et de la progestérone, ce qui entraîne une diminution de la fraction libre de ces hormones dans le sang et, par conséquent, une diminution de leur effet bronchodilatateur;
• Les œstrogènes réduisent l'activité des récepteurs bêta-adrénergiques dans les bronches.

Ainsi, les œstrogènes favorisent la bronchoconstriction, la progestérone - bronchodilatation.

Avec la variante pathogénique disovarienne de l'asthme bronchique, on observe une diminution du taux sanguin de progestérone dans la phase II du cycle menstruel et une augmentation de l'oestrogène. Ces changements hormonaux entraînent le développement d'une hyperréactivité bronchique et d'un bronchospasme.

Pathogenèse du déséquilibre adrénergique prononcé

Déséquilibre adrénergique - une violation du rapport entre les bêta- et alpha-adrénergiques des bronches avec prédominance des alpha-adrénorécepteurs, ce qui provoque une bronchoconstriction. La pathogénie déséquilibre adrénergique a une valeur de blocage alpha chuvsgvitelnosti de adrenoretsepgorov et l'augmentation des récepteurs alpha adrénergiques. Développement déséquilibre adrénergique peut être causée par un système beta2-adrénergique déficience congénitale et cyclase-3 cyclase », 5'-AMPc et leur violation sous l'influence d'une infection virale, une sensibilisation allergique, hypoxémie, changements dans l'équilibre acide-base (acidose), simpatomimegikov utilisation excessive.

Pathogénie de la variante neuro-psychique de l'asthme bronchique

À propos de la variante neuropsychologique pathogénique de l'asthme bronchique peut être dit dans le cas où les facteurs neuropsychiques sont la cause de la maladie, et contribuent également de manière fiable à son exacerbation et la chronicisation. Les stress psycho-émotionnels affectent le tonus des bronches à travers le système nerveux autonome (le rôle du système nerveux autonome dans la régulation du tonus bronchique). Sous l'influence du stress psycho-émotionnel, la sensibilité des bronches à l'histamine et à l'acétylcholine augmente. De plus, le stress émotionnel provoque une hyperventilation, une stimulation des récepteurs irritatifs des bronches par une inhalation profonde et soudaine, de la toux, des rires, des pleurs, ce qui entraîne un spasme réflexe des bronches.

AY Lototsky (1996) identifie 4 types de mécanisme de neuro-psychologiques de la pathogenèse de l'asthme: isteropodobny, nevrastenopodobny, psihastenopodobny, shunt.

Dans la variante hystérique, le développement d'une crise d'asthme bronchique est une certaine façon d'attirer l'attention des autres et de se débarrasser d'un certain nombre d'exigences, de conditions, de circonstances que le patient juge désagréables et contraignantes pour lui-même.

Avec l'option neurasthenopodobnom formé conflit interne en raison de l'incohérence des capacités du patient en tant que personne et des exigences accrues pour eux-mêmes (c.-à-d. Une sorte d'idéal inaccessible). Dans ce cas, une crise d'asthme bronchique devient, en quelque sorte, une excuse pour son échec.

La variante psychasthénique se caractérise par le fait qu'une crise d'asthme bronchique apparaît lorsque cela est nécessaire pour prendre une décision sérieuse et responsable. Les patients sont en même temps anxieux, incapables de prendre des décisions indépendantes. Le développement d'une crise d'asthme dans cette situation, pour ainsi dire, soulage le patient d'une situation extrêmement difficile et responsable pour lui.

La version shunt est typique pour les enfants et leur permet d'éviter la confrontation avec les conflits dans la famille. Dans le cas d'une querelle entre parents, le développement d'une crise d'asthme chez un enfant amène les parents à ne pas clarifier la relation, en attirant leur attention sur la maladie d'un enfant qui, en même temps, reçoit le maximum d'attention et de préoccupation.

Pathogenèse de la variante holtergique

Asthme variante cholinergique - cette forme de la maladie qui se produit en raison de hypertonie vagale sur le fond des troubles du métabolisme des neurotransmetteurs cholinergiques - acétylcholine. Ce variant pathogénique est observé chez environ 10% des patients. Dans le sang des patients atteints d'une augmentation du niveau de l'acétylcholine et une diminution de l'acétylcholinestérase - une enzyme qui inactive l'acétylcholine; cela est accompagné d'un déséquilibre du système nerveux autonome avec une prédominance du tonus vagal. Il convient de noter que le niveau élevé de l'acétylcholine dans le sang est observée chez tous les patients présentant une exacerbation de l'asthme bronchique, mais chez les patients avec l'option cholinergique atsetilholinemiya maladie beaucoup plus prononcée, et l'état végétatif et biochimiques (y compris les taux d'acétylcholine dans le sang) est normale, même en rémission .

Dans la variante cholinergique, les facteurs pathogéniques importants suivants sont également observés:

• augmenter la sensibilité des récepteurs effecteurs du nerf vague et des récepteurs cholinergiques aux médiateurs de l'inflammation et des allergies avec le développement de l'hyperréactivité bronchique;
• l'excitation des récepteurs M1-cholinergiques, qui améliore la propagation de l'impulsion le long de l'arc réflexe du nerf vague;
• la réduction du taux d'inactivation de l'acétylcholine, son accumulation dans le sang et les tissus et la surexcitation de la partie parasympathique du système nerveux autonome;
• une diminution de l'activité des récepteurs M2-cholinergiques (normalement ils inhibent la libération d'acétylcholine par les branches du nerf vague), ce qui contribue à la bronchoconstriction;
• une augmentation du nombre de nerfs cholinergiques dans les bronches;
• augmentation de l'activité des récepteurs cholinergiques dans les mastocytes, les cellules muqueuses et séreuses des glandes bronchiques, qui s'accompagne d'une hypersensibilité prononcée - hypersécrétion de mucus bronchique.

La pathogénie de l'aspirine bronchique

Asthme « Aspirine » - un asthme variante clinico-pathogénique provoquée par l'intolérance à l'acide acétylsalicylique (aspirine) et d'autres AINS. L'incidence de l'asthme chez les patients souffrant d'asthme bronchique varie de 9,7 à 30%.

L'asthme sous-jacente « aspirine » est une violation du métabolisme de l'acide arachidonique sous l'influence de l'aspirine et d'autres médicaments anti-inflammatoires non stéroïdiens. Après l'administration de cellules à membrane de l'acide arachidonique en raison de l'activation du trajet de 5-lipoxygénase formé leucotriènes qui provoquent un bronchospasme. Voie de la cyclooxygénase du métabolisme inhibé simultanément de l'acide arachidonique, ce qui réduit la formation de PGE (dilate les bronches) et augmentation - PGF2a (rétrécit bronches). "Aspirine" aspirine cause de l'asthme, les médicaments anti-inflammatoires non stéroïdiens (indométhacine, Brufen, Voltaren et al.), Baralginum, d'autres médicaments, qui comprennent l'aspirine (Teofedrin, Citramonum, asfen, askofen), ainsi que des produits contenant de l'acide salicylique (concombre, les agrumes, les tomates, les différentes baies) ou des colorants jaunes (tartrazine).

Il y a aussi un rôle important des plaquettes dans le développement de "l'aspirine asthme". Chez les patients souffrant d'asthme «aspirine», il existe une activité accrue des plaquettes, qui est aggravée en présence d'acide acétylsalicylique.

L'activation des plaquettes s'accompagne d'une agrégation accrue, d'une augmentation de la sécrétion de sérotonine et de thromboxane. Ces deux substances provoquent le développement d'un bronchospasme. Sous l'influence de l'excès de sérotonine sécrétion des glandes bronchiques et l'œdème de la muqueuse bronchique augmentent, ce qui contribue au développement de l'obstruction bronchique.

Réaction bronchique principalement altérée

Réactivité bronchique modifiée primaire - un asthme variante clinico-pathogénique, non liés aux modes de réalisation ci-dessus et se caractérise par l'apparition de crises d'essoufflement pendant l'exercice, l'inhalation d'air froid, les changements climatiques, l'odeur dure.

Typiquement, l'attaque de l'asthme bronchique, se produit lorsque l'air froid est irritants inhalés et des substances odorantes tranchants en raison de l'excitation des récepteurs irritatifs extrêmement réactifs. Une importance croissante a mezhepitelialnyh intervalles qui facilite le passage à travers de divers stimuli chimiques de l'air, ce qui provoque la dégranulation des mastocytes, la sortie histamine, leucotriènes et d'autres substances bronchospasme dans le développement de l'hyperréactivité bronchique.

Pathogenèse de l'effort physique de l'asthme

L'asthme de l'effort physique est une variante clinico-pathogénique de l'asthme bronchique, caractérisée par l'apparition d'attaques d'asthme sous l'influence de l'exercice sous-maximal; alors qu'il n'y a aucun signe d'allergies, d'infections ou de troubles du système endocrinien et nerveux. VI Pytsky et co-auteurs. (1999) indiquent que plus correct de parler pas de l'effort physique de l'asthme, et le « bronchospasme post-exercice », car cette version de Bron-hoobstruktsii rarement dans l'isolement et il est, en règle générale, pas pendant et après l'exercice.

Les principaux facteurs pathogéniques de l'effort physique de l'asthme sont:

• hyperventilation pendant l'exercice; en raison de l'hyperventilation, il se produit une perte respiratoire de la chaleur et du liquide, le refroidissement de la muqueuse bronchique, l'hyperosmolarité des sécrétions bronchiques se développe; il y a aussi une irritation mécanique des bronches;
• irritation des récepteurs du nerf vague et augmentation de son tonus, développement de la bronchoconstriction;
• dégranulation des mastocytes et des basophiles avec libération de médiateurs (histamine, leucotriènes, facteurs chimiotactiques et autres) qui provoquent des spasmes et une inflammation des bronches.

Avec ces mécanismes bronchoconstricteurs, le mécanisme bronchodilatateur fonctionne également - l'activation du système nerveux sympathique et la poussée d'adrénaline. Selon S.Godfrey (1984), l'exercice a deux actions opposées visant les muscles lisses des bronches: bronchodilatateurs résultant de l'activation du système nerveux sympathique et entraînant hypercatecholaminemia et bronchoconstriction libération de médiateurs des mastocytes et des basophiles. Au cours de l'exercice, les effets bronchodilatateurs sympathiques prédominent. Cependant, l'effet bronchodilatateur est court - 1-5 min, et peu de temps après la fin de la charge l'action des médiateurs agit sur le premier plan, et le bronchospasme se développe. Environ 15-20 minutes plus tard, les médiateurs sont inactivés.

Avec la libération des médiateurs, les mastocytes réduisent considérablement leur capacité à les isoler davantage - la réfractarité des mastocytes commence. La demi-vie de la récupération des mastocytes à la synthèse de la moitié du nombre de médiateurs en eux est d'environ 45 minutes, et la disparition complète de réfractaire se produit 3-4 heures plus tard.

Pathogénie d'une variante auto-immune de l'asthme bronchique

L'asthme bronchique auto-immune est une forme de la maladie qui se développe à la suite de la sensibilisation aux antigènes du système bronchopulmonaire. En règle générale, cette variante est une étape de la progression et l'aggravation de l'évolution de l'asthme bronchique allergique et infectieuse-dépendante. Les mécanismes pathogéniques de ces formes sont reliés par des réactions auto-immunes. Avec l'asthme bronchique auto-immune, des anticorps (antinucléaires, anti-pulmonaires, musculaires lisses des bronches et récepteurs bêta-adrénergiques des muscles bronchiques) sont détectés. La formation de complexes immuns (autoantigène + autoanthinol) avec activation du complément entraîne des lésions bronchiques immunocomplexes (réaction allergique de type III pour Cell et Coombs) et un blocage bêta-adrénergique.

Il est également possible le développement de type IV réactions allergiques - l'interaction des allergènes (auto-antigène) et sensibilisée lymphocytes T sekretiruyuschihlimfokiny avec le développement, en fin de compte, l'inflammation et la bronchoconstriction.

Les mécanismes du bronchospasme

La musculature des bronches est représentée par des fibres musculaires lisses. Dans les myofibrilles, les corps protéiques actine et myosine sont présents; quand ils interagissent entre eux et forment un complexe actine + myosine, les myofibrilles bronchiques-bronchospasme sont réduits. La formation du complexe actine + myosine n'est possible qu'en présence d'ions calcium. Dans les cellules musculaires, il y a un soi-disant « pompe de calcium » par lequel est possible de déplacer les ions Ca ⁺⁺ de myofibrilles dans le réticulum sarcoplasmique, entraînant la détente (relaxation) des bronches. Le travail de la "pompe à calcium" est régulé par la concentration de deux nucléotides intracellulaires agissant de manière antagoniste:

• monophosphate d'adénosine cyclique (cAMP), qui stimule le flux inverse de Ca ⁺⁺ de réticulum sarcoplasmique et myofibrillaire en liaison avec elle, inhibée par là l'activité de la calmoduline ne peut pas être formée actine complexe +, la myosine, et détend bronchique;
• guanosine monophosphate cyclique (GMPc) travail kotoryyingibiruet « pompe à calcium » et retour de Ca ⁺⁺ dans le réticulum sarcoplasmique en myofibres, augmentant ainsi l'activité de distribution de calmoduline Ca ⁺⁺ à l' actine et de la myosine, l' actine + complexe formé myosine, la contraction des bronches se produit.

Ainsi, le tonus de la musculature bronchique dépend de l'état de l'AMPc et de la GMPc. Ce rapport est réglé neurotransmetteurs (neurotransmetteurs) de l'activité du système nerveux autonome des récepteurs sur la membrane des cellules musculaires lisses bronchiques et les enzymes adénylate cyclase et la guanylate cyclase, qui stimule la formation respectivement de l'AMPc et du GMPc.

Le rôle du système nerveux autonome dans la régulation du tonus bronchique et le développement du bronchospasme

Dans la régulation du tonus bronchique et le développement du bronchospasme, les parties suivantes du système nerveux autonome jouent un rôle important:

• système nerveux cholinergique (parasympathique);
• système nerveux adrénergique (sympathique);
• système nerveux non-adrénergique non cholinergique (NANH).

Le rôle du système nerveux cholinergique (parasympathique)

Le nerf errant joue un grand rôle dans le développement du bronchospasme. Au niveau des terminaisons du nerf pneumogastrique est libéré acétylcholine, un neurotransmetteur, qui interagit avec les récepteurs cholinergiques pertinents (muscariniques), active ainsi la guanylate cyclase, et la contraction du muscle lisse se produit, le développement de la bronchoconstriction (le mécanisme décrit ci-dessus). La bronchoconstriction provoquée par le nerf vague est de la plus grande importance pour les grosses bronches.

Le rôle du système nerveux adrénergique (sympathique)

On sait que chez une personne les fibres nerveuses sympathiques ne sont pas déterminées dans les muscles lisses des bronches, leurs fibres sont détectées dans les vaisseaux et les glandes des bronches. Le nerf neurotransmetteur adrénergique (sympathique) est la norépinéphrine, formée dans les synapses adrénergiques. Les nerfs adrénergiques ne contrôlent pas directement la musculature lisse des bronches. On croit qu'un rôle important dans la régulation de jeu de tonus bronchique dans catécholamines circulantes du sang - agonistes (noradrénaline et adrénaline produite par les glandes surrénales).

Ils exercent leur influence sur les bronches à travers les adrénorécepteurs alpha et bêta.

L'activation des récepteurs alpha-adrénergiques entraîne les effets suivants:

• réduction des muscles lisses des bronches;
• réduction de l'hyperémie et de l'œdème de la muqueuse bronchique;
• réduction des vaisseaux sanguins.

L'activation des récepteurs bêta2-adrénergiques conduit à:

• la relaxation des muscles lisses des bronches (par une augmentation de l'activité de l'adénylcyclase et une augmentation de la production d'AMPc, comme indiqué ci-dessus);
• augmentation de la clairance mucociliaire;
• l'expansion des vaisseaux sanguins.

En plus de l'importance des médiateurs adrénergiques dans dilatation bronchique est une propriété essentielle du système nerveux adrénergique pour inhiber la libération présynaptique de l'acétylcholine, et empêcher ainsi la réduction de la bronche vagal (cholinergique).

Rôle du système nerveux non-adrénergique neuhinergique

Les bronches avec cholinergique (parasympathique) et adrénergique (sympathique) système nerveux il y a un système nerveux non cholinergique non adrénergique (NANC), qui fait partie du système nerveux autonome. Nerveuses NANC fibres sont une partie du nerf vague et libèrent un certain nombre de neurotransmetteurs qui influencent par l'activation des récepteurs sur le tonus des muscles bronchiques.

Les récepteurs bronchiques	Effet sur les muscles lisses des bronches
Récepteurs pour l'étirement (excité avec une respiration profonde)	Bronchodilatation
Les récepteurs d'irritation (principalement dans les grosses bronches)	Bronchoconstriction
Les récepteurs cholinergiques	Bronchoconstriction
Les récepteurs bêta2-adrénergiques	Bronchodilatation
Les récepteurs alpha-adrénergiques	Bronchoconstriction
H1-récepteurs de l'histamine	Bronchoconstriction
Récepteurs VIP	Bronchodilatation
Les récepteurs peptidiques-histidine-méthionine	Bronchodilatation
Les récepteurs de neuropeptide P	Bronchoconstriction
Les récepteurs de la neurokinine A	Bronchoconstriction
Les récepteurs de la neurokinine B	Bronchoconstriction
Récepteurs pour les peptides de type calcitonine	Bronchoconstriction
Récepteurs de leucotriènes	Bronchoconstriction
Les récepteurs PgD2 et PgF2a	Bronchoconstriction
Les récepteurs PgE	Bronchodilatation
Les récepteurs FAT (récepteurs du facteur activant les plaquettes)	Bronchoconstriction
Les récepteurs sérotoninergiques	Bronchoconstriction
Les récepteurs de l'adénosine du premier type	Bronchoconstriction
Les récepteurs de l'adénosine du deuxième type	Bronchodilatation

On peut voir d'après le tableau que le médiateur bronchodilatateur le plus important du système NANH est le polypeptide intestinal vasoacchial (VIP). L'effet bronchodilatateur du VIP est réalisé en augmentant le taux d'AMPc. Murray (1997) et Gross (1993) altèrent la régulation au niveau du système NANH le plus important dans le développement du syndrome d'obstruction bronchique.