Pathogenèse de l'anémie aplasique

Selon les idées modernes fondées sur de nombreuses culture, microscopie électronique, les méthodes histologiques, biochimiques, enzymatiques pour l'étude, dans la pathogénie de l'anémie aplastique ont une valeur de trois mécanismes principaux: les cellules souches pluripotentes de dommages directs (PSC), un changement dans le microenvironnement des cellules souches et par conséquent l'inhibition ou la perturbation ses fonctions; condition immunopathologique.

Selon les concepts modernes, la cause pantsntopenii au niveau cellulaire et cinétique est une réduction significative du nombre de l'UPK et les précurseurs engagés érythro plus mature, myéloïde et trombotsitopoeza. Un rôle joué par le défaut de qualité des cellules souches résiduelles, exprimée dans leur incapacité à produire des quantités suffisantes de descendants matures. Le défaut de CPM est un trouble primaire qui se manifeste ou est renforcé par l'exposition à divers facteurs étiologiques. Priorité de défaut de la CMP, comme le facteur principal de la pathogenèse de l'anémie aplasique, est basée sur l'identification des patients avec une forte baisse de la capacité de colonie de moelle osseuse cellules formant continué même pendant la rémission clinique et détecter les cellules hématopoïétiques morphologiquement défectueux, indiquant CPM fonctionnellement insuffisantes. On constate que la réduction du PSK de niveau de plus de 10% des processus de différenciation et de prolifération de déséquilibre se produit normalement avec une prévalence de différenciation que explique sans doute la diminution de la moelle osseuse capacité de formation de colonies. La primauté du défaut CPM dans l'anémie aplasique est confirmée par les faits suivants:

• l'anémie aplasique peut se développer chez des patients recevant du chloramphénicol (levomitsetnna) l'incorporation d'acides aminés inhibant de manière irréversible dans des protéines et la synthèse d'ARN mitochondrial dans les progéniteurs de la moelle osseuse, ce qui conduit à une perturbation de leur prolifération et la différenciation;
• l'exposition aux rayonnements provoque la mort d'une partie du CPM et les changements dans le système du tronc des changements irradiés peuvent être la cause de l'anémie aplasique;
• l'efficacité de la greffe de moelle osseuse allogénique dans l'anémie aplasique;
• confirmé la relation de l'anémie aplasique avec les maladies clonales - il est possible de transformer l'anémie aplasique en hémoglobinurie nocturne paroxystique, le syndrome myélodysplasique, la leucémie myéloblastique aiguë.

Actuellement, on pense que la réduction du pool de progéniteurs hématopoïétiques est médiée par le mécanisme de la mort cellulaire programmée (apoptose). La cause du développement de l'aplasie de l'hématopoïèse est probablement une apoptose accrue des cellules souches. Une sensibilité accrue aux cellules souches de l'apoptose peut être congénitale (tel mécanisme postulé pour aplasie congénitale) induite par des gènes de surexpression ou pro-apoptotiques activés participants de la réponse immunitaire (aplasie idiopathique, aplasie après la perfusion de lymphocytes du donneur) ou des effets myélotoxiques (rayons y). Il a été établi que les taux de réduction du pool de précurseurs et les mécanismes effecteurs spécifiques de l'apoptose diffèrent pour les différentes variantes de A.

Un aspect important de la pathogenèse de l'anémie aplasique est la pathologie du microenvironnement hématopoïétique. Possible défaut primaire de cellules microenvironnement hématopoïétique, comme le montre une diminution de la formation de colonies fonctions des fibroblastes de moelle osseuse et les changements ultrastructuraux et des indicateurs ultratsitohimicheskih de cellules stromales de moelle osseuse du microenvironnement. Ainsi, chez les patients atteints d'anémie aplasique, avec une dégénérescence graisseuse totale, on note des changements communs à toutes les cellules stromales, quelle que soit leur localisation dans le parenchyme de la moelle osseuse. En outre, une augmentation de la teneur en mitochondries, ribosomes et polysomes dans le cytoplasme des cellules a été observée. Un défaut dans la fonction du stroma de la moelle osseuse est possible, ce qui conduit à une diminution de la capacité des cellules stromales à isoler les facteurs de croissance hématopoïétiques. Un rôle important dans le changement du microenvironnement hématopoïétique est attribué aux virus. On sait qu'il ya un groupe de virus qui peuvent affecter la moelle osseuse - il est le virus de l' hépatite C, le virus de la dengue, le virus d' Epstein-Barr, le cytomégalovirus, parvovirus B19, le virus de l' immunodéficience humaine. Les virus peuvent affecter les cellules hématopoïétiques, à la fois directement et par un changement de microenvironnement hématopoïétique, comme en témoigne la détection de multiples inclusion pathologique dans les noyaux de presque toutes les cellules stromales par microscopie électronique. Les particules virales persistantes sont capables d'affecter l'appareil génétique des cellules, déformant ainsi l'adéquation du transfert de l'information génétique à d'autres cellules et perturbant l'interaction intercellulaire, qui peut être héritée.

Les mécanismes immunologiques importants du développement de l'anémie aplasique. Décrit divers phénomènes immunitaires qui cible peut être un tissu hématopoïétique: augmentation de l'activité des lymphocytes T (principalement le phénotype des CD 8) avec augmentation de la production d'interleukine-2 et l'inhibition de l'interleukine-1, l'activité de la dépression des cellules tueuses naturelles, de la maturation des monocytes affaiblies dans les macrophages, une augmentation de la production d'interféron, éventuellement la présence d'anticorps qui inhibent l'activité des cellules formant des colonies. Rapporté sur le renforcement de l'expression des antigènes d'histocompatibilité DR 2 et une augmentation du niveau de facteur de nécrose de tumeur, qui est un inhibiteur puissant de l'hématopoïèse. Ces changements immunologiques conduisent à l'inhibition de l'hémopoïèse et favorisent le développement de l'aplasie hématopoïétique.

Ainsi, les mécanismes pathologiques multifactoriels sont à la base du développement de l'anémie aplasique.

En raison de l'effet néfaste, la moelle osseuse des patients atteints d'anémie aplastique subit un certain nombre de changements importants. La diminution inévitable est contenu des cellules hématopoïétiques proliférantes, ce qui conduit à une réduction marquée des degrés divers, la cellularité (core) de la moelle osseuse, ainsi que de la graisse de remplacement des tissus de la moelle osseuse (infiltration gras), l'augmentation du nombre de cellules lymphoïdes et les cellules du stroma. Dans les cas graves, il se produit une disparition presque complète du tissu hématopoïétique. Il est connu que la durée de vie des globules rouges dans l'anémie aplasique est raccourcie, ce qui est généralement causée par une baisse d'activité des enzymes individuelles érythroïdes, en même temps dans la période de maladie aiguë marquée augmentation du taux d'hémoglobine fœtale. En outre, il a été établi qu'une perturbation intra-cérébrale des cellules érythroïdes se produit.

La pathologie de la leucopoïèse se manifeste par une diminution du nombre de granulocytes et une violation de leur fonction, il y a des changements structurels dans le pool lymphoïde en combinaison avec une violation de la cinétique des lymphocytes. Valeurs réduites de l'immunité humorale (concentration des immunoglobines G et A) et des facteurs de protection non spécifiques (bêta-lysines, lysozyme). Violation de la thrombocytopoïèse est exprimée en thrombocytopénie, une forte diminution du nombre de mégacaryocytes dans la moelle osseuse, divers changements morphologiques. La durée de vie des plaquettes est modérément raccourcie.

Dans la pathogénie de l'anémie aplastique héritée attache une grande importance à des défauts génétiques et l'impact des effets indésirables dans les premiers stades de l'embryogenèse. Il est maintenant établi que l'apparition de l'anémie aplastique héréditaires associés à une tendance accrue à l'apoptose innée CPM. Peut-être l'hérédité de l'anémie de Fanconi par type autosomique récessif; environ 10-20% des patients sont nés de mariages étroitement liés. Les études cytogénétiques chez les enfants souffrant d'anémie de Fanconi ont révélé des changements distincts dans la structure des chromosomes dans une variété d'aberrations chromosomiques (cassures chromatidiennes, les lacunes, l'altération, les échanges, endoréduplication) en raison de changements dans les chromosomes 1 et 7 (suppression totale ou partielle, ou transformation). Auparavant, on croyait que la pathogénie de l'anémie de Fanconi est un défaut de réparation de l'ADN, car beaucoup d'agents, appelé clastogène sont utilisés pour le diagnostic de l'anémie de Fanconi, montrant le mécanisme précité. Ces agents (mitomycine C, diépoxybutane, moutarde à l'azote) endommagent l'ADN, ce qui provoque la reticulation de la chaîne entre ses chaînes à l'intérieur et leurs lacunes. À l'heure actuelle peut être considérée comme l'hypothèse alternative suggère que la sensibilité accrue des cellules de patients souffrant d'anémie de Fanconi mitomycine C associée à une lésion provoquée par le radical oxygène plutôt que des perturbations dans la reticulation des brins d'ADN. Les radicaux libres de l'oxygène comprennent un anion superoxyde, le peroxyde d'hydrogène et un radical hydroxyle. Ce sont des mutagènes, et l'ion hydroxyle, en particulier, peut provoquer des anomalies chromosomiques et des cassures de l'ADN. Il existe différents mécanismes de détoxification pour éliminer les radicaux libres de l'oxygène et protéger les cellules contre les dommages. Ceux-ci comprennent les systèmes enzymatiques de la superoxyde dismutase (SOD) et de la catalase. L'ajout de SOD ou de catalase aux lymphocytes chez les patients atteints d'anémie de Fanconi réduit les lésions chromosomiques. Des études cliniques utilisant la SOD recombinante ont montré que lorsqu'elle est prescrite dans un certain nombre de cas, le nombre d'échecs diminue. Les données obtenues ont servi de base à un examen du rôle des radicaux libres d'oxygène dans l'existence de la sensibilité accrue des cellules aux patients avec la mitomycine C l'anémie de Fanconi, et d'étudier le rôle de l'apoptose dans une situation donnée. La mitomycine C existe à l'état inactivé et sous la forme d'un oxyde. Un grand nombre d'enzymes dans la cellule peuvent catalyser la perte d'un électron dans la molécule de mitomycine C, qui devient très active. A faible concentration d'oxygène qui existe dans les cellules lignées cellulaires gipoksirovannyh, la mitomycine C, et on fait réagir avec de l'ADN conduit à la formation de liaisons transversales. Toutefois, à une concentration élevée en oxygène qui est typique pour une culture cellulaire classique, la mitomycine C pereokislyaetsya oxygène pour former des radicaux libres de l'oxygène et de sa capacité à former des liaisons transversales avec de l'ADN significativement réduite. Etude de l'apoptose réalisée par des systèmes spéciaux de recherche a montré que de faibles (5%) des différences de concentration d'oxygène dans l'expression de l'apoptose dans les cellules normales et les cellules de patients atteints d'anémie de Fanconi absent. Cependant, quand une concentration élevée d'oxygène (20%), ce qui contribue à la formation de radicaux libres sous l'influence de l'apoptose de la mitomycine C dans les cellules de patients atteints d'anémie de Fanconi est plus prononcé et est qualitativement différent de celui dans les cellules normales.

Lorsque l'anémie du ventilateur Black Diamond a révélé que la maladie n'est pas associée à la perte de la capacité de maintenir le microenvironnement de l'érythropoïèse, ni avec la réaction du système immunitaire contre les progéniteurs érythroïdes (études à l'appui de cette hypothèse ont montré alloimmunization transfusion-dépendante). L'hypothèse la plus probable de l'anémie ventilateur Black Diamond - un défaut intracellulaire dans la transduction du signal ou facteurs de transcription mécanismes au début de l'hématopoïèse (les premiers progéniteurs érythroïdes et les cellules souches pluripotentes). De tels changements peuvent conduire à l'amélioration de la sensibilité à l'apoptose des cellules érythroïdes: lorsqu'elles sont cultivées in vitro sans érythropoïétine ces cellules sont dans la mort cellulaire programmée plus rapidement que les cellules normales du groupe témoin.

Génétique de l'anémie Blackfang-Diamond: plus de 75% des cas sont sporadiques, chez 25% des patients on retrouve une mutation d'un gène localisé sur les chromosomes 19ql3, codant pour la protéine ribosomale S19. Une conséquence de cette mutation est la survenue de l'anémie Blackfang-Diamond. La mutation du gène se trouve dans les cas sporadiques et familiaux d'anémie, lorsque plusieurs patients atteints de cette anémie sont observés dans une famille. Les cas familiaux comprennent un héritage dominant explicite d'anémie chez le sujet et l'un des parents, ou l'apparition d'anomalies chez les frères et sœurs nés les uns après les autres; la possibilité d'hérédité autosomique récessive et chromosomique liée à l'X n'est pas exclue. Anomalies aléatoires ont été trouvés dans la plupart des patients atteints d'anémie Blackfang-Diamond, par exemple, des anomalies des chromosomes 1 et 16.

[1], [2], [3], [4], [5], [6]