Pathogenèse de l'anémie aplastique

Selon les concepts modernes basés sur de nombreuses méthodes de recherche culturelles, microscopiques électroniques, histologiques, biochimiques et enzymatiques, trois mécanismes principaux sont importants dans la pathogenèse de l'anémie aplasique: les dommages directs aux cellules souches pluripotentes (PSC), les changements dans le microenvironnement de la cellule souche et, par conséquent, l'inhibition ou la perturbation de sa fonction; et une condition immunopathologique.

Selon les concepts modernes, la cause de la pancytopénie, tant au niveau cellulaire que cinétique, est une diminution significative du nombre de CSP et de précurseurs plus matures de l'érythrocytopoïèse, de la myélocytopoïèse et de la thrombocytopoïèse. Un défaut qualitatif des cellules souches résiduelles, se traduisant par leur incapacité à produire un nombre suffisant de descendants matures, joue également un rôle. Le défaut des CSP est une affection primaire qui se manifeste ou s'intensifie sous l'influence de divers facteurs étiologiques. La prédominance du défaut des CSP, facteur majeur dans la pathogenèse de l'anémie aplasique, repose sur la détection d'une forte diminution de la capacité de formation de colonies des cellules de la moelle osseuse chez les patients, persistant même en période de rémission clinique et hématologique, et sur la détection de cellules hématopoïétiques morphologiquement défectueuses, témoignant de l'infériorité fonctionnelle des CSP. Il a été établi qu'une diminution de plus de 10 % du taux de CSP par rapport à la normale entraîne un déséquilibre des processus de différenciation et de prolifération, la différenciation prédominante, ce qui explique très probablement la diminution de la capacité de formation de colonies de la moelle osseuse. La prédominance du défaut de CSP dans l'anémie aplasique est confirmée par les faits suivants:

• le développement d'une anémie aplasique est possible dans le contexte de la prise de chloramphénicol (lévomycétine), qui inhibe de manière irréversible l'incorporation d'acides aminés dans les protéines mitochondriales et la synthèse d'ARN dans les cellules précurseurs de la moelle osseuse, ce qui conduit à une perturbation de leur prolifération et de leur différenciation;
• l'exposition aux radiations provoque la mort d'une partie du PSC et les changements développés dans le système souche des individus irradiés peuvent être la cause d'une anémie aplasique;
• l’efficacité de la greffe de moelle osseuse allogénique dans l’anémie aplasique a été prouvée;
• Le lien entre l'anémie aplasique et les maladies clonales a été confirmé: la transformation de l'anémie aplasique en hémoglobinurie paroxystique nocturne, en syndrome myélodysplasique et en leucémie myéloblastique aiguë est possible.

On pense actuellement que la réduction du pool de progéniteurs hématopoïétiques est médiée par le mécanisme de mort cellulaire programmée (apoptose). Le développement des aplasies hématopoïétiques est probablement dû à une apoptose accrue des cellules souches. Cette susceptibilité accrue des cellules souches à l'apoptose peut être congénitale (un tel mécanisme a été postulé pour les aplasies congénitales) ou induite par l'hyperexpression de gènes proapoptotiques par des participants activés de la réponse immunitaire (aplasies idiopathiques, aplasies après perfusion de lymphocytes de donneur) ou par des effets myélotoxiques (rayonnement gamma). Il a été établi que le taux de réduction du pool de progéniteurs et les mécanismes effecteurs spécifiques de l'apoptose diffèrent selon les variantes d'AA.

Un aspect important de la pathogenèse de l'anémie aplasique est la pathologie du microenvironnement hématopoïétique. Une anomalie primaire des cellules du microenvironnement hématopoïétique est possible, comme en témoignent une diminution de la fonction de formation de colonies des fibroblastes médullaires et une modification des indices ultrastructuraux et ultracytochimiques des cellules du microenvironnement stromal médullaire. Ainsi, chez les patients atteints d'anémie aplasique, parallèlement à une dégénérescence graisseuse totale, des modifications communes à toutes les cellules stromales sont observées, quelle que soit leur localisation dans le parenchyme médullaire. De plus, une augmentation de la teneur en mitochondries, ribosomes et polysomes du cytoplasme des cellules a été constatée. Une anomalie de la fonction du stroma médullaire est possible, entraînant une diminution de la capacité des cellules stromales à sécréter des facteurs de croissance hématopoïétiques. Les virus jouent un rôle important dans la modification du microenvironnement hématopoïétique. Il existe un groupe de virus capables d'infecter les cellules de la moelle osseuse: le virus de l'hépatite C, le virus de la dengue, le virus d'Epstein-Barr, le cytomégalovirus, le parvovirus B19 et le virus de l'immunodéficience humaine. Les virus peuvent affecter les cellules hématopoïétiques directement et par des modifications du microenvironnement hématopoïétique, comme en témoigne la détection de multiples inclusions pathologiques dans les noyaux de la quasi-totalité des cellules stromales en microscopie électronique. Les particules virales persistantes peuvent affecter le système génétique des cellules, perturbant ainsi le transfert de l'information génétique vers d'autres cellules et perturbant les interactions intercellulaires, ce qui peut être héréditaire.

Les mécanismes immunologiques du développement de l'anémie aplasique sont importants. Différents phénomènes immunitaires ont été décrits, susceptibles de cibler le tissu hématopoïétique: augmentation de l'activité des lymphocytes T (principalement de phénotype CD8) avec augmentation de la production d'interleukine-2 et suppression de l'interleukine-1, diminution de l'activité des cellules tueuses naturelles, altération de la maturation des monocytes en macrophages, augmentation de la production d'interféron et possiblement présence d'anticorps inhibant l'activité des cellules formant des colonies. Une expression accrue des antigènes d'histocompatibilité DR2 et des taux élevés de facteur de nécrose tumorale, un inhibiteur potentiel de l'hématopoïèse, ont été rapportés. Ces modifications immunologiques inhibent l'hématopoïèse et contribuent au développement de l'aplasie hématopoïétique.

Ainsi, le développement de l’anémie aplasique repose sur des mécanismes pathologiques multifactoriels.

Sous l'effet de ces effets néfastes, la moelle osseuse des patients atteints d'anémie aplasique subit des modifications importantes. Inévitablement, le taux de cellules hématopoïétiques proliférantes diminue, ce qui entraîne une diminution plus ou moins importante de la cellularité (nucléation) de la moelle osseuse, ainsi que son remplacement par du tissu adipeux (infiltration graisseuse), et une augmentation du nombre d'éléments lymphoïdes et de cellules stromales. Dans les cas graves, on observe une disparition quasi complète du tissu hématopoïétique. On sait que la durée de vie des érythrocytes dans l'anémie aplasique est réduite, généralement en raison d'une diminution de l'activité de certaines enzymes érythroïdes. Lors d'une exacerbation de la maladie, on observe une augmentation du taux d'hémoglobine fœtale. De plus, il a été établi qu'une destruction intramédullaire des cellules érythroïdes se produit.

La pathologie de la leucopoïèse se manifeste par une diminution du nombre de granulocytes et une altération de leur fonction. Des modifications structurelles du pool lymphoïde sont observées, associées à une altération de la cinétique lymphocytaire. On observe également une diminution des indicateurs de l'immunité humorale (concentration d'immunoglobulines G et A) et des facteurs de défense non spécifiques (bêta-lysines, lysozyme). L'altération de la thrombopoïèse se traduit par une thrombocytopénie, une forte diminution du nombre de mégacaryocytes dans la moelle osseuse et diverses modifications morphologiques. La durée de vie des plaquettes est modérément réduite.

Dans la pathogenèse des anémies aplasiques héréditaires, une grande importance est accordée aux anomalies génétiques et à l'influence des effets indésirables aux premiers stades de l'embryogenèse. Il a été établi que la survenue d'anémies aplasiques héréditaires est associée à une tendance congénitale accrue des cellules souches embryonnaires primaires à l'apoptose. L'anémie de Fanconi pourrait être transmise selon un mode autosomique récessif; environ 10 à 20 % des patients sont issus de mariages consanguins. Les études cytogénétiques menées chez des enfants atteints d'anémie de Fanconi ont révélé des modifications structurelles chromosomiques distinctes, sous la forme de diverses aberrations chromosomiques (cassures, lacunes, réarrangements, échanges, endoréduplications) causées par des modifications des chromosomes 1 et 7 (délétion ou transformation complète ou partielle). On pensait auparavant que la pathogenèse de l'anémie de Fanconi reposait sur un défaut de réparation de l'ADN, car de nombreux agents appelés clastogènes sont utilisés pour diagnostiquer l'anémie de Fanconi, suggérant le mécanisme décrit ci-dessus. Ces agents (mitomycine C, diépoxybutane, moutarde azotée) endommagent l'ADN en provoquant des pontages interbrins, des pontages intrabrins et des cassures. Actuellement, une autre hypothèse est que la sensibilité accrue des cellules atteintes d'anémie de Fanconi à la mitomycine C serait due à des dommages causés par les radicaux libres d'oxygène, plutôt qu'à des anomalies des pontages de l'ADN. Les radicaux libres d'oxygène comprennent l'anion superoxyde, le peroxyde d'hydrogène et le radical hydroxyle. Ce sont des mutagènes, et l'ion hydroxyle en particulier peut provoquer des anomalies chromosomiques et des cassures de l'ADN. Différents mécanismes de détoxification permettent d'éliminer les radicaux libres d'oxygène et de protéger les cellules des dommages. Parmi ceux-ci, on trouve les systèmes enzymatiques superoxyde dismutase (SOD) et catalase. L'ajout de SOD ou de catalase aux lymphocytes des patients atteints d'anémie de Fanconi réduit les dommages chromosomiques. Des études cliniques utilisant la SOD recombinante ont montré que son administration réduisait dans certains cas le nombre de cassures. Ces données ont permis de reconsidérer le rôle des radicaux libres d'oxygène dans l'augmentation de la sensibilité des cellules de patients atteints d'anémie de Fanconi à la mitomycine C, et d'étudier le rôle de l'apoptose dans ce contexte. La mitomycine C existe à l'état inactivé et sous forme d'oxyde. De nombreuses enzymes cellulaires peuvent catalyser la perte d'un électron dans la molécule de mitomycine C, qui devient alors hautement active. À de faibles concentrations d'oxygène, typiques des cellules de lignées cellulaires hypoxiques, la mitomycine C réagit avec l'ADN et entraîne la formation de liaisons croisées. Cependant, à des concentrations élevées d'oxygène, typiques des cultures cellulaires normales, la mitomycine C est suroxydée par l'oxygène pour former des radicaux libres d'oxygène, et sa capacité à réticuler l'ADN est significativement réduite. Des études sur l'apoptose réalisées à l'aide de systèmes de recherche spécifiques ont montré qu'à de faibles concentrations d'oxygène (5 %), il n'y a aucune différence de gravité de l'apoptose entre les cellules normales et celles de patients atteints d'anémie de Fanconi. Cependant, à des concentrations élevées en oxygène (20 %),qui favorisent la formation de radicaux libres sous l'influence de la mitomycine C, l'apoptose dans les cellules des patients atteints d'anémie de Fanconi est plus prononcée et qualitativement différente de celle des cellules normales.

Dans l'anémie de Blackfan-Diamond, il a été établi que la maladie n'est associée ni à une perte de la capacité du microenvironnement à soutenir l'érythropoïèse, ni à une réponse immunitaire contre les précurseurs érythroïdes (des études étayant cette hypothèse ont montré une allo-immunisation dépendante de la transfusion). L'hypothèse la plus probable pour le développement de l'anémie de Blackfan-Diamond est un défaut intracellulaire des mécanismes de transduction du signal ou des facteurs de transcription au stade de l'hématopoïèse précoce (le précurseur érythroïde le plus précoce ou cellule souche pluripotente). De telles modifications peuvent entraîner une sensibilité accrue des cellules érythroïdes à l'apoptose: cultivées in vitro sans érythropoïétine, ces cellules entrent en mort cellulaire programmée plus rapidement que les cellules normales des individus du groupe témoin.

Génétique de l'anémie de Blackfan-Diamond: plus de 75 % des cas sont sporadiques, et 25 % des patients présentent une mutation du gène codant pour la protéine ribosomique S19, situé sur le chromosome 19ql3. Cette mutation entraîne le développement de l'anémie de Blackfan-Diamond. Cette mutation a été observée dans les cas sporadiques et familiaux d'anémie, lorsque plusieurs patients atteints de cette anémie sont observés au sein d'une même famille. Les cas familiaux incluent une transmission dominante claire de l'anémie chez le proposant et chez l'un des parents, ou la survenue d'anomalies chez des frères et sœurs nés l'un après l'autre; la possibilité d'une transmission autosomique récessive et liée à l'X ne peut être exclue. Des anomalies aléatoires ont été observées chez la plupart des patients atteints d'anémie de Blackfan-Diamond, par exemple des anomalies des chromosomes 1 et 16.

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