Modélisation expérimentale de l'arthrose chez les animaux

K.R.N. Pritzker (1994) a défini un modèle expérimental d'une maladie chez les animaux comme « groupe homogène d'animaux dans lequel est un hérité, naturellement acquis ou biologique induite expérimentalement est soumis à la recherche scientifique, que l' un ou plusieurs paramètres similaires à la maladie chez l' homme. » modèles animaux Arthrose sont utiles pour étudier l'évolution des changements structurels dans les tissus articulaires afin de déterminer comment les différents facteurs de risque qu'ils initient ou contribuent à l'émergence de ces changements, ainsi que l' évaluation des mesures thérapeutiques appliquées. Il faut se rappeler que l' arthrose - une maladie ne tissu - cartilage, et tous les tissus articulaires touchés, y compris les os subchondraux, synoviale, ménisque, ligaments, muscles péri - articulaires et les terminaisons nerveuses afférences qui se trouvent à l'extérieur et à l' intérieur de la capsule articulaire. Les études en cours d'agents pharmacologiques dans des modèles animaux se concentrent principalement sur leurs effets sur le cartilage articulaire. Dans les modèles expérimentaux , il est impossible d'évaluer le principal symptôme de l' arthrose chez l' homme - la douleur dans les articulations. En même temps , dans la simulation de l' arthrose chez les animaux ne prend pas en compte un certain nombre de facteurs importants qui contribuent au développement et à la progression de l' arthrose (par exemple, la position verticale du corps, la faiblesse des muscles péri - articulaires et autres.).

Bien sûr, le modèle le plus évident de la maladie est celui qui a la plus grande similitude avec les changements dans l'arthrose humaine. Les modèles les plus intéressants d'ostéoarthrose chez les animaux sont présentés en termes d'études de l'efficacité de DMOAD (médicaments contre l'arthrose modificateurs de la maladie). Malgré le fait qu'un certain nombre de médicaments dans ce groupe préviennent ou ralentissent la progression de l'arthrose expérimentale ou spontanée chez les animaux, lorsqu'ils étudient leurs effets chez les humains, ils se sont tous révélés inefficaces.

Modèles d'arthrose chez les animaux

Mécanisme de modélisation	Genre d'animaux	Facteur inducteur / agent	Source
L'arthrose spontanée	Cobayes	Âge / Surpoids	Bendele AM et al., 1989
	Souris STR / ORT, STR / INS	Prédisposition génétique	The Gupta EP et al., 1993 Dunham J. Et al., 1989 Dunham J. Et al., 1990
	Souris noire C57	Prédisposition génétique	OkabeT., 1989 StabescyR. Et al., 1993 Takahama A. 1990 van der Kraan PM et al., 1990
	Souris	La mutation du collagène II	GarofaloS. Etal., 1991
	Souris	Mutation du collagène IX	NakataK. Etal, 1993
	Chiens	Dysplasie de la hanche	SmaleG. Etal., 1995
	Primates	Prédisposition génétique	Alexander CJ, 1994 Carlson CS et al., 1994 ChateauvertJ.M. Etal., 1990
Arthrose induite chimiquement	Poulets	Iodoacétate dans / s *	Kalbhen DA, 1987
	Lapins	Papain dans / s	MarcelonG. Etal., 1976 CoulaisY. Etal., 1983 CoulaisY. Etal., 1984
	Cobayes	Papain dans / s	TanakaH. Etal., 1992
	Chiens	Chymopapain dans / s	Leipold HR etal., 1989
	Souris	Papain dans / s	Van der Kraan et al., 1989
	Souris	Collagénase dans / avec	Van der Kraan et al., 1989
	Souris	TGF-R w / s	Van den Berg WB. 1995
	Lapins	Solution de NaCl hypertonique	VasilevV. Etal .. 1992
L'arthrose physique (chirurgicale) par induction-vaginoplastie	Chiens	Intersection du ligament croisé antérieur (unilatérale)	Marshall JL et al., 1971 Brandt KD, 1994
	Chiens	Intersection du ligament croisé antérieur (bilatéral)	Marshall KW. Chan AD, 1996
	Lapins	Croisement du ligament croisé antérieur	Christensen SB, 1983 VignonE. Etal., 1991
	Mouton	Meniskectomie	Ghosh P. Etal., 1993
	Lapins	Meniskectomie	FamA.G. Etal., 1995 Moskowitz RW, Goldberg VM, 1987
	Cobayes	Meniskectomie	Bendele AM, 1987
	Cobayes	Myoectomie	ArseverC.L, BoleG.G., 1986 LaytonM.W. Etal., 1987 Dedrick DK et al., 1991
	Lapins	Contusion de la rotule	OegemaT.RJ, et al., 1993 MazieresB. Etal., 1990
	Lapins	Immobilisation	Langenskiold A. Et al., 1979 Videman, 1982, 1982
	Chiens	Immobilisation	Howell DS et al., 1992 Ratcliffe A. Et al., 1994 PalmoskiM., Brandt KD, 1981
	Chiens	Dénervation avec intersection subséquente du ligament croisé antérieur	VilenskyJA et al., 1994

* in / s - intra-articulaire.

Les modèles d'ostéoarthrose induits physiquement et chimiquement sont très populaires à l'heure actuelle, mais ils reflètent plutôt les processus observés dans l'arthrose secondaire chez l'homme que chez ceux idiopathiques. Une alternative à eux sont des modèles d'arthrose spontanée chez les primates bipèdes et les animaux quadrupèdes.

Certains auteurs sont très sceptiques quant à la modélisation de l'arthrose chez les animaux en général. Ainsi, selon MEJ Billingham (1998), l'utilisation de modèles pour la découverte de médicaments modificateurs de l'arthrose est une «aventure ... Coûteuse».

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Modèles d'arthrose spontanée

Pratiquement toutes les lignées de souris consanguines développent une ostéoarthrose de sévérité et de localisation variables. L'incidence la plus élevée d'arthrose et l'évolution la plus sévère de la maladie sont observées chez les souris STR / ORT et STR / INS. Chez les souris STR / ORT, la maladie est plus fréquente, elle est plus sévère chez les mâles que chez les femelles. Les dommages primaires au cartilage articulaire se développent dans la partie médiane de la plaque de tibia. On a supposé que l'apparition de changements dans le cartilage de la rotule précède le mélange, mais RG Evans et al (1994) et S. Collins et al (1994) ont constaté que toutes les souris de ces dommages du cartilage ligne développé à 11 mois, mais pas au patellaire de déplacement tous détectés . Les mêmes auteurs ont constaté que les changements dans le cartilage articulaire chez les souris lignes STR / ORT souvent précédés de métaplasie chondrocytes ostéoblastique des tendons et des ligaments autour des articulations du genou touchés, ce qui indique la priorité de ces changements dans la pathogenèse de l'arthrose dans ce modèle. Il est possible que la calcification primaire des ligaments et des tendons modifie une pression mécanique sur les structures intra-articulaires et d'autres changements dans le cartilage articulaire reflète une tentative pour maintenir la charge normale sur le joint. Contrairement aux modèles utilisant des cobayes et des macaques, dont la dégénérescence du cartilage précèdent les changements dans l'os sous-chondral chez les souris STR / STR lignes TRO et / INS subchondral sclérose apparaît plus tard.

L'avantage de ce modèle d'arthrose est la petite taille des animaux, ce qui nécessite une dépense minimale de l'agent pharmacologique de test. Cependant, la taille est également un inconvénient, car l'analyse biochimique du cartilage pathohistologique est difficile chez la souris.

Recherche А.М. Bendele, JE Hulman (1988), A.M. Bendel et ses collègues (1989), ainsi que SCR Meacock et al (1990), consacré à l'étude de l'histoire naturelle de l'arthrose spontanée chez les cobayes, l'intensification de l'intérêt pour ce modèle de la maladie. Depuis l'âge de 13 mois, tous les cobayes mâles de la lignée Dunkin Hurtley présentent une dégénérescence du cartilage articulaire. Des changements similaires chez les femelles apparaissent un peu plus tard et sont d'un caractère plus doux. A l'âge de 1 an, une perte complète du cartilage articulaire est observée dans le condyle médial du fémur et la plaque du tibia. L'augmentation du poids corporel des porcs marins de Dunkin Hurtley aggrave le cours de la maladie, et une diminution du poids corporel allant jusqu'à 900 g et moins améliore le cours de l'arthrose. A l'âge de 8 semaines, des changements dans l'os sous-chondral sont déjà observés dans ce modèle, à savoir. Ces derniers précèdent les lésions du cartilage. Les changements dans les ligaments croisés des articulations du genou peuvent accélérer le remodelage du tissu osseux.

L'arthrose spontanée se développe chez les singes Rhésus et Cynomolgus. Un avantage très important des primates par rapport aux autres animaux utilisés pour créer un modèle expérimental de l'arthrose est bipède. La maladie se développe chez les individus d'âge moyen / avancé. Les premiers résultats histologiques sont un épaississement de l'os sous-chondral, suivi par la fragmentation du cartilage articulaire dans la plaque médiale de l'os bollylebique. Plus tard, la plaque latérale est impliquée dans le processus. Il est à noter que la dégénérescence du cartilage articulaire ne commence à se développer qu'après que l'épaisseur de l'os sous-chondral atteint 400 μm. L'augmentation de la prévalence et de la gravité de l'arthrose chez les macaques se produit avec l'âge, mais ces paramètres ne sont pas affectés par le sexe et le poids corporel. Jusqu'à présent, les modèles d'arthrose chez les primates n'ont pas été utilisés pour étudier l'efficacité des DMOAD.

Modèles d'arthrose induite physiquement (chirurgicalement)

Les modèles d'arthrose, basés sur le relâchement chirurgical des articulations du genou, modifiant la pression mécanique sur eux, sont le plus souvent utilisés chez les chiens et les lapins. Le modèle le plus largement utilisé est l'intersection du ligament croisé chez les chiens. Lors de la création d'un modèle chirurgical de lapins à l'aide de l'arthrose opération par une intersection avec excision du ligament croisé et le ligament latéral interne ou sans, la méniscectomie partielle ou totale, ménisque de déchirure chirurgicales. Les cobayes décrivent des modèles chirurgicaux d'arthrose, créés en croisant les ligaments croisés et collatéraux, méniscectomie partielle. Une méniscactomie partielle chez le cobaye entraîne la formation d'ostéophytes pendant 2 semaines et une dégénérescence excessive du cartilage articulaire pendant 6 semaines.

Jusqu'à une date récente un modèle d'arthrose chez les chiens qui se développent après avoir traversé le ligament croisé antérieur, sceptique en l'absence d'ulcération du cartilage et de la progression significative de la maladie observée dans l'arthrose chez l'homme. JL Marshall et S. - E. Olsson (1971) ont constaté que les changements dans les tissus des articulations du genou chez les chiens étaient pratiquement les mêmes que ceux enregistrés immédiatement après 2 ans après l'opération. Les auteurs ont suggéré que des facteurs mécaniques (par exemple, la fibrose des capsules articulaires et la formation d'ostéophytes) stabilisent l'articulation du genou lâche après la chirurgie et empêchent la progression de la destruction du cartilage articulaire. Il a également été suggéré que ce modèle soit considéré comme un modèle de lésion et de réparation du cartilage plutôt que comme un modèle d'arthrose. Cependant, les résultats des recherches menées par KD Brandt et al (1991), qui est plus étudié la dynamique des changements dans les tissus du genou, déstabilisé par l'intersection du ligament croisé antérieur, a réfuté l'hypothèse des auteurs précédents.

S.A. McDevitt et ses collègues (1973, 1977) a constaté que, dans les premiers jours après avoir traversé les ligaments croisés augmente la synthèse de protéoglycanes par les chondrocytes du cartilage articulaire. Au cours des 64 semaines après l'induction chirurgicale de l'instabilité de l'épaisseur de cartilage d'articulation du genou est supérieur à la normale, bien que des changements biochimiques, métaboliques et histologiques correspondent à ceux qui y sont dans l'arthrose. Cet épaississement du cartilage était associé à une synthèse accrue de protéoglycanes et à leur forte concentration dans le cartilage articulaire. En utilisant l'imagerie par résonance magnétique (MPT), ME Adams et KD Brandt (1991) ont montré que, après avoir traversé l'hypertrophie cartilage des ligaments croisés maintenu pendant 36 mois dans le futur, il y a une perte progressive du cartilage, de sorte que au bout de 45 mois une grande partie des surfaces articulaires dépourvues cartilage. L'examen morphologique du cartilage 54 mois après l'opération a confirmé les résultats de l'IRM. Ainsi, M.E. Adams et KD Brandt (1991) ont montré que l'instabilité chirurgicale des articulations du genou chez les chiens peut être considérée comme un modèle d'arthrose.

Le phénomène de réparation hypertrophique du cartilage articulaire est bien illustré par le modèle d'arthrose décrit ci-dessus chez le chien. Cependant, il est connu que ce phénomène est inhérent non seulement à lui. L'hypertrophie du cartilage articulaire, de nature réparatrice, a d'abord été décrite chez des patients souffrant d'arthrose EGL Bywaters (1937), et plus tard LC Johnson. On le trouve également dans d'autres modèles d'arthrose - chez le lapin après méniscactomie partielle (Vignon E. Et al., 1983), chez le singe rhésus, l'hypertrophie du cartilage se développe spontanément.

Description Date de la pathogénie se concentre principalement sur la « perte » progressive du cartilage, mais les auteurs donnent souvent son épaississement et une synthèse accrue de protéoglycanes, ce qui correspond à l'arthrose phase stabilisée homéostatique. Pendant cette phase, la réparation du cartilage compense sa perte et peut maintenir l'articulation dans un état fonctionnel pendant une longue période. Mais le tissu réparatrices souvent ne peut pas faire face à sa contrainte mécanique mandatée comme il le fait du cartilage articulaire sain, ce qui conduit à une incapacité à maintenir la composition de la matrice de chondrocytes normale et diminuer la synthèse des protéoglycanes. Le stade final de l'arthrose se développe.

L'étude de l'arthropathie de Sharko a conduit à l'apparition d'une méthode d'accélération neurogène de la modélisation de l'arthrose induite chirurgicalement. Arthropathie de Charcot se caractérise par la destruction articulaire sévère, articuler « souris », épanchement dans l'articulation, l'instabilité du ligament, la formation de nouvel os et du cartilage dans l'articulation. Le concept général de la pathogenèse de Charcot (neurogène) est interrompue, des signaux de détection provenant des membres propriocepteurs et des nocicepteurs dans le système nerveux central (SNC). Pour accélérer la progression de l'arthrose induite par l'intersection du ligament croisé antérieur chez les chiens avant la chirurgie ou l'excision fonctionnent nerf innervant gangliyektomiyu l'articulation, ce qui conduit à l'apparition d'érosions du cartilage déjà dans la première semaine après la chirurgie. Fait intéressant, le nouveau DMOAD diacéréine avéré être efficace lorsqu'il est utilisé dans les modèles d'arthrose lentement progressive (neurologiquement intacts), mais avec médicament expérimental arthrose accélérée neurogène était inefficace.

En conclusion, il convient de noter qu'il est impossible d'évaluer pleinement l'identité d'un modèle expérimental de l'arthrose et de l'arthrose chez l'homme, parce que l'étiologie et la pathogenèse des mécanismes exacts de la maladie jusqu'à présent pas été élucidés. Comme indiqué précédemment, l'objectif principal de l'utilisation des modèles expérimentaux de l'arthrose chez les animaux est de les utiliser pour évaluer l'efficacité des nouveaux médicaments, principalement de la « modification de la maladie. » La probabilité que les résultats du traitement d'un animal coïncident avec les résultats de l'utilisation d'un agent pharmacologique expérimental chez l'homme ne peut pas non plus être déterminée. NS Doherty et al (1998) a porté sur les différences significatives entre les types d'animaux utilisés pour la modélisation de l'arthrose, en termes de développement différent de la pathologie de divers neurotransmetteurs, récepteurs, enzymes, conduisant à une extrapolation biaisée de l'activité thérapeutique des nouveaux médicaments utilisés chez les animaux à l'homme . Un exemple est la grande efficacité des AINS dans la modélisation de l'arthrite inflammatoire chez les rongeurs. Cela a conduit à une réévaluation de l'efficacité des AINS chez l'homme, qui prostaglandines ne jouent pas un rôle fondamental dans la pathogenèse de la maladie, qu'ils jouent chez les rongeurs, et l'efficacité clinique des AINS est limitée à traiter les symptômes plutôt que la modification de la maladie.

Dans le même temps, la sous-estimation de nouveaux agents pharmacologiques dans l'étude de leur efficacité sur des modèles animaux peut conduire à la perte d'agents thérapeutiques potentiellement efficaces chez l'homme. Par exemple, les sels d'or, la pénicillamine, la chloroquine et la sulfasalazine, qui ont un effet certain dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde, sont absolument inefficaces chez les animaux utilisés pour le dépistage des médicaments antirhumatismaux.

Contrairement à la réponse simulée des animaux du patient à l'arthrose et au traitement de l'arthrose DMOAD dépend largement de la collagénase - une enzyme qui est censé être activement impliqués dans la pathogenèse de l'arthrose. Chez les rongeurs souffrant d'arthrose simulée trouvent souvent des inhibiteurs de la collagénase interstitielle (collagénase-1 ou matrice métalloprotéinase (MMP) -1), mais de la collagénase-homolog 1 humain chez les rongeurs ne peut être trouvé, peut-être, il n'existe pas. Ainsi, les inhibiteurs spécifiques de la collagénase-1 humaine ne présenteront pas d'efficacité thérapeutique chez les rongeurs souffrant d'arthrose expérimentale. La plupart des inhibiteurs de MMP créés à ce jour sont non sélectifs et inhibent donc la collagénase-3 (MMP-13), qui est impliquée dans la pathogenèse de l'arthrose expérimentale chez les rongeurs. De plus, des études ont montré NRA Beeley et al (1994), JMP Freije et al (1994), la collagénase-3 est exprimé dans le cartilage articulaire humain chez les patients souffrant d'arthrose, et peut jouer un rôle dans la pathogenèse de la maladie.

On peut supposer que ces médiateurs, récepteurs ou enzymes jouent un rôle similaire dans la pathogenèse de l'ostéoarthrite simulée chez un animal particulier et chez l'homme. Un exemple est la capacité chimiotactique du leucotriène B4, qui est la même chez les humains, les souris et les lapins, mais l'activité des antagonistes de cette substance biologiquement active entre les espèces animales est 1000 fois différente. Afin d'éviter de telles inexactitudes dans les expériences, il est nécessaire de créer des méthodes permettant d'étudier la pharmacodynamie in vivo. Par exemple, on peut étudier l'effet de n'importe quelles substances sur l'activité d'enzymes exogènes ou de médiateurs humains. Cette technique a été appliquée V Ganu et al (1994) pour évaluer l'activité des inhibiteurs de MMP en déterminant l'aptitude de médicaments pour inhiber la libération de protéoglycanes de cartilage articulaire après injection dans l' articulation du genou de lapin stromelezina humain.

Bien que les résultats obtenus dans l'expérience de l'arthrose simulée puissent conduire à une évaluation incorrecte du DMOAD potentiel, le modèle de l'ostéoarthrose chez les animaux joue un rôle important dans les études de base. La décision finale sur l'efficacité des agents pharmacologiques dans le traitement des maladies humaines ne peut être prise qu'après la troisième phase des essais cliniques chez l'homme.