Microangiopathie thrombotique - Causes et pathogénie

Les causes de la microangiopathie thrombotique sont variées. Il existe des formes infectieuses de syndrome hémolytique et urémique, et des formes non infectieuses, sporadiques. La plupart des cas de syndrome hémolytique et urémique infectieux (90 % chez l'enfant et environ 50 % chez l'adulte) présentent un prodrome intestinal typique, associé à une diarrhée ou à un syndrome hémolytique et urémique post-diarrhéique. L'agent pathogène le plus fréquent dans cette forme de syndrome hémolytique et urémique est E. coli, qui produit de la vérotoxine (également appelée toxine de type Shiga en raison de sa similarité structurelle et fonctionnelle avec la toxine de Shigella dysenteriae de type I, également responsable du syndrome hémolytique et urémique). Près de 90 % des patients atteints de diarrhée et de syndrome hémolytique et urémique dans les pays développés sont infectés par E. coli de sérotype 0157:H, mais au moins dix autres sérotypes de cet agent pathogène associés au développement de la microangiopathie thrombotique sont connus. Dans les pays en développement, outre E. coli, l’agent pathogène est souvent Shigella dysenteriae de type I.

Le syndrome hémolytique et urémique post-diarrhéique est la cause la plus fréquente d'insuffisance rénale aiguë chez l'enfant. L'incidence de la diarrhée associée au syndrome hémolytique et urémique est en moyenne de 1,5 à 2,1 cas pour 100 000 enfants par an, l'incidence la plus élevée étant observée chez les enfants de moins de 5 ans (6/100 000 par an). Chez les adultes de 20 à 49 ans, l'incidence diminue à 1/100 000, atteignant un minimum de 0,5/100 000 chez les plus de 50 ans. Le syndrome hémolytique et urémique post-diarrhéique est répandu dans le monde entier, avec des épidémies parfois de proportions épidémiques, le plus souvent dans les institutions pour enfants et les maisons de retraite. L'incidence est caractérisée par des fluctuations saisonnières, avec un pic en été. Le bétail est un réservoir naturel d'agents pathogènes responsables de la diarrhée associée au syndrome hémolytique et urémique. La contamination bactérienne des produits alimentaires, notamment de la viande et des produits laitiers, ainsi que de l'eau, peut entraîner le développement d'une colite hémorragique, compliquée par un syndrome hémolytique et urémique dans 5 à 10 % des cas. Les enfants âgés de 9 mois à 4 ans sont le plus souvent touchés, avec une probabilité égale pour les garçons et les filles.

Chez l'enfant, 10 % des syndromes hémolytiques et urémiques (SHU) surviennent sans prodrome diarrhéique (appelé SHU-D atypique, non associé à une diarrhée). Bien que, dans certains cas, il puisse être de nature infectieuse (survenant après une infection virale, une infection causée par un pneumocoque producteur de neuraminidase, ou le SIDA), cette forme de SHU-D n'est généralement pas associée à une infection. La plupart des SHU-D sont idiopathiques, certains sont héréditaires.

Le purpura thrombotique thrombopénique est beaucoup moins fréquent que le syndrome hémolytique et urémique (0,1 à 0,37 cas pour 100 000), principalement chez les femmes adultes. Son incidence maximale survient entre la 3e et la 4e décennie. Le purpura thrombotique thrombopénique peut se développer de novo, sans facteurs préexistants (purpura thrombotique thrombopénique idiopathique ou classique), mais il existe également une forme familiale de la maladie. Chez la plupart des patients atteints de cette forme, la maladie devient chronique et récurrente, avec des exacerbations fréquentes.

Outre le syndrome hémolytique et urémique et le purpura thrombotique thrombocytopénique, on distingue des formes secondaires de microangiopathie thrombotique. Un ensemble de symptômes, morphologiquement et cliniquement similaires à ceux du SHU/PTT, peut se développer chez les femmes pendant la grossesse et après l'accouchement, en cas d'hypertension artérielle maligne et de maladies systémiques (lupus érythémateux disséminé, sclérodermie systémique, sida). À la fin du XXe siècle, sa survenue était également associée au syndrome des antiphospholipides. Le développement d'une microangiopathie thrombotique est possible chez les patients atteints de tumeurs malignes (dans 50 % des cas, un adénocarcinome métastatique de l'estomac est détecté, plus rarement un cancer du côlon, du sein, du poumon à petites cellules), chez les receveurs de greffes de moelle osseuse, de cœur, de foie ou de rein. Récemment, la microangiopathie thrombotique est de plus en plus décrite avec l'utilisation de médicaments dont la liste ne cesse de s'allonger. Les agents les plus courants qui conduisent au développement du SHU/PTT sont les contraceptifs oraux, les médicaments antitumoraux (mitomycine, bléomycine, cisplatine), les inhibiteurs de la calcineurine (cyclosporine, tacrolimus), la ticlopidine, le clopidogrel, l'interféron alpha et la quinine.

Pathogénèse de la microangiopathie thrombotique

La microangiopathie thrombotique est une affection commune à de nombreuses maladies aux mécanismes pathogéniques variés. Cependant, qu'elle soit primaire ou secondaire, le lien central de la pathogénèse réside dans l'atteinte de l'endothélium vasculaire des organes cibles, principalement les reins. Parallèlement, les mécanismes déclencheurs de l'activation des cellules endothéliales sont variés: exo- et endotoxines bactériennes dans les formes typiques du syndrome hémolytique et urémique, effet des anticorps ou des complexes immuns dans les maladies systémiques, et médicaments.

La pathogenèse du syndrome hémolytique et urémique post-diarrhéique a été étudiée de manière approfondie. Dans cette forme de la maladie, dont l'agent causal est Escherichia coli de sérotype 0157:H7, dans la plupart des cas, une lésion de l'endothélium des microvaisseaux rénaux induit la production de vérotoxine. La vérotoxine est composée d'une sous-unité A, cytotoxique, et de cinq sous-unités B, qui se lient à des récepteurs glycolipidiques spécifiques de la membrane cellulaire, permettant à la sous-unité A de pénétrer dans la cellule. Après internalisation, la sous-unité A inhibe la synthèse protéique, entraînant la mort cellulaire. Les récepteurs de la vérotoxine sont présents sur les membranes de l'endothélium des microvaisseaux, notamment les capillaires glomérulaires, principalement pendant l'enfance. Avec l'âge, leur nombre diminue, ce qui explique l'incidence prédominante du syndrome hémolytique et urémique chez l'enfant. Lorsqu'elles pénètrent dans l'organisme par l'intermédiaire d'aliments ou d'eau contaminés, les souches d'E. coli productrices de vérotoxine se lient à des récepteurs spécifiques de la muqueuse du côlon, produisent des exo- et endotoxines, se multiplient et provoquent des lésions et la mort cellulaire, ce qui conduit au développement d'une colite, souvent hémorragique. En pénétrant dans la circulation systémique, la vérotoxine provoque des lésions des organes cibles, qui se manifestent dans la grande majorité des cas par des symptômes cliniques de syndrome hémolytique et urémique, plus rarement de purpura thrombotique thrombocytopénique.

Le lipopolysaccharide bactérien (endotoxine) peut agir en synergie avec la vérotoxine, aggravant les lésions des cellules endothéliales en induisant la synthèse locale de cytokines pro-inflammatoires: facteur de nécrose tumorale α (TNF-α) et interleukine 1β (IL-1p). À son tour, une augmentation de la production de TNF-α contribue à aggraver les lésions endothéliales en stimulant l'activation des neutrophiles dans la zone endommagée du vaisseau, suivie de la libération de médiateurs toxiques pour la paroi vasculaire. L'effet synergique de la vérotoxine et de l'endotoxine bactérienne sur l'augmentation rénale locale de la synthèse de TNF-α, démontré lors de l'expérience, explique en partie la gravité des lésions rénales dans le syndrome hémolytique et urémique typique.

Le lien clé dans la pathogenèse du purpura thrombotique thrombocytopénique est actuellement considéré comme la présence de multimères de très grande taille du facteur von Willebrand (v. W.) dans le sang. Leur libération massive par les cellules endothéliales lors d'une microangiopathie thrombotique est considérée comme un mécanisme important d'augmentation de l'agrégation plaquettaire. Ces multimères se lient aux récepteurs de la membrane plaquettaire plus efficacement que les récepteurs normaux, ce qui entraîne une formation rapide de thrombus dans la microcirculation. Des multimères de très grande taille de v. W. sont détectés dans la circulation sanguine des patients atteints de purpura thrombotique thrombocytopénique et disparaissent après la guérison, probablement parce que leur excès pendant la période aiguë de la maladie dépasse les capacités de protéolyse. La persistance de multimères de très grande taille de v. W. dans le purpura thrombotique thrombocytopénique est associée à un déficit de la protéase qui les dégrade. Dans les cas familiaux de la maladie, ce défaut est héréditaire et permanent; dans les formes acquises de purpura thrombotique thrombocytopénique, elle est transitoire, causée par la présence d'anticorps inhibiteurs.

La conséquence d'une lésion endothéliale, quelle qu'en soit la cause, est la perte de sa thromborésistance naturelle, maintenue par un certain nombre de substances biologiquement actives produites par les cellules endothéliales intactes (thrombomoduline, activateur tissulaire du plasminogène, prostacycline, monoxyde d'azote). Leur action prévient l'agrégation plaquettaire et la formation de caillots de fibrine. L'endothélium activé, au contraire, produit des médiateurs à l'effet procoagulant et proagrégant prononcé: facteur de von Willebrand, inhibiteur de l'activateur du plasminogène, facteur tissulaire. En réponse à une lésion de l'endothélium vasculaire dans la microangiopathie thrombotique, outre une libération excessive de f. V., on observe une diminution de la production de prostacycline et de monoxyde d'azote, puissants antiagrégants, contribuant également à la formation de thrombus. Outre l'amélioration de la fonction plaquettaire, la pathogénèse de la microangiopathie thrombotique est fortement influencée par la perturbation de la liaison plasmatique de la coagulation et de la fibrinolyse. Ceci est dû à une expression accrue du facteur tissulaire à la surface des cellules endothéliales, suivie d'une activation locale de la coagulation dans les zones endommagées endothéliales, avec une formation et un dépôt accrus de fibrine. Les processus de formation de fibrine sont également facilités par une production réduite d'inhibiteur du facteur tissulaire, une protéine anticoagulante endogène appartenant à la famille des sérine protéases. De plus, la microangiopathie thrombotique se caractérise par une suppression locale de la fibrinolyse dans les zones endommagées microvasculaires, due à une production accrue d'inhibiteur de l'activateur du plasminogène. Ainsi, les lésions de l'endothélium vasculaire dans la microangiopathie thrombotique entraînent un déséquilibre prononcé entre les mécanismes anti- et procoagulants, avec une prédominance de ces derniers, ce qui entraîne une augmentation de la formation de thrombus dans la microcirculation de divers organes, principalement les reins et le système nerveux central.

La pathogenèse du SHU-D est moins bien comprise. La plupart des cas sont associés aux effets de médicaments ou d'autres facteurs endommageant l'endothélium ou favorisant la thrombose microvasculaire. Dans les formes familiales de la maladie, on observe de faibles concentrations plasmatiques du composant C3 du complément, conséquence d'un déficit en facteur H, une protéine régulant la voie alternative d'activation du complément. Ce défaut est dû à de multiples mutations du gène du facteur H. La perte de l'influence régulatrice du facteur H entraîne une activation constante du complément, entraînant des lésions endothéliales et une microthrombose.

Les principaux symptômes du SHU/PTT: thrombocytopénie, anémie hémolytique et insuffisance rénale, sont directement liés à la formation de thrombus intravasculaire. La thrombocytopénie est la conséquence de l'activation, suivie de la consommation de plaquettes, dans les zones d'endothélium vasculaire endommagé. L'anémie hémolytique est une lésion des érythrocytes au contact des thrombus remplissant la microcirculation. L'altération de la fonction rénale est associée à des lésions ischémiques causées par une diminution de la perfusion due à l'occlusion thrombotique des vaisseaux intrarénaux.

Pathomorphologie de la microangiopathie thrombotique

Quels que soient la cause et les principaux mécanismes pathogéniques, le tableau morphologique est le même pour toutes les formes de microangiopathie thrombotique. La pathologie vasculaire rénale, caractéristique de la microangiopathie thrombotique, se caractérise par une atteinte de l'endothélium et une thrombose des vaisseaux de petit calibre, une atteinte prédominante des artérioles et une ischémie glomérulaire. Les principaux signes morphologiques de la microangiopathie thrombotique sont l'œdème des cellules endothéliales avec leur décollement de la membrane basale, l'expansion de l'espace sous-endothélial avec accumulation de matériel membranaire néoformé. La microangiopathie thrombotique est un type particulier d'atteinte vasculaire, dans lequel la thrombose et la nécrose des artères et des artérioles rénales ne s'accompagnent pas d'infiltration cellulaire de la paroi vasculaire.

Le tableau histologique du syndrome hémolytique et urémique dépend de sa forme et de l'âge des patients. Deux principaux types de pathologies peuvent se chevaucher. Le SHU D+ chez l'enfant de moins de 2 ans se caractérise principalement par une atteinte glomérulaire. Au début de la maladie, les thrombus des capillaires glomérulaires prédominent, sans atteinte ou avec une atteinte minime des artérioles. Après quelques mois, les modifications disparaissent pratiquement dans la plupart des glomérules, mais certains se sclérosent. Dans les cas les plus graves, une nécrose corticale focale est observée. La nécrose corticale diffuse, décrite en 1955 par S. Gasser, est actuellement extrêmement rare.

Chez les enfants plus âgés, les adultes et les patients atteints du syndrome hémolytique et urémique atypique, les lésions sont principalement de type artériolaire, le processus microangiopathique étant le plus souvent localisé dans les artérioles afférentes. En cas de lésion aiguë des artérioles, on observe un œdème et une prolifération des cellules myointimales, entraînant un rétrécissement ou une oblitération de la lumière vasculaire. Une nécrose segmentaire de la paroi vasculaire ou une thrombose des artérioles avec dépôt de fibrine aux sites de lésion sont possibles. L'évolution chronique du processus se caractérise par l'accumulation de fibres de collagène dans la paroi vasculaire, l'étirement et l'hyperplasie des cellules myointimales, qui acquièrent une disposition concentrique particulière en « pelure d'oignon », provoquant une occlusion fibreuse de la lumière vasculaire. Ces modifications entraînent une ischémie glomérulaire secondaire avec collapsus glomérulaire, se manifestant par une rétraction des anses capillaires, un épaississement et un plissement de la paroi capillaire. En cas d'oblitération complète de la lumière des artérioles, une nécrose glomérulaire se développe. Une lésion ischémique sévère des glomérules peut entraîner une nécrose corticale focale. Chez les patients atteints d'un syndrome hémolytique et urémique atypique, les signes morphologiques d'ischémie glomérulaire s'associent généralement à une thrombose des capillaires glomérulaires. En cas de lésion de type artériolaire, des modifications se développent également au niveau des artères arquées et interlobaires.

Le purpura thrombotique thrombocytopénique se caractérise par des lésions de la microcirculation rénale, mais aussi cérébrale, cardiaque, pancréatique et surrénale. Les modifications morphologiques rénales observées dans le purpura thrombotique thrombocytopénique sont similaires à celles observées dans les lésions artériolaires du syndrome hémolytique et urémique.

Dans toutes les formes de microangiopathie thrombotique, les lésions glomérulaires sont focales et, en règle générale, seuls des segments glomérulaires isolés sont touchés. Les signes importants de microangiopathie thrombotique sont l'épaississement et le double contour des membranes basales glomérulaires, pouvant imiter le tableau d'une glomérulonéphrite mésangiocapillaire. Une mésangiolyse et une dilatation anévrismale des capillaires glomérulaires et des artérioles sont observées lors des biopsies rénales chez un petit nombre de patients atteints de microangiopathie thrombotique. L'examen immunohistochimique, quel que soit le type de microangiopathie thrombotique, révèle des dépôts de fibrine dans les capillaires glomérulaires et les artérioles; dans le purpura thrombocytopénique thrombotique, des dépôts d'IgG peuvent être détectés, et dans le syndrome hémolytique et urémique, des dépôts d'IgM et de C3 le long de la paroi capillaire. Après une microangiopathie thrombotique aiguë, une glomérulosclérose segmentaire focale peut se développer, qui est généralement détectée chez les patients souffrant d'hypertension artérielle à long terme.

Classification des microangiopathies thrombotiques

I. Formes primaires:

• Syndrome hémolytique et urémique
  • Typique
  • Atypique
  • Héréditaire
• Purpura thrombocytopénique thrombotique
  • Aigu
  • Rechute chronique
  • Héréditaire

II. Formes secondaires associées à: la grossesse et l'accouchement (prééclampsie-éclampsie, syndrome HELLP)

• hypertension artérielle maligne
• maladies systémiques (lupus érythémateux disséminé, sclérodermie systémique)
• syndrome des antiphospholipides
• tumeurs malignes
• transplantation d'organes et de tissus
• infection par le VIH
• thérapie médicamenteuse
• d'autres maladies et affections (pancréatite, glomérulonéphrite,
• pontage aortocoronarien, valves cardiaques artificielles)

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