Médicaments hypoglycémiants par voie orale

Les médicaments hypoglycémiants oraux sont divisés en 2 groupes en fonction de leur composition chimique et de leur mécanisme d'action sur l'organisme: les sulfamides et les biguanides.

Les sulfamides hypoglycémiants oraux (SP) sont des dérivés de sulfonylurée qui se distinguent par le type de composés ajoutés à leur structure principale. Les caractéristiques des dérivés de sulfonylurée utilisés en pratique médicale sont présentées dans le tableau.

Le mécanisme d'action hypoglycémiant des sulfamides est associé à la stimulation de la sécrétion endogène d'insuline, à la suppression de la production de glucagon et à la réduction de l'entrée de glucose du foie dans la circulation sanguine, ainsi qu'à une augmentation de la sensibilité des tissus insulinodépendants à l'insuline endogène due à la stimulation de la liaison des récepteurs à celle-ci ou à une augmentation de son mécanisme d'action post-récepteur. Il est prouvé qu'avec l'utilisation simultanée de plusieurs sulfamides, l'effet sur l'un ou l'autre des facteurs pathogéniques mentionnés est plus efficace. Ceci explique l'utilisation d'une association de différents sulfamides en pratique clinique. La plupart des sulfamides sont métabolisés par le foie (à l'exception du chlorpropamide) et excrétés par les reins. La prolongation de l'effet hypoglycémiant inhérent à certains sulfamides est due soit à l'effet hypoglycémiant supplémentaire de leurs métabolites (acétohexamide), soit à leur liaison aux protéines plasmatiques (chlorpropamide). Les préparations qui agissent pendant 6 à 8 heures sont rapidement métabolisées par l'organisme. Le gliclazide et le Glurenorm sont des préparations de sulfamides fondamentalement nouvelles. Outre son effet hypoglycémiant, le gliclazide possède également un effet angioprotecteur, déterminé par une diminution de l'accumulation de fibrine dans l'aorte, une diminution de l'agrégation plaquettaire et érythrocytaire, ainsi que par l'effet vasopresseur des catécholamines sur les vaisseaux périphériques, contribuant ainsi à l'amélioration de la microcirculation. Le médicament est métabolisé par le foie et excrété par les reins. Le Glurenorm se distingue de tous les sulfamides par son excrétion intestinale à 95 % et rénale à seulement 5 %.

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Caractéristiques des médicaments à base de sulfamide

Nom		Teneur du médicament dans 1 comprimé, g	Dose quotidienne maximale, g	Durée d'action, h	Pays d'origine
International	Commercial
Médicaments de première génération
Tolbutamide	Butamide, orabet	0,5	3.0	6-12	Lettonie, Allemagne
Carbutamide	Bukarban, oranil	0,5	3.0	6-12	Hongrie, Allemagne
Chlorpropamide	Chlorpropamide, apochlorpropamide	0,1-0,25; 0,25	0,5	24	Pologne, Canada
Médicaments de deuxième et troisième génération
Glibenclamide	Antibet, dianti, apogliburide, genglyb, gilemal, glybamide, glibenclamide Teva Glibenclamide	0,0025-0,005; 0,025-0,005; 0,005 0,005	0,02	8-12	Inde, Canada, Hongrie, Israël, Russie, Estonie, Autriche, Allemagne, Croatie
Glipizide	Glucobène Daonil, Maninil Euglucon Antidiabète Glybenez Glipizide Minidiabète	0,005 0,00175 -0,0035; 0,005; 0,00175 -0,0035; 0,005 0,005 0,005-0,01 0,005-0,01 0,005	0,02	6-8	Slovénie, Belgique, Italie, République tchèque, États-Unis, France
Gliclazide	Glucotrol XL Diabéton Médoclazide Predian, Glioral Gliclazide, Diabrezide	0,005-0,01 0,08	0,32	8-12	France, Chypre, Yougoslavie, Belgique, États-Unis
Glycvidone	Glurenorm	0,03	0,12	8-12	Allemagne
Glimipiride	Amaryl	De 0,001 à 0,006	0,008	16-24	Allemagne
Répaglinide	Novonorm	0,0005; 0,001; 0,002	0,016	1-1,5	Danemark

Le nouveau médicament répaglinide (Novonorm) se caractérise par une absorption rapide et une courte durée d'action hypoglycémiante (1 à 1,5 heure), ce qui permet de l'utiliser avant chaque repas pour éliminer l'hyperglycémie post-alimentaire. Il est à noter que de faibles doses du médicament ont un effet thérapeutique marqué dans les formes initiales légères de diabète sucré. Les patients atteints d'un diabète sucré de longue durée et d'intensité modérée nécessitent une augmentation significative de la dose quotidienne ou une association avec d'autres sulfamides.

Les sulfamides, comme indiqué précédemment, sont utilisés dans le traitement du diabète de type II, mais uniquement lorsque le traitement diététique est inefficace. Leur prescription chez ces patients entraîne généralement une baisse de la glycémie et une augmentation de la tolérance aux glucides. Le traitement doit être instauré à des doses minimales, puis augmenté en fonction du profil glycémique. Si le sulfamide choisi est insuffisamment efficace, il peut être remplacé par un autre ou un complexe de sulfamides comprenant deux ou trois substances médicamenteuses peut être prescrit. Compte tenu de l'effet angioprotecteur du gliclazide (diamicron, predian, diabetone), il est conseillé de l'inclure dans la liste des sulfamides. Les sulfamides à action prolongée, en particulier le chlorpropamide, doivent être prescrits avec prudence en cas de néphropathie de stade I et chez les patients âgés et séniles, en raison de leur impossibilité d'accumulation et de l'apparition d'hypoglycémies. En présence de néphropathie diabétique, Glurenorm est utilisé en monothérapie ou en association avec l'insuline, quel que soit son stade.

Un traitement prolongé par sulfamides (plus de 5 ans) entraîne une diminution de la sensibilité à ces médicaments (résistance) chez 25 à 40 % des patients. Cette diminution est due à une diminution de la liaison du sulfamide aux récepteurs des tissus insulino-sensibles, à une perturbation du mécanisme post-récepteur ou à une diminution de l'activité des lymphocytes B du pancréas. Ce processus destructeur des lymphocytes B, accompagné d'une diminution de la sécrétion d'insuline endogène, est le plus souvent d'origine auto-immune et est détecté chez 10 à 20 % des patients. Des analyses sanguines du peptide C chez 30 patients adultes, passés à l'insuline après plusieurs années de traitement par sulfamide, ont révélé une diminution significative de ce taux chez 10 % des patients. Dans d'autres cas, son taux était normal ou supérieur, ce qui a permis de prescrire à nouveau des hypoglycémiants oraux. Dans de nombreux cas, la résistance au sulfamide disparaît après 1 à 2 mois d'insulinothérapie et la sensibilité au sulfamide est totalement rétablie. Cependant, dans certains cas, notamment après une hépatite, en cas d'hyperlipidémie sévère, malgré un taux élevé de peptide C, il n'est pas possible de compenser l'évolution du diabète sans insulinothérapie. La posologie du sulfamide ne doit pas dépasser 3 à 4 comprimés par jour en 2 prises (pour le chlorpropamide, pas plus de 2 comprimés), car une augmentation de la dose, sans améliorer l'effet hypoglycémiant, ne fait qu'augmenter le risque d'effets secondaires. L'effet indésirable du sulfamide se manifeste principalement par l'apparition d'états hypoglycémiques en cas de surdosage ou en cas de prise alimentaire intempestive associée à une activité physique ou à la consommation d'alcool. en cas d'association d'un sulfamide avec certains médicaments renforçant leur effet hypoglycémiant (acide salicylique, phénylbutazole, PAS, éthionamide, sulfaphénol). L'utilisation de sulfamides peut également entraîner des réactions allergiques ou toxiques (démangeaisons cutanées, urticaire, œdème de Quincke, leucopénie, granulocytopénie, thrombocytopénie, anémie hypochrome) et, plus rarement, des symptômes dyspeptiques (nausées, douleurs épigastriques, vomissements). On observe parfois une altération de la fonction hépatique sous forme d'ictère dû à une cholestase. Lors de l'utilisation de chlorpropamide, une rétention hydrique est probable en raison de la potentialisation de l'effet de l'hormone antidiurétique. Les contre-indications absolues à l'utilisation de médicaments à base de sulfamides sont l'acidocétose, la grossesse, l'accouchement, l'allaitement, la néphropathie diabétique (à l'exception de Glurenorm), les maladies du sang accompagnées de leucopénie et de thrombocytopénie, la chirurgie abdominale, les maladies aiguës du foie.

De fortes doses de médicaments à base de sulfamides et leur utilisation répétée au cours de la journée contribuent à une résistance secondaire à ces médicaments.

Élimination de l'hyperglycémie post-alimentaire. Malgré la disponibilité d'un large éventail de sulfamides utilisés dans le traitement du diabète sucré, la plupart des patients présentent une hyperglycémie post-alimentaire, qui survient une à deux heures après le repas, ce qui empêche une bonne compensation du diabète sucré.

Pour éliminer l’hyperglycémie post-alimentaire, plusieurs méthodes sont utilisées:

1. prendre le médicament Novonorm;
2. prendre d’autres médicaments à base de sulfamides 1 heure avant les repas pour créer une concentration suffisamment élevée du médicament qui coïncide dans le temps avec l’augmentation de la glycémie;
3. prendre de l'acarbose (Glucobay) ou du guarem avant les repas, qui bloquent l'absorption du glucose dans l'intestin;
4. consommation d'aliments riches en fibres (dont le son).

Les biguanides sont des dérivés de la guanidine:

1. diméthylbiguanides (glucophage, metformine, glycine, diformine);
2. butylbiguanides (adebit, silubin, buformine).

La durée d'action de ces substances est de 6 à 8 heures, celle des formes retardées de 10 à 12 heures. Les caractéristiques des différentes préparations de biguanides sont présentées dans le tableau.

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Caractéristiques des biguanides

Nom		Teneur du médicament dans 1 comprimé, mg	Dose quotidienne maximale, mg	Durée d'action, h	Pays d'origine
International	Commercial
Metformine Buformine	Glycinine Glycon, metformine Glucophage, metformine BMS, Siofor-500, Siofor-850 Débit Silubin retard	250 500 500-850 50 100	3000 300	6-8 10-12 6-8 10-12	Russie France, Allemagne, Canada, Pologne, États-Unis Hongrie Allemagne

Leur effet hypoglycémiant est dû à une utilisation accrue du glucose par le tissu musculaire, via l'augmentation de la glycolyse anaérobie en présence d'insuline endogène ou exogène. Contrairement aux sulfamides, les biguanides ne stimulent pas la sécrétion d'insuline, mais ont la capacité d'inhiber son effet au niveau des récepteurs et des post-récepteurs. De plus, leur mécanisme d'action est associé à une inhibition de la gluconéogenèse et de la libération de glucose par le foie, et, en partie, à une diminution de l'absorption intestinale du glucose. L'augmentation de la glycolyse anaérobie entraîne une accumulation excessive d'acide lactique, produit final de la glycolyse, dans le sang et les tissus. Une diminution de l'activité de la pyruvate déshydrogénase réduit le taux de conversion de l'acide lactique en acide pyruvique et son métabolisme dans le cycle de Krebs. Ceci entraîne une accumulation d'acide lactique et une modification du pH vers le côté acide, ce qui provoque ou aggrave l'hypoxie tissulaire. Les médicaments du groupe des butylbiguanides ont une plus faible capacité à induire une acidose lactique. La metformine et ses analogues n'entraînent pratiquement pas d'accumulation d'acide lactique. Les biguanides, outre leur effet hypoglycémiant, ont un effet anorexigène (favorisant une perte de poids jusqu'à 4 kg par an), hypolipémiant et fibrinolytique. Le traitement débute par de faibles doses, augmentées si nécessaire en fonction des paramètres glycémiques et de la glycosurie. Les biguanides sont souvent associés à divers sulfamides si ces derniers sont insuffisants. Une indication d'utilisation des biguanides est le diabète de type II associé à l'obésité. Compte tenu du risque d'acidose lactique, leur utilisation doit être prudente chez les patients présentant des modifications concomitantes du foie, du myocarde, des poumons et d'autres organes, car ces maladies sont associées à une augmentation de la concentration d'acide lactique dans le sang, même sans biguanides. Dans tous les cas, il est conseillé de respecter le rapport lactate/pyruvate avant de prescrire des biguanides à des patients diabétiques présentant une pathologie des organes internes et de ne débuter le traitement que si les valeurs normales de cet indicateur ne sont pas dépassées (12:1). Des essais cliniques sur la metformine et son analogue national, la glycine, menés au département d'endocrinologie de l'Académie médicale russe de formation postdoctorale (RMAPO), ont montré l'absence d'accumulation d'acide lactique dans le sang et d'augmentation du rapport lactate/pyruvate chez les patients diabétiques. Lors de l'utilisation de médicaments du groupe Adebit, ainsi que lors d'un traitement par sulfamides seuls (chez des patients présentant des maladies concomitantes des organes internes), une tendance à l'augmentation du rapport lactate/pyruvate a été observée. Cette augmentation a été corrigée par l'ajout de dipromonium, un médicament métabolique favorisant l'activation de la pyruvate déshydrogénase, à des doses de 0,08 à 0,12 g/jour. Les contre-indications absolues à l'utilisation des biguanides comprennent l'acidocétose, la grossesse, l'allaitement, les maladies inflammatoires aiguës, les interventions chirurgicales et la néphropathie de stade II-III.Maladies chroniques accompagnées d'hypoxie tissulaire. Les effets secondaires des biguanides se manifestent par une acidose lactique, des réactions allergiques cutanées, des symptômes dyspeptiques (nausées, gêne abdominale et diarrhée abondante), et une aggravation de la polyneuropathie diabétique (due à une diminution de l'absorption de la vitamine B12 dans l'intestin grêle). Les réactions hypoglycémiques sont rares.

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